专利名称：一种替比培南匹伏酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。
背景技术：
替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R，5S，6S)-6-[(lR)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3 [ [1- (2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲
酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下
权利要求
1.一种替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤1、杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应，反应后加水搅拌、过滤，滤饼依次用乙腈水溶液、异丙醇、乙酸乙酯搅拌洗涤，干燥滤饼得到式I化合物；步骤2、在乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成的混合溶剂中，式I化合物加氢脱除对硝基苯甲基，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，静置分层后取水层用乙酸乙酯洗涤，然后用丙酮沉淀产物，得到替比培南；步骤3、在相转移催化剂催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加无水碳酸钾进行缩合反应，反应后反应液加至乙酸乙酯中并过滤，滤液水洗涤后静置分层为第一水层和第一有机层，第一水层用乙酸乙酯萃取获得第二有机层，合并第一有机层和第二有机层后依次用水、硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后加水搅拌并调节PH值为酸性，静置分层得到第二水层并用乙酸乙酯洗涤，而后加乙酸乙酯搅拌并调节PH值为弱碱性，静置分层后得到第三有机层并依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，而后干燥、脱色、过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤后，取洗涤液浓缩并析晶即得替比培南匹伏酯；
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤I所述杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1. 1:2.4。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤I所述乙腈水溶液中水和乙腈的质量比为1:0. 96。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述用丙酮沉淀产物具体为0-10°C将水层滴加到丙酮中搅拌，然后0-5°C下浓盐酸调pH值为6. 5，继续滴加丙酮搅拌、静置，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤2所述用丙酮沉淀产物具体为0-10°C按水层丙酮质量比为O. 372:1，将水层在Ih内滴加到丙酮中搅拌30min，然后0-5°C下浓盐酸调pH值为6. 5，然后再按水层丙酮质量比为O. 465:1，在30min内继续滴加丙酮搅拌30min、静置10-15h，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗漆、干燥。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述式I化合物加氢脱除对硝基苯甲基为在钯碳催化剂催化下通入氢气来加氢脱除对硝基苯甲基。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述替比培南、特戊酸碘甲酯和无水碳酸钾的摩尔比为1:1. 2:1. 2。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述调节pH值为酸性为用IM柠檬酸水溶液调节PH值为3. 5-4。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述调节pH值为弱碱性为用饱和碳酸氢钾溶液调节PH值为7. 4-7. 8。
全文摘要
本发明涉及化学合成领域，公开了一种替比培南匹伏酯的制备方法。该制备方法步为杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应得到式Ⅰ化合物；在乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成的混合溶剂中，式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基得到替比培南；在相转移催化剂催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加无水碳酸钾进行缩合反应得替比培南匹伏酯。本发明根据现有制备替比培南匹伏酯方法中相关溶剂、纯化等操作的缺陷，在制备过程中根据反应机理选择相互适应的溶剂以及纯化操作，提高了替比培南匹伏酯的收率，适于工业化生产。
文档编号C07D477/20GK103059028SQ20131003594
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月30日 优先权日2013年1月30日
发明者李明杰, 刘新泉, 李晓峰, 李华 申请人:山东罗欣药业股份有限公司