一种制备手性哌啶酮的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备手性哌啶酮的方法。该方法，包括如下步骤：将式II所示金鸡纳生物碱催化剂和有机碱溶于有机溶剂中后，再加入式III所示醛亚胺和式IV所示不饱和酰氯化合物混匀进行环加成反应，得到式I所示化合物。该方法工艺简便、产率高且可以克级制备，更重要的是可以同时得到各种位置取代的且具有不同取代基的哌啶酮，且均具有优秀的对映选择性（最高达99%ee），具有重要的应用价值。
【专利说明】一种制备手性哌啶酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物中间体关键骨架合成领域，具体涉及一种制备手性哌啶酮的方法。
【背景技术】
[0002]2001年，美国化学家莎普利斯和诺尔斯与日本化学家野依良治教授共享了诺贝尔化学奖，用来表彰他们在发展催化手性和不对称合成的新方法技术及其应用于工业生产研究领域中的开创性贡献。在20世纪有机化学的发展中，最重要的突破之一是催化手性以及不对称合成的研究成功。众所周知，生物体对手性是可以识别的，同样的话，药物分子的活性也与其具体的构型相关。而绝大多数药物又都是手性分子，并且药物分子必须与细胞内的受体相匹配，在某些情况下，另外一个对映异构体可能是有害的。20世纪60年代初期，镇静药反应停曾被用于减轻孕妇早期的恶心感，但是该药也会引发婴儿的四肢畸形，这个惨剧也就更加有力地说明了这一点。因此，美国以及欧洲药监局要求所有含手性的药物必须得到单一对映体才能上市。
[0003]手性药物的高对映选择性合成在化学、化工、生物以及医药领域均受到广泛关注。手性哌啶、哌啶酮、哌啶醇以及哌啶酸衍生物是一类重要的杂环类化合物，他们具有独特的生理和 药理活性，受到科学家的青睐。帕罗西汀(paxil/seroxat)是一种抗抑郁的成品药物，其结构中就包含一个手性的哌唳结构单元(S.Brandau, A.Landa, J.Franz en, M.Marigo, K.A.Jorgensen, Angw.Chem.1nt.Ed.2006, 45, 4305)。而大量天然产物中同样含有哌唳或哌唳酮这样的子结构，例如生物碱类的天然产物adalinine (S.G..Davies, P.M.Roberts, A.D.Smith, Org.Biomol.Chem.2007, 5, 1405)。已得到广泛使用的抗痕疾药物Lariam (mefloquine)中非常关键的子结构则是哌唳醇结构单元(J.Ding, D.G.Hall, Angw.Chem.1nt.Ed.2013, DO1:10.1002/anie.201303931)。哌啶酸是一种重要的环状非天然氨基酸，它广泛存在于植物和真菌中，并广泛用于制备手性药物(A.A.Cant, A.Sutherland, Synthesis, 2012, 44，1935)。例如新一代局麻药罗哌卡因(Ropivacaine)、抗精神病药物硫利哒嗪(Thioridazine)、免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)以及抗肿瘤抗生素(Sandramycin)等
均是以哌啶酸或其衍生物为主要原料制备。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤: 将式II所示金鸡纳生物碱催化剂和有机碱溶于有机溶剂中后，再加入式III所示醛亚胺和式IV所示不饱和酰氯化合物混匀进行环加成反应，得到式I所示化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述式1-式IV中，芳基为苯基或萘基； 所述含有取代基的芳基为对溴苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3，5- 二甲基苯基或3，5- 二甲氧基苯基； 所述杂芳基选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基； 所述含有取代基的杂芳基为5-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基或5-甲基-2-噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述有机碱选自1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、二乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述式II所示金鸡纳生物碱催化剂与有机碱、式III所示醛 亚胺与式IV所示不饱和酰氯化合物的投料摩尔比为0.001-1:1-50:1-20:1-100，具体为 0.01-0.5:2_10:1:1_50，更具体为 0.1:4:1:2。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:所述有机溶剂均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和N，N- 二甲基甲酰胺中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述环加成反应步骤中，温度为_80°C至室温； 时间为3-48小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法在，其特征在于:所述环加成反应步骤中，反应温度为室温，反应时间为3-24小时；或， 反应温度为_10°C,反应时间为6-24小时；或， 反应温度为_40°C,反应时间为16-26小时,具体为24小时；或， 反应温度为-80至-78°C，反应时间为24-48小时。
【文档编号】C07D211/96GK103467227SQ201310384399
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月29日 优先权日:2013年8月29日
【发明者】叶松, 贾文强 申请人:中国科学院化学研究所