一种氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氯吡格雷及其中间体的制备方法，本发明提供的氯吡格雷及其中间体的制备方法具有操作简单、反应条件温和、污染少、能耗低等特点，并适用于工业生产，可为氯吡格雷的生产提供高纯度的中间体，并降低氯吡格雷的生产成本。
【专利说明】一种氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法，更确切地说，是涉及一种抗血小板凝聚药物氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
技术背景
[0002]氯吡格雷(CAS:113665-84-2)，分子式=C16H16ClNO2S,是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可以用α-溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与4，5，6，7-四氢噻吩[3，2_c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷后制备得到；也可以以α-溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与2-噻吩乙胺基反应制得α_(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯，再与甲醛经Mannich反应、拆分后制备得到。
[0003]α -溴代邻氯苯乙酸是合成抗血小板聚集药物氯吡格雷的一种重要的中间体。CN101974016.CN101693718和《中国化学快报》2008年第6期第689-692页分别报道采用邻氯苯乙酸为原料，液溴为溴化剂，红磷为催化剂，加热反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。以上方法在反应过程中会生成等摩尔量的溴化氢，溴原子利用率低，对生产环境有较大的污染。
[0004]ΕΡ420706、W02007126258和CN101863902分别报道采用邻氯苯甲醛为原料，溴仿为溴化剂，在碱性条件下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。但该方法需要在较低温度下进行，溴原子也不能充分利用，且原料邻氯苯甲醛易被氧化，储存稳定性不好。
[0005]W02008148853和《Chemmedchem》2010年第9期第1450-1455页分别报道以邻氯苯乙酸为原料，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴化剂，在四氯化碳中加热反应得到α -溴代邻氯苯乙酸。IN2010MU00525报道采用fc2-Me2-hydantoin (1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲)作为溴化试剂，在加热下将邻氯苯乙酸直接溴化得到α-溴代邻氯苯乙酸。但以上两种溴化方法的反应条件苛刻，需要自由基引发剂，且反应需加热到较高的温度。
[0006]D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-a -(2_氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS:141109-19-5)，分子式=C15H16BrClNO2S.HC1，是氯吡格雷的另一个重要中间体，工业上可以a -溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与2-噻吩乙胺缩合，产物经拆分成盐后制备得到。现有技术方法中，需要经过繁杂的后处理才能从反应体系中分离得到α-溴代邻氯苯乙酸，然后进入下一步反应，生产成本较高。
【权利要求】
1.一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于所述制备方法包含以下步骤:(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到a-溴代邻氯苯乙酸；(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶反应得到外消旋2- (2-氯苯基)-2- (6，7- 二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-5-基)乙酸或，将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与2-噻吩乙胺反应得到α -(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
2.—种α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法，其特征在于:所述制备方法以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述的氢溴酸盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铵、溴化钙、溴化镁中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述溴化物中溴离子的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.5-10倍。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.5-10倍。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述酸性条件通过向反应体系中加入酸获得；加入的酸中氢离子与溴化物中溴离子的摩尔比为0.5-2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述酸为氢溴酸、硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述制备方法在有机溶剂/水体系中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的制备方法，其特征在于:所述制备方法中可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光中的一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述制备方法为如下三种方案的任意一种: 方案一: (a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(C)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸； 方案二: (a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸加入邻氯苯乙酸溶液中，或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(C)将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α -溴代邻氯苯乙酸； 方案三: (a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸溶液中；(C)酸性条件下加入部分过氧化氢；(d)将反应置于可见光或紫外光照射下，加入剩余部分过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸。
11.一种D-(+)_a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述制备方法包含如下步骤: (a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸； (b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应生成α -溴代邻氯苯乙酸甲酯。 (C)将步骤(b)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2_噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯； (d)将步骤(C)所得的α-(2_噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-1O-樟脑磺酸拆分，得到D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯D_10_樟脑磺酸盐； (e)将步骤⑷所得的D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-α_(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯D_10_樟脑磺酸盐进一步制备得到D- (+) - α - (2-噻吩乙胺基)-α - (2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物，所述的过氧化氢为过氧化 氢水溶液或过氧化氢加合物。
【文档编号】C07C51/363GK103450005SQ201310167934
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年5月9日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】谭端明, 李海冬 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司, 山东信立泰药业有限公司