一种盐酸马尼地平的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸马尼地平的合成工艺。该方法以N-羟乙基哌嗪为起始原料，经双乙烯酮酰化，再与间硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯缩合得马尼地平，经氯化氢有机溶剂成盐后得到盐酸马尼地平。本发明经过改进1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪的合成工艺，双乙烯酮酰化反应引入催化剂，成盐过程采用氯化氢有机溶剂等新方法，确保了产品质量，提高了收率，更有利于工业化生产。
【专利说明】一种盐酸马尼地平的合成工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，确切地说是一种盐酸马尼地平的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 盐酸马尼地平，即1，4-二氢-2,6-二甲基-4-间硝基苯基-3, 5-吡啶二羧酸甲酯 2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙酯盐酸盐（I)，其结构如下所示：
【权利要求】
1. 一种盐酸马尼地平的合成工艺，包括以下反应步骤： A :首先将N-羟乙基哌嗪（V)、反应溶媒N、N-二甲基甲酰胺（DMF)和缚酸剂碳酸钾加入 反应器中，然后向反应器中加入二苯基氯甲烷进行反应，反应毕，洗涤，干燥，浓缩得1-二 苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV )。 B :将所得1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV )、反应溶媒和催化剂4-二甲氨 基吡啶（DMAP)加入反应器中，再加入双乙烯酮进行反应，反应毕，用稀碱水洗涤，干燥，浓 缩得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)。 C:将所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)、间硝基苯甲醛、3-氨 基丁烯酸甲酯和反应溶媒异丙醇加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩，用乙酸乙酯溶 解，水洗，干燥，浓缩得马尼地平（II)。 D :将所得马尼地平（II)和氯化氢有机溶剂加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩 得粗品盐酸马尼地平，重结晶，抽滤，干燥得盐酸马尼地平。
2. 根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的N-羟 乙基哌嗪（V)、碳酸钾和二苯基氯甲烷的摩尔比为1 : (1.8?3) : (1?1.5)，优选的为 1 : (2. 0?2. 5) : (1?1. 15)，反应溶媒DMF使用量是每IgN-羟乙基哌嗪（V)为（2? 10ml)。
3. 根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 温度为20?30°C，反应时间为1.5?4小时。
4. 根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的1-二 苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)和双乙烯酮的摩尔比为 1 : (0.001 ?0.05) : (0.5 ?3)，优选的为 1 : (0.001 ?0.02) : (1.0 ?1.5)。
5. 根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 溶媒为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、环己 烷，溶媒使用量是每lg( IV )使用（0. 5?50ml)，优选的为（5?25ml)。
6. 根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 温度为20?30°C，反应时间为10?24小时。
7. 根据权利要求1中步骤C所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的 2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)、间硝基苯甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯 的摩尔比为1 : (0.95?1.5) : (0.95?1.5)，优选的为1 : (1?1.1) : (1?1.1)， 反应溶媒异丙醇使用量是每lg(III)为（5?10ml)。
8. 根据权利要求1中步骤C所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 温度为75?85°C，反应时间为6?20小时。
9. 根据权利要求1中步骤D所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的氯化 氢有机溶剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙酸乙酯、氯化氢二氧六环等。所述的马尼 地平（Π )和氯化氢的摩尔比为1 : (2.0?3.0)，优选的为1 : (2.0?2. 2)。所述的重 结晶溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯或任意两者任意比例的混合溶剂。
10. 根据权利要求1中步骤D所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 温度为20?30°C，反应时间为0. 5?2小时。
【文档编号】C07D211/90GK104292150SQ201310302663
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月19日 优先权日:2013年7月19日
【发明者】谷志勇, 蚩晓娜, 吕亚军, 徐安娜 申请人:许昌恒生制药有限公司