一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一类抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，通过Vilsmeier反应，Williamson反应和还原胺化反应得到。经初步的药理实验表明，本发明的化合物对DPP-IV有较强的抑制作用，并对正常大鼠有明显的降糖作用，且没有肝毒性，可在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本发明设计合理，制备方法合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。结构通式如下：。
【专利说明】一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本案为申请号201210008855.X的分案申请。本发明属于医药【技术领域】，涉及一种抑制二肽激肽酶(DPP-1V)的化合物及其药学上可接受的盐，还涉及该类化合物的制备方法，以及这类化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起的机体代谢紊乱。糖尿病严重影响人类健康并伴有多种并发症。糖尿病主要可以划分为两种:胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)。其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并发症包括高血脂、高血压、视网膜疾病和肾功能不全。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类:胰岛素增敏剂，包括双胍类(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类(如比格列酮)；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(如比格列嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)等。然而这些药物都伴有如血糖降低、体重增加等副作用。因此，临床上迫切需要开发新型的降糖药物。
[0003]二肽激肽酶-1V (DPP-1V)的缺乏可维持高血糖素样肽I (GLP-1)的活性和高胰岛素水平，其结果是降低血糖水平，因此这就可能是糖尿病治疗的新靶点。DPP-1V是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-1在糖代谢中起着重要作用，例如，(I)GLP-1强化胰岛素的分泌；(2)、表达胰岛素分泌所必需的基因；(3)刺激诱导胰岛β_细胞的分化；(4)抑制胰高血糖素的分泌；(5)抑制消化器官的分泌和蠕动；(6)抑制食欲。因此，GLP-1制约了食物的摄入，延迟了食物的消化和吸收过程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作为DPP-1V的底物，半衰期很短，分泌后l_2min内就被DPP-1V迅速切断失活。因此，使用DPP-1V抑制剂可以通过阻断GLP-1的失活机制维持GLP-1的活性，从而可以治疗和预防各种与糖代谢有关的疾病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(II 型糖尿病)(E.Matteucci, 0.Giampietro, Curr.Med.Chem., 2009, 16, 2943)。
[0004]目前上市的治疗II型糖尿病的DPP-1V抑制剂包括Sitagliptin, Saxagliptin,Linagliptin, Alogliptin, Vildagliptin0这些化合物具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状(G.R.Lankas,et al., Diabetes, 2005, 54，2988)。然而尽管高活性的DPP-1V抑制剂很多，对DPP-1V的选择性、特异性等问题依然难以解决。因此，急需开发更多更好更新的DPP-1V抑制药物来满足临床用药的需要(S.H.Havale, M.Pal, Bioorg.Med.Chem., 2009，17，1783)。
【发明内容】
[0005]本发明的第一个目的提供一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，其结构通式如下(V):
【权利要求】
1.一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，其结构通式如下:
2.一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过以下具体步骤实现: (1)式I化合物在碱性条件下与式II化合物进行Williamson反应得式III化合物，反应在极性溶剂中进行，反应温度80-120°C，得到的产品以柱层析纯化； (2)式III化合物在中性或碱性条件下与式IV化合物进行还原胺化反应得到式V化合物，反应在质子性溶剂中进行，反应温度为室温，得到的产物通过柱层析方法纯化； (3)式V的化合物溶于甲醇中，加入适量的酸，旋干溶剂，得到式V化合物； 其中A，X，R, R1, R2的定义与权利要求1相同；Hal选自氯或溴； 反应式为:
3.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中极性溶剂选用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱性物质选用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；催化剂选用碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。
5.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中质子性溶剂选用甲醇、乙醇、甲醇~水、乙醇~水。
6.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用的还原试剂选用硼氢钠盐。
7.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中酸选用盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或草酸。
8.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病药物 中的应用。
【文档编号】C07D405/12GK103601674SQ201310301406
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年1月12日 优先权日:2012年1月12日
【发明者】陈建忠, 蒋超意, 吴昊姝, 何俏军, 杨波 申请人:浙江大学