一种泰拉菌素中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种泰拉菌素中间体的制备方法。该制备方法首先是把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’-位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素，该反应方法在环氧化过程中首次采用相转移催化体系，反应条件温和，收率高，更加适合于工业化生产。
【专利说明】一种泰拉菌素中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种泰拉菌素中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]泰拉菌素(Tulathromycin)又称土(图)拉霉素,是由美国辉瑞动物保健公司2002年推出的一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，2004年在欧盟和美国上市。泰拉菌素具有优良的抗菌活性和优于其他抗生素的超长半衰期，只需一次性低剂量给药，即可在动物体内维持5~7天的有效治疗浓度。用于由牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛传染性角膜结膜炎的防治，单次给药可提供全程治疗，猪一般采取肌肉注射给药，牛采取颈部皮下注射。
[0003]关于泰拉菌素的合成方法比较多。中国专利CN102295672 A、欧洲专利EP1253153A1，都公开了一种泰拉菌素的制备方法，工艺路线和方法基本一致，都是以去甲阿奇霉素为原料，首先在氮气保护下冰水浴控温的条件下用CbzCl选择保护4-位羟基得到化合物。液氮降温至_80°C，最终升温至_20°C进行Swern氧化反应，发生4’位羟基的选择氧化反应得到酮。液氮降温至-80°C，与甲基硫叶立德反应得到环氧化物，用烯丙基胺进行开环氧化反应，10%钯碳催化加氢，完成4-位羟基脱保护和双键还原而得到泰拉菌素。中国专利CN102260306 A[2]，采用乙酰基在20°C~30°C条件下同时保护去甲阿奇霉素中4’ -位羟基和6a位氨基,在-25 V~-15°C条件下对其4’ -位羟基进行Swern氧化,生成的酮在反应溶剂中在_35°C~_15°C和碱性条件下，以Corey-chaykovsky试剂进行环氧化反应，生成环氧化合物。然后在碱性甲醇溶液、温度为25°C~35°C的条件下脱除保护基，在55°C~60°C条件下用正丙胺对4’ -位环氧进行`亲核加成，得到目标化合物泰拉菌素。
[0004]上述报道的工艺路线都用到了 Swern氧化反应和深冷的控温措施，反应温度控制在-30°C~-80°C左右，这明显给工业生产增加了难度。
[0005]本发明的目的是提供一种更简洁的方法来制备泰拉菌素合成的关键中间体环氧化物。采用温和的反应条件和反应方法，采用羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素化合物I发生4’ -位羟基的选择氧化反应得到酮，并首次采用相转移催化剂进行环氧化反应得到泰拉菌素的中间体环氧化物，这种泰拉霉素中间体可进一步经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素，反应过程中采用的反应温度最低控制在_2°C之间，操作简单，收率高，工艺路线和操作方法更加适用于工业化生产。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种泰拉菌素中间体的制备方法。本发明采用温和的反应方法和条件，工艺路线更加适用于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案:
(I)、在干净干燥的反应瓶中，投入羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素化合物I和二氯甲烷，冰盐浴降温至_2°C，开启搅拌，加入氧化剂体系，保温反应3小时，用碱中和后再用蒸馏水萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发掉溶剂，得到化合物II ；
(2)、在反应瓶中加入一定浓度的氢氧化钠溶液，然后加入三甲基碘化硫进行室温反应，将化合物II和相转移催化剂一起用二氯甲烷溶解，加入到上述体系中，保温反应2小时，分出有机相，减压蒸发得到泰拉菌素中间体环氧化合物III，这种泰拉霉素中间体可进一步经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。
所述的氧化剂体系为二甲基亚砜和乙酸酐。
所述的一定浓度的氢氧化钠溶液为2(T30%的氢氧化钠溶液。
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵和三丁基苄基氯化铵。
本发明所述的制备泰拉菌素中间体的合成路线，如下面所述:
【权利要求】
1.一种泰拉菌素中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤:(1).在干净干燥的反应瓶中，投入羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素化合物I和二氯甲烷，冰盐浴降温至_2°C，开启搅拌；(2).在反应瓶中加入一定浓度的氢氧化钠溶液,然后加入三甲基碘化硫进行室温反应，将化合物II和相转移催化剂一起用二氯甲烷溶解，加入到上述体系中，保温反应2小时，分出有机相，减压蒸发得到泰拉菌素中间体环氧化合物III，这种泰拉霉素中间体可进一步经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。
2.如权利要求1所述的泰拉菌素中间体的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂体系为二甲基亚砜和乙酸酐。
3.如权利要求1所述的泰拉菌素中间体的制备方法，其特征在于，所述的一定浓度的氢氧化钠溶液为2(T30%的氢氧化钠溶液。
4.如权利要求1所述的泰 拉菌素中间体的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵和三丁基苄基氯化铵。
5.如权利要求1所述的泰拉菌素中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤:(1).在干净干燥的反应瓶中，投入羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素化合物I和二氯甲烷，冰盐浴降温至_2°C，开启搅拌，加入二甲基亚砜和乙酸酐，保温反应3小时，用碱中和后再用蒸馏水萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发掉溶剂，得到化合物II ；(2).在反应瓶中加入2(T30%浓度的氢氧化钠溶液，然后加入三甲基碘化硫进行室温反应，将化合物II和四丁基溴化铵一起用二氯甲烷溶解，加入到上述体系中，保温反应2小时，分出有机相，减压蒸发得到泰拉菌素中间体环氧化合物III，这种泰拉霉素中间体可进一步经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。
【文档编号】C07H1/00GK103497227SQ201310415848
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年9月13日
【发明者】吴汝林, 吴广启, 王凡业 申请人:青岛科技大学