5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物，其中R1至R4在说明书中定义，并且涉及其药用盐、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，所述药物用于治疗和／或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，例如尤其是异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。
【专利说明】5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺
发明领域
[0001]本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺，其制备，含有其的药物组合物以及其作为治疗活性物质的用途。
[0002]本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗如异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的疾病和病症。
[0003]动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同:富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL);同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL);和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
[0004]高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管疾病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管疾病的发病风险负相关。
[0005]还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。纤维酸和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(10-12% )升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
[0006]因此，HDL-胆固醇升高剂可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、异常脂血症(dyslipidemia)、高 β 脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)、低 α 脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、家族性的高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovascular disorders)、绞痛(angina)、缺血(ischemia)、心脏缺血(cardiac ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)、再灌注损伤(reperfusion in jury)、血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压(hypertension),和糖尿病的血管并发症、血糖控制的改善(improvement of glycemiccontrol)、肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。
[0007]另外，HDL-胆固醇 三酯转移蛋白(MTP) / ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
[0008]因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物对可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和病症的治疗和/或预防非常有用，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的也是提供在增加HDL-浓度的治疗活性浓度下不与CBl受体相互作用的化合物。这是因为CBl受体配体可以抵消HDL-胆固醇升高剂的治疗效用，因为CBl受体的激动剂和拮抗剂两者都具有导致副作用的潜在可能。
[0009]发明详述
[0010]除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
[0011]在本说明书中，术语“低级”用来指由I至7个、尤其是I至4个碳原子组成的基团。
[0012]术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指I至20个碳原子、特别是I至16个碳原子、更特别地是I至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
[0013]术语“低级烷基”或“Cf烷基”，单独或组合地，表示具有I至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有I至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别地是具有I至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C_7_烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戍基、异构的己基和异构的庚基，尤其是乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
[0014]术语“低级烷氧基”或“(V7-烷氧基”是指基团R’ -O-,其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁 氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
[0015]术语“低级烷氧基烷基”或“CV7-烷氧基_。卜7_烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-o-ch3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。更特别地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0016]术语“环烷基”或“C3_7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更特别地为环丙基。
[0017]术语“低级环烷基烷基”或“c3_7-环烷基-CV7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。在特别令人感兴趣的低级环烷基烷基中有环丙基甲基。
[0018]术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特别令人感兴趣的。更特别地，卤素是指氟和氯。
[0019]术语“低级卤代烷基”或“卤素-Cu-烷基”是指被卤素、特别地被氟或氯、最特别地被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-cf3、-chf2、-ch2c1、-ch2cf3、-CH (CF3) 2、-CF2-CF3^-CH2-CH2-CF3、-CH (CH3) -CF3和本文特别例举的基团。特别令人感兴趣的是基团三氟甲基(-CF3)和2，2，2_三氟乙基(-CH2CF3)。
[0020]术语“氰基”是指基团-CN。
[0021]术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3_、4_、5_、6-或7-元环，其可以包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子。杂环基环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂0基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、_唑烷基、异11唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、环氧乙烷基、噻二唑烷基、氧杂环丁基、二氧杂环戊基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。特别感兴趣的是二氢吡喃基基团。[0022]术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自N、0和S的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异Bi唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、(I?唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、囉二唑基、丨if三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。术语“杂芳基”也包括包含两个5-或6-元环的双环基团，其中一个或两个环是芳族的，并且可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4] ?喔嗪基。特别感兴趣的杂芳基是异卩悪唑基、吡唑基、I!!二唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
[0023]“异构形式”是特征在于具有相同的分子式但在它们的原子连接的性质上或次序上或它们的原子的空间排列上不同的化合物的所有形式。特别地，异构形式在它们的原子的空间排列上不同，并且也可以被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对应异构体”，并且作为不可重合的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。与四个不等同取代基连接的碳原子被称为“手性中心”。
[0024]术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不拥有任何不希望的自身的性质。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。因此，优选的“药用盐”包括式I的化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。此外，药用盐可以通过无机碱或有机碱加入游离酸制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐:伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树月旨，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I的化合物的药用盐是盐酸盐。
[0025]本发明涉及式I的化合物
[0026]
【权利要求】
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是C3_7-环烷基-CV7-烷基或卤素_c卜7_烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是卤素-Cf烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物，其中R2是C3_7-环烷基或C4_7-环烯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中R2是环戊基或环戊烯基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物，其中R2是杂环基，所述杂环基具有3至7环原子，包含一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是饱和的或部分不饱和的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代:(^_7-烷基，羟基，C^7-烷氧基，氰基，C3_7_环烷基，C3_7_环烷基_。卜7_烷基，1?素和齒素-Ch-烷基,并且m选自O或I,或 -(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代=Ch-烷基，羟基，C^7-烷氧基，氛基，C3_7_环烷基，C3_7_环烷基烷基，卤素和卤素-C1--烷基，并且η选自O或I。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代=Ch-烷基，羟基，C^7-烷氧基，氛基，C3_7_环烷基，C3_7_环烷基烷基，卤素和卤素-C1--烷基，并且η选自O或I。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)n-杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组:异_唑基，吡唑基，^!二唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基，并且是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组的基团取代:Ci_7-烷基,羟基，CV7-烷氧基,氰基，C3_7-环烷基，C3_7-环烧基_C卜7_烷基，1?素和卤素-C^7-烷基，并且η选自O或I。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其中R3是Ci_7-烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式I的化合物，其中R4是氢。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，选自由以下各项组成的组: 5-环己-1-烯基-N-吡啶-3-基-6-` (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环己-1-烯基-N-乙基-N-异丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)_烟酰胺， 5-环己-1-烯基-6- (2,2,2-三氟-乙氧基)-N- (3-三氟甲基-[I，2，4] P遞二唑-5-基甲基)_烟酰胺， 5-环己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4] _二唑_5_基甲基)_烟酰胺， 5- (3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-N- (3-三氟甲基-[I，2，4] _二唑-5-基甲基)-烟酰胺， 5-环己基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环戊-1-烯基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环戊基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环戊基-N-哒嗪-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环戊基-N-吡啶-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4] ig二唑-5-基甲基)_烟酰胺， 5-环戊基-N- (3-甲氧基-异_唑-5-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，5-环己基-N- (3-甲氧基-异"恶挫-5-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，5-环己基-N-(3-甲基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基甲基)-6-(2，2，2_三氟-乙氧基)-烟酰胺，.5-环己基-N-(l-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环己基-N- (2-环丙基-噻唑-4-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N- (2-环丙基-噻唑-4-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环己基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环己基-N-哒嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环己基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， N- (4-氰基-苯基)-5-环己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， N- (4-氰基-苯基)-5-环戊基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-哒嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环己基-N-吡嗪-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-吡嗪-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 及其药用盐。
13.根据权利要求1所述的式I的化合物，选自由以下各项组成的组: .5-环戊-1-烯基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， .5-环戊基-N-哒嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 及其药用盐。
14.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，尤其是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症,高胆固醇血症,高甘油三酯血症,家族性的高胆固醇血症,心血管疾病如绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物，其用作药物。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症,心血管疾病如绞痛,缺血,心脏缺血,卒中，心肌梗死,再灌注损伤,血管成形再狭窄，高血压,和糖尿病的血管并发症,血糖控制的改善,肥胖症或内毒素血症。
18.用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向人类或动物施用根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性的高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛，缺血,心脏缺血,卒中，心肌梗死,再灌注损伤,血管成形再狭窄，高血压,和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症，尤其是用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。
20.用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)将式II的化合物与式III的胺在偶联剂存在下在碱性条件下偶联
【文档编号】C07D413/12GK103796997SQ201280044132
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年9月10日 优先权日:2011年9月12日
【发明者】尤伟·格雷瑟, 斯蒂芬·勒韦尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司