一种匹伐他汀钙的制备方法
【专利摘要】本发明的公开了一种匹伐他汀钙的制备方法。该方法以3-环丙基-3-氧代丙酸酯（包括甲酯和乙酯）、（2-氨基苯基）（4-氟苯基）甲酮和(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料经过7步合成得到产品。各步反应基本都属常规反应，均适合大规模放大生产。该工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，解决了目前匹伐他汀钙合成上技术瓶颈。
【专利说明】一种匹伐他汀钙的制备方法
(-)【技术领域】:
[0001]本发明涉及医药合成【技术领域】，特别是一种匹伐他汀钙的制备方法。
(二)【背景技术】:
[0002]匹伐他汀钙，化学名为:(+)_单钙双{(3R，5S, 6E)-7_[2-环丙基_4_(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5- 二羟基-6-庚烯酸乙酯}盐(化合物I)，是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市。匹伐他汀钙对胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶呈拮抗的抑制作用，从而抑制肝脏胆固醇的合成。在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(Pitavastatin Calcium Salt,NK_104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀韩相似，而强于其他5种他汀类药物。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀，罗伐他汀(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。
[0003]
【权利要求】
1.一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于制备步骤如下: (1)3-环丙基-3-氧代丙酸酯(化合物I)与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)在酸的作用下生成2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3);其中，3-环丙基-3-氧代丙酸酯中的酯基为甲酯或乙酯，2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯中的酯基R为甲酯或乙酯； (2)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)在还原剂作用下生成2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4);其中，2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯中的酯基R为甲酯或乙酯； (3)2-环丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)喹啉(化合物4)与溴代物反应生产3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)，粗品直接投下一步； (4)3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)粗品与三苯基磷反应生成((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6); (5)(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)经过水解和氧化反应生成2- ((4R, 6S) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物8)； (6)((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)在碱的作用下与2- ((4R，6S) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己基_4_基)乙酸叔丁酯(化合物8)偶联得到2- ((4R,6S) -6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氣苯基)喧琳-3-基)乙烯基-2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)； (7)2-((4R，6S)`-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基 _2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)首先在酸的作用下脱去丙酮叉保护，然后在碱的作用下进行酯水解，通过成钙盐生成匹伐他汀钙(化合物I)。
2.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体操作如下:向反应瓶中加入3-环丙基-3-氧代丙酸酯(化合物I )、极性溶剂、(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)和酸，升温至80-120°C，反应完毕后体系淬灭到碱水中，加入有机溶剂萃取，有机相使用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干后的粗品经重结晶溶剂重结晶得到2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)，收率70-90%，纯度95~99% ；其中，3-环丙基-3-氧代丙酸酯(化合物I)中的酯基为甲酯或乙酯，2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)中的酯基R为甲酯或乙酯。
3.根据权利要求2所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)与3-环丙基-3-氧代丙酸酯(化合物I)的摩尔比为1:1.0-2.0 ;极性溶剂与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的用量比为5~15mL/g ;酸与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的摩尔比为0.05-0.1:1 ;淬灭反应使用的碱水与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的用量比为10~20mL/g ;有机溶剂与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的用量比为5~20mL/g ;洗涤有机相使用的饱和氯化钠水溶液与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的用量比为5~15mL/g ;重结晶溶剂与(2-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物2)的用量比为5~15mL/g°
4.根据权利要求2或3所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、丙酸、乙酸或甲酸中的至少一种，淬灭反应使用的碱水为5-30%的氢氧化钠水溶液或5-30%氨水溶液，酸为浓硫酸、浓硝酸或浓盐酸中的至少一种，萃取使用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、1，2_ 二氯乙烷或甲苯，重结晶溶剂为石油醚、甲基叔丁基醚、环己烷或正庚烷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的具体操作如下:向反应瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)、有机溶剂和还原剂，体系升温至回流，反应毕，加入I~3N的盐酸或硫酸溶液调节体系pH=5~6,然后加入有机溶剂萃取，得有机相后将有机相浓缩至干得到2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)直接用于下一步反应，收率80-95%，纯度94~99% ;其中，2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯中的酯基R为甲酯或乙酯。
6.根据权利要求5所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应用有机溶剂与2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)的用量比为5~15mL/g ;还原剂与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)的摩尔比为0.5~2.0:1 ;萃取用的有机溶剂与2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-甲酸酯(化合物3)的用量比为5~20mL/g。
7.根据权利要求5或6所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应用的有机溶剂为乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环或甲苯中的至少一种；还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁或硼氢化铝中的至少一种，其中，硼氢化钙为硼氢化钠和氯化钙在反应体系中原位生成，硼氢化镁为硼氢化钠和氯化镁在反应体系中原位生成，硼氢化铝为硼氢化钠与三氯化铝在反应体系中原位生成；萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的具体操作如下:控温10~30°C向反应瓶`中加入2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)、卤代烃溶剂和溴代物搅拌反应，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应至淬灭体系的pH=7-8，用有机溶剂萃取有机相，有机相使用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干得到3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)直接用于下一步，收率80-95%，纯度90 ~99%ο
9.根据权利要求8所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，卤代烃溶剂与2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)的用量比为5~20mL/g ；溴代物与2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)的摩尔比为0.5~2:1 ;有机溶剂与2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)的用量比为5~20mL/g ;洗涤有机相所用饱和氯化钠水溶液与2-环丙基-3-羟甲基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物4)的用量比为5~20mL/g。
10.根据权利要求8或9所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，卤代烃溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯，溴代物为三溴化磷、三溴氧磷、溴化氢气体或溴化氢水溶液中的至少一种，萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一种。
11.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的具体操作如下:向反应瓶中加入3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)、有机溶剂和三苯基磷，升温至回流，反应毕，降温至15-25°C，抽滤得到产品((2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)，收率80-95%，纯度98~99%。
12.根据权利要求11所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，三苯基磷与3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)摩尔比为1.0~1.5:1 ;有机溶剂与3-溴甲基-2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉(化合物5)的用量比为5~20mL/g°
13.根据权利要求11或12所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的至少一种。
14.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(5)的具体操作如下:控温O~30°C向反应瓶中依次加入(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)、醇类溶剂和碳酸钾，搅拌至反应完毕，滤除固体物，滤液浓缩至干，然后控温O~20°C加入有机溶剂溶解后依次加入水、催化剂、相转移催化剂和氧化剂，反应完毕后分液，有机相分别使用纯化水和饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干，得到产品2- ((4R，6S) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物8)，收率80~90%，纯度>95%。
15.根据权利要求14所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，醇类溶剂与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的用量比为3~15mL/g;碳酸钾与(4R_cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的摩尔比为I~4:1 ;水与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的用量比为3~20mL/g;有机溶`剂与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的用量比为5~10mL/g ;催化剂与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的摩尔比为0.01~0.2:1 ;相转移催化剂与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的摩尔比为0.02~0.1:1;氧化剂与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的摩尔比为1.0~1.5:1 ;洗涤有机相所有纯化水与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的用量比为3~10mL/g ;洗涤有机相所用饱和氯化钠水溶液与(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物7)的用量比为3~10mL/g。
16.根据权利要求14或15所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，有机溶剂为二氯甲烷或1，2- 二氯乙烷，催化剂为2，6- 二甲基吡啶、2，2，6，6-四甲基哌啶或2，5- 二苯基吡咯烷，相转移催化剂为四丁基溴化铵或三乙基苄基溴化铵，氧化剂为次氯酸钠或溴酸钠。
17.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(6)的具体操作如下:向四口瓶中加入((2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6 )、有机溶剂、无机碱和2-( (4R, 6S)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物8)，于20~80°C保温反应，反应毕，加水终止反应后，加入有机溶剂萃取，有机相浓缩至干，加入醇类溶剂重结晶后得到产品2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基_4_ (4-氣苯基)喧琳_3_基)乙烯基-2, 2- 二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)，收率55-70%，液相纯度>99%。
18.根据权利要求17所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，有机溶剂与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的用量比5~20mL/g ;无机碱与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的摩尔比为1.0~3.0:1 ;2-((4R, 6S)_6_醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物8)与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的摩尔比为1.0~1.5:1 ;终止反应所用水与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的用量比为5~20mL/g ;萃取所用有机溶剂与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的用量比为10~50mL/g ;醇类溶剂与((2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化鱗(化合物6)的用量比为5~20mL/g。
19.根据权利要求17或18所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或1，4_ 二氧六环中的至少一种，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，萃取所用有机溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚或甲苯中的至少一种，重结晶使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
20.根据权利要求1所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(7)的具体操作如下:控温10~30°〇向四口瓶中加入2-((41?，65)-6-(化)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2- 二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)、醇类溶剂和酸溶液，反应结束后加入碱水结成盐，反应完毕后浓缩除去体系中的醇，剩余水相使用有机溶剂萃取后转入四口瓶中滴加氯化钙水溶液成钙盐，然后于20±10°C搅拌析晶，体系抽滤，用纯化水淋洗滤饼，滤饼烘干后得到匹伐他汀钙(化合物I)，收率85~95%，液相纯度>99.5%。
21.根据权利要求20所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中，醇类溶剂与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2- 二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的用量比5~10mL/g ;酸溶液中的酸与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的摩尔比为1.0-2:1 ;碱溶液中的碱与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的摩尔比1.0-2.0:1 ;萃取所用有机溶剂与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的用量比5~10mL/g;氯化钙与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2-二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的摩尔比1.0~2.0:1 ;洗涤固体使用纯化水与2- ((4R，6S)-6- ((E)-2- (2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基-2，2- 二甲基-1，3-氧杂环己基-4-基)乙酸叔丁酯(化合物9)的用量比为20~50mL/g°
22.根据权利要求20或21所述一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，酸溶液为I~6N的HCl水溶液,碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的I~3N水溶液，萃取所用有机溶剂为甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的至少一种。`
【文档编号】C07D215/14GK103508948SQ201310488117
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年10月17日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】洪浩, 马建国, 李九远, 黄 俊 申请人:凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司