β-氨基羰基化合物的制备方法
【专利摘要】一种β-氨基羰基化合物的制备方法，在二氯二茂钛和配体协同催化条件下，将酮、醛和胺直接混合，室温反应得到β-氨基羰基化合物，其中配体为水杨酸或水杨酸的衍生物或其结构类似物。本发明所用的催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定、高效，反应条件温和，不用添加溶剂，操作简单，原子经济性高。
【专利说明】β-氨基羰基化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及β -氨基羰基化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]氨基羰基化合物是很多天然产物、药物、合成中间体的重要结构单元。例如含β_氨基羰基结构单元的1，2-环戊酮双曼尼希碱等具有较强的抗炎、抗癌活性。Mannich反应一直是构建β -氨基羰基化合物的反应最基础最重要的反应方法。三组分Mannich反应原子经济性高，操作简单，绿色环保，是制备β_氨基羰基化合物的首选途径。很多Bronsted酸或Lewis酸催化剂都用来催化制备该类化合物,例如磺酸类化合物、聚合物负载的磺酸、杂多酸、脯氨酸、FeCl3、InCl3、BiCl3、Bi (OTf) 3、CeCl3、CAN、Yb (OPf) 3、ZrOCl2,Salen-Zn 配合物等。在众多 Bronsted 酸中 Kobayashi (Kobayashi, Org.Lett.，1999,1:1965 - 1967)使用十二烷基苯磺酸表面活性剂催化醛、酮、胺三组分反应制备β _氨基羰基化合物取得较好的产率，然而，表面活性剂和反应产物分离困难。后来，为了使催化剂容易分离,将磺酸催化剂进行负载,如聚合物负载的磺酸催化剂(S.1imura, Chem.Commun.2003,1644)，然而其制备过程繁琐，条件苛刻，应用相对困难。杂多酸(Azizi N, Org Lett, 2006,8 =2079-2082)也被用来催化制备该类化合物，针对芳基或长链烷基取代的底物，其兼容性变差，催化反应效率明显下降。Lewis酸催化剂通常反应条件温和，产率较高，然而，由于未修饰的酮、醛和胺直接缩合产生等当量的水使得催化剂活性降低或加量增大，在制备β -氨基羰基化合物的底物通常选取修饰的酮或使用亚胺为原料进行，其原料制备复杂，且亚胺具有一定毒性，这些都使得Lewis酸催化原子经济性的三组分Mannich反应具有巨大的挑战。例如InCl3 (T-P Loh，Tetrahedron，2000，56，3227)催化烯醇硅醚和醛、胺进行三组分，产率达80%。该方法既需要有机溶剂又不能摆脱原料制备复杂、原子经济性差等缺点。日本专利(JP2002275140A)在超临界CO2中使用烯醇硅醚和亚胺反应，在Yb (OTf) 3和聚乙烯醇催化下50°C、15MPa反应3小时制备得到β_氨基羰基化合物。该方法虽然使用绿色溶剂，反应效率大大提高，但其操作过程的复杂底物、苛刻的反应条件以及昂贵的催化剂同样制约了其应用。FeCl3是一类简单廉价的催化剂，然而，加量为20%的？冗13在1811反应只有58%的产率。最近，苯硼酸(S.V.Goswami, Mo 1.Diversity, 2013,17，33)被发现是一类有效的Lewis酸催化剂能够有效地催化醛、酮、胺三组分反应制备β_氨基羰基化合物，然而反应需要有机溶剂，且反应时间长达8小时。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题在于克服现有β -氨基羰基化合物制备方法存在的缺点，提供一种β -氨基羰基化合物的制备方法，该方法使用二氯二茂钛和水杨酸及其衍生物作为催化剂，在室温无溶剂条件下，催化未修饰的酮、醛和胺直接缩合反应短时间内获得很高产率的产物。所用的催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定、高效，反应条件温和，不用添加溶剂，操作简单，原子经济性高。[0004]解决上述技术问题所采用的技术方案是:将醛与酮、胺按摩尔比为1:1~4:1~2混合均匀，加入二氯二茂钛、配体，二氯二茂钛的加入量是醛摩尔量的1%~5%，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的I~4倍，室温反应I~12小时，得到β -氨基羰基化合物。
[0005]上述的醛与酮、胺的摩尔比优选1:1~2:1~1.5，最佳为1:2:1.1，二氯二茂钛的加入量最佳是醛摩尔量的5%，配体的加入量优选二氯二茂钛摩尔量的I~2倍，反应条件优选室温反应I~5小时。
[0006]本发明的配体为水杨酸、5-氯水杨酸、4-氯水杨酸、3-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、5-硝基水杨酸、硫代水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种，优选水杨酸、5-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种。
【权利要求】
1.一种β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:将醛与酮、胺按摩尔比为1:1~4:1~2混合均匀，加入二氯二茂钛、配体，二氯二茂钛的加入量是醛摩尔量的1%~5%，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的I~4倍，室温反应I~12小时，得到β -氨基羰基化合物； 上述的配体为水杨酸、5-氯水杨酸、4-氯水杨酸、3-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、5-硝基水杨酸、硫代水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的酮为
3.根据权利要求2所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的醛为
4.根据权利要求3所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的胺为
5.根据权利要求1~4中任意一项所述的β_氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的醛与酮、胺的摩尔比为1:1~2:1~1.5。
6.根据权利要求5所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的醛与酮、胺的摩尔比为1:2:1.1。
7.根据权利要求6所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的二氯二茂钛的加入量是醛摩尔量的5%，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的I~2倍。
8.根据权利要求7所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的配体为水杨酸、5-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的β-氨基羰基化合物的制备方法，其特征在于:所述的反应条件为室温反应I~5小时。
【文档编号】C07D307/52GK103467321SQ201310422079
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】高子伟, 吴亚, 张伟强, 孙华明, 陈纯, 朱序阳 申请人:陕西师范大学, 西安石油大学