治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
【专利摘要】治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法,本发明涉及芬戈莫德、其盐酸盐的新晶型，其以基本上纯净的晶型A1、A、C、E或G存在，并提供了所述晶型的制备方法，所述晶型可用于制备治疗或预防器官或组织移植排斥、自身免疫性疾病或炎性病症的药物。
【专利说明】治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于治疗多样性硬化病的药物芬戈莫德及其盐酸盐的新晶型及其制备方法，属于制药领域。
【背景技术】
[0002]芬戈莫德(打叩01加0(1)，化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]_1，3_丙
二醇，其盐酸盐结构式如式(I)所示:
【权利要求】
1.芬戈莫德碱“基本上纯净的”晶型A1，其X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为3.9度的位置有峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A1，其X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为3.9、23.5、27.4度的位置的一处或多处有峰，或者其X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为3.9、19.5、23.5,27.4,31.5度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为3.9,7.7,11.7,19.5,20.8,23.5,27.4,31.5和35.5度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2 Θ为3.9度的峰的相对强度大于50%，或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
3.一种芬戈莫德盐酸盐的晶型，所述晶型为“基本上纯净的”晶型A、晶型C、晶型E或晶型G ;其中所述晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为21.4度的位置有峰，在2 Θ为3.4到3.8度的位置无峰；或其中所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为17.1度的位置有峰，其相对强度大于90% ;或其中所述晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为3.6,21.4度的位置有峰，2 Θ为21.4度的峰的相对强度大于90% ;或其中所述晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为10.6度的位置有峰，其相对强度大于90%。
4.根据权利要求3所述的芬戈莫德盐酸盐的晶型，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1、10.6,21.4,25.0度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1,10.6,17.8,20.4,21.4,25.0,26.6,28.7度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A 的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1、10.6、15.3、17.8,20.4、21.4,23.3,25.0,26.6,28.7度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在 2 Θ 为 7.1,10.6,15.3,17.8,20.4,21.4,21.9,23.3,25.0,26.6,28.7,29.2 度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1,10.6、15.3,17.8,18.3,19.4,20.1,20.4,20.6,21.4,21.9,23.1,23.3,24.0,24.7,25.0,26.3、26.6,28.7,29.2度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2 Θ为21.4度的峰的相对强度大于99%。
5.根据权利要求3所述的芬戈莫德盐酸盐的晶型，所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为17.1、31.7、34.6度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为8.6、17.1,22.9,28.7,31.7、34.6度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为8.6、17.1、22.9、28.7、31.7、34.6、35.7、37.6度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为8.6,14.3,17.1,22.9,25.8,28.7,31.7,31.9,34.6,35.7,37.6,38.3 度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为5.7,8.6、14.3、17.1,22.9、24.3,25.8,28.7,29.3,31.7,31.9,34.6,35.7,37.6,38.3 度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为5.7、8.6、14.3、17.1、22.9、24.3、25.8、28.1,28.7,29.3,30.5,31.7,31.9,33.0,34.6,35.7,37.6,38.3 度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型C的X-射线粉末衍射基本上如图3所示，其中衍射角2 Θ为17.1度的峰的相对强度大于99%。
6.根据权利要求3所述的芬戈莫德盐酸盐的晶型，所述晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为3.6,7.1、10.6、17.8,21.4,25.0、28.7度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型E的X-射线粉末衍射基本上如图4所示，其中衍射角2 Θ为21.4度的峰的相对强度大于99%。
7.根据权利要求3所述的芬戈莫德盐酸盐的晶型，所述晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1、10.6、19.2、19.9、21.4度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在 2 Θ 为 7.1,8.7,10.6,19.2,19.9,20.9,21.4,22.2,24.4,24.9度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为7.1、8.7,9.3,10.6,18.7,19.2,19.9,20.9,21.4,22.2,23.5,24.4,24.9,25.8,26.2 度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为5.9、7.1、8.7、9.3、10.6,12.2,12.9,14.7,17.8,18.7,19.2,19.9,20.9,21.4,22.2,23.5,24.4,24.9,25.8、26.19,28.0,28.7,31.8度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型G的X-射线粉末衍射基本上如图5所示，其中衍射角2 Θ为10.6度的峰的相对强度大于99%。
8.一种制备权利要求1-2任一所述的晶型的方法，包括:将芬戈莫德溶于溶解溶剂，析出晶体，并收集晶体；或者将芬戈莫德溶于溶解溶剂，除去溶剂，收集晶体；所述溶解溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烃类溶剂、酯类溶剂或其组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合，所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环或其组合，所述腈类溶剂选自乙腈，所述烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿或其组合，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，所述析出晶体包括梯度降温或连续降温，或者所述析出晶体包括将含芬戈莫德的溶液与不良溶剂混合；所述不良溶剂选自乙酸叔丁酯、环己烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、邻二氯苯、水或其组合。
10.一种制备权利要求3-7任一所述的晶型的方法，包括:将芬戈莫德盐酸盐溶于溶解溶剂，析出晶体，并收集晶体；或者将芬戈莫德盐酸盐溶于溶解溶剂，除去溶剂，收集晶体；所述溶解溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或其组合；所述醇类溶剂选自直链或支链的C1-C6的醇类或其组合，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮或其组合，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
11.根据权利要求10所述的方法，所述析出晶体包括:连续性地降温或者梯度降温降低体系温度；或者将含芬戈莫德盐酸盐的溶液与不良溶剂混合；所述不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲苯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戍酮或其组合。
12.根据权利要求11所述的方法，所述溶解溶剂选自醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合，不良溶剂选自环己烷、正庚烷时；所得晶型为晶型A。
13.根据权利要求11所述的方法，所述溶解溶剂选自醇类溶剂、水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合，不良溶剂选自乙酸叔丁酯、乙酸乙酯、丙酮时；所得晶型为晶型C0
14.根据权利要求11所述的方法，所述溶解溶剂选自丁酮时，所得晶型为晶型E。
15.根据权利要求11所述的方法，所述溶解溶剂选自醇类溶剂、水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合，不良溶剂选自乙酸异丁酯时；或者所述溶解溶剂选自4-甲基-2-戊酮时；所得晶型为晶型G。
【文档编号】C07C213/10GK103539683SQ201310301593
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2012年7月17日
【发明者】王天明, 苏秋红, 许国彬 申请人:广东东阳光药业有限公司