间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途
【专利摘要】本发明公开了间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途。具体公开了一类如式I所示的间苯三酚类衍生物及其药效学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。
【专利说明】间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类间苯三酚类衍生物及其药效学上可接受的盐，含有它们的药物组 合物以及这类化合物在制备神经退行性疾病的药物中的应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症等）是当今世界范围 内严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。该类疾病是由大脑和 脊髓的神经元的损伤所致，随时间推移而恶化，导致运动或记忆等方面功能障碍。随着世界 人口老龄化的不断加重，迫切需要有效的治疗药物。
[0003] 近年来研究发现，脑内神经炎症与多种神经退行性疾病的发生与发展密切相关， 其介导的病变主要由胶质细胞的激活及外周入侵的淋巴细胞释放神经毒性因子所引起。小 胶质细胞和星形胶质细胞是脑实质内的固有免疫细胞，在正常情况下处于静息状态，具有 维持中枢神经系统正常稳态的作用，在脑感染或损伤等病理条件下，这些细胞被激活，发动 免疫反应及组织修复过程，清除脑中的异物以及病变，一旦感染或损伤回复，这些细胞则回 到静息状态。在神经退行性疾病的进程中，这些细胞频繁被激活，释放出大量的免疫因子和 细胞毒因子，包括花生四烯酸代谢产物、细胞因子、炎性趋化因子、一氧化氮、活性氧自由基 和兴奋性氨基酸等，导致神经元的损伤、变性甚至死亡。而变性坏死的神经元等释放出的细 胞碎片以及生物活性物质也会再次激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而造成脑中出现持 续不断的神经炎症反应，进而导致神经元的退行性死亡。因此，研制和开发具有抑制神经炎 症活性的药物，减少胶质细胞的激活和免疫因子及炎症因子的过度表达，对于治疗神经退 行性疾病具有重要意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的要解决的技术问题在于提供通式I所述各种情况的化合物、及其药效学 上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
[0005] 本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式I 所述各种情况的化合物、其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物及药用载体和/ 或赋形剂。
[0006] 本发明要解决的再一技术问题在于提供通式I所述各种情况的化合物、其药效学 上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0008] 根据本发明，化合物如通式I所示：
[0009]
【权利要求】
1.通式I所表示的化合物、其药学上可接受的盐：
其特征在于， 1) 所述化合物是通过通式IA表示的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中，Ra表示取代或未取代直链或支链的烷基、苄基、-N02、-CORal， 取代基选自-OH、_F、-Cl、-Br、烷氧基、-SH、取代或未取代的呋咱基或-COOH，其中 取代基选自直链或支链的(^1(|烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基， 其中 苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-C00H、直链或支链的(^_6烷基、 -CHF2、-CF3、-CN、-N02、-〇CF3、-0N0 2 或烷氧基 Ral可选自取代或未取代的直链或支链的C2_1(l烷基，其中 烷基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、取代或未取代的苯基、-C00H或-NH2，其中 取代基可选自-〇!1、4、-(：1、-81'、-〇)0!1、直链或支链的（：1_6烷基、-(：册 2、-〇&、-〇队-勵2、 -〇CF3、-〇N02或烧氧基； 或者 2) ，所述化合物是通过通式IB表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，R3和R5分别独立表示-H、-0H、直链或支链的(：卜6烷基、-0N0 2、-OR。或-SR。，其中 R。表示取代或未取代直链或支链的&_1(|烷基、苄基， 所述取代基可选自_〇H、烧氧基、-F、-Cl、-Br、-NH2、-C00H Rbi、l分别独立表示Η、直链或支链的k烧基，C3_6环烧基或-NR blRb2构成五元、六元 或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中 取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-C00H、直链或支链的(V6烷基、C3_ 6环烷基、烷氧基、 取代或未取代的苯基，其中 苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的（：卜6烷基、-CHF2、-CF 3、 _CN、-N02、-〇CF3、-〇N02、-NH 2 或烧氧基； 或者 3) ，所述化合物是通过通式IC表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，Rdl、Rd2和Rd3分别独立表示-H、直链或支链的C 2_6烷基、苄基或-cf3 η可为2-5 Rel、R&分别独立表示Η、直链或支链的k烧基，C3_6环烧基或-NR elRe2构成五元、六元 或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外)，杂环上可有取代基，其中 取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的(V6烷基、C3_ 6环烷基、烷氧基、 取代或未取代的苯基，其中 苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的（：卜6烷基、-CHF2、-CF 3、 _CN、-N02、-〇CF3、-〇N02、-NH 2 或烧氧基； 或者 4) ，所述化合物是通过通式ID表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，Rfl、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的k烷基、苄基或-CF 3， R2、R4 分别独立表示-Η、-OH、烷氧基、-〇CF3、-0N02、-F、-Cl、-Br、-CN、-N0 2、取代或未取 代直链或支链的Ch。烷基、-CF3、-C0Rg，其中 取代基可选自 _〇H、烧氧基、-F、-C1、-Br、-C00H、 -NH2、-SH， Rg可表示H、-OH、直链或支链的(ν?(ι烷基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的&_ 1(| 不饱和烃基或-NRglRg2，其中 取代基可选自-〇!1、4、-(：1、-81'、-〇)0!1、直链或支链的（：1_1(|烷基、-〇^、-〇&、-〇队-勵 2 、-0CF3、-〇N02或烧氧基 Rgl、Rg2分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的(ν?(ι烷基、C 3_6环烷基或-NRglRg2构 成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中 取代基可选自_〇H、烧氧基、-F、-Cl、-Br、-C00H、-NH 2， η可为1-5的整数； R6可表示Η、取代或未取代直链或支链的CiM烷基、C3_6环烷基或与R 7、R8及相连的C 原子和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中 取代基可选自_〇H、烧氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2 R7与R8分别独立表示Η、取代或未取代直链或支链的Cii烷基或与R6及相连的C原子 和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，条件是R7与R8不能同时为H，其中 取代基可选自-0H、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH 2、胍基、取代或 未取代的苯基及芳杂基，其中 苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的Ch。烷基、-C HF2、-CF3、-CN、-N02、-〇CF3、-0N0 2 或烷氧基 Rh表示直链或支链的(ν?(ι烷基。
2. 根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述Ra定义中未取 代的烧基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
3. 根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，Ra表示以下通式 IAa
其中，η选自1-5的整数； Ra2可选自直链或支链的(^1(|烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其 中 苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的(^_6烷基、 -CHF2、-CF3、-CN、-N02、-〇CF3、-0N0 2 或烷氧基。
4. 根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通 式ICa所示，
其中，Rel、Re2分别独立表示H、直链或支链的(^6烷基，C 3_6环烷基或-NRelRe2构成五元、 六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外)，杂环上可有取代基，其中 取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的(V6烷基、C3_ 6环烷基、烷氧基、 取代或未取代的苯基，其中 苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的（：卜6烷基、-CHF2、-CF 3、 _cn> _n〇2> _ocfs> _on〇2> _NH2 或烧氧基。
5. 根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物是通 式IDa所示
其中，Rfl、Rf2、Rf3分别独立表示-Η、直链或支链的k烷基、苄基或-CF 3 R6可表示Η、取代或未取代直链或支链的烷基、C3_6环烷基，其中 取代基可选自_〇H、烧氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2 R7与R8分别独立表示Η、取代或未取代直链或支链的(ν?(ι烷基，条件是R 7与R8不能同 时为H，其中 取代基可选自-0H、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH 2、胍基、取代或 未取代的苯基及芳杂基，其中 苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的Ch。烷基、-C HF2、-CF3、-CN、-N02、-〇CF3、-0N0 2 或烷氧基 Rh表示直链或支链的(ν?(ι烷基。
6. 根据权利要求5的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通 式IDal所示：
其中，R7表示取代或未取代直链或支链的&_1(|烷基 取代基可选自-0H、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH 2、胍基、取代或 未取代的苯基及芳杂基，其中 苯基及芳杂基上的取代基可选自-〇11、4、-(：1、-81'、-(1)0!1、直链或支链的(：1_1(|烷基、-CHF 2、-CF3、-CN、-N02、-〇CF3、-0N0 2 或烷氧基 Rh表示直链或支链的(ν?(ι烷基。
7. 根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通 式IDb所示
其中，Rfl、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的烷基、苄基或-CF 3 N原子与邻位C原子共同参与构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环。
8. -种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-7所述的任一化合物 和药学上可接受的载体。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸 齐?、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
10. 如权利要求1-7所述的化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。
11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的神经退行性疾病选自阿尔茨海默 病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑 病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。
【文档编号】C07C229/14GK104140365SQ201310166868
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2013年5月8日
【发明者】庾石山, 张丹, 王亚丹, 鲍秀琦, 屈晶, 徐嵩, 泰文娇, 武良玉 申请人:中国医学科学院药物研究所