盐酸莫西沙星制备新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。本发明所述的新工艺将莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星，由于有了50～70℃转晶过程，得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状，容易过滤，容易洗涤，不包裹无机盐，比旋度合格，产品纯度更高。
【专利说明】盐酸莫西沙星制备新工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。
【背景技术】
[0002]莫西沙星是由德国拜耳公司推出的产品，属于第四代喹诺酮类药物。化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷_8_基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐；英文名为Moxifloxacin Hydrochloride。
[0003]盐酸莫西沙星合成文献较多，中国专利0附03172629么介绍，1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯(A)和(s，s)_2，8二氮杂双环[4，3，0]壬烷(B)反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，得到盐酸莫西沙星粗品。用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品，用乙酸乙酯萃取，水层中加入浓盐酸调PH至I~5。然后结晶，过滤。该工艺盐酸莫西沙星用碱液溶解，用盐酸调节PH后，得到盐酸莫西沙星，产品发粘，包裹有无机盐，产品的比旋度经常不合格。
[0004]盐酸莫西沙星在晶体形成的过程中易爆发式析晶，迅速析出大量结晶，很难控制，包裹大量的无机盐等杂质，需要反复洗涤、过滤，导致收率很低。过滤过程又滤不动，难以实现工业化。如果比旋度不合格，很难在精制工艺中得到合格产品。
[0005]本专利通过研究发明了一种莫西沙星制备新工艺，具有产品质量高，适合于工业化生产的特点，满足我国人民医疗卫生需要。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种产品质量高、适合于工业化生产的盐酸莫西沙星制备新工艺。
[0007]本发明所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，先将1-环丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-1，4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯(A)和(s，s) -2，8 二氮杂双环[4，3，O]壬烷(B)反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星，莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节PH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星。
[0008]其中:
[0009]所述的氢氧化钠溶液质量分数为2.5%，用量为A质量的22~26倍。
[0010]水解温度为60~80°C，水解时间为0.5~L 5h。
[0011]所述的盐酸为浓盐酸。
[0012]盐酸调节ρΗ=1.0 ~3.5。
[0013]转晶温度为50~70°C，转晶时间为30~60min。
[0014]降温析晶温度为O~15°C，析晶时间1.5~2.5小时。
[0015]干燥温度为60~70°C，干燥方式优选常压鼓风干燥更优选真空干燥。[0016]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:
[0017]由于有了 50~70°C转晶过程，得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状，容易过滤，容易洗涤，不包裹无机盐，比旋度合格，产品纯度更高。
【具体实施方式】
[0018]通过以下实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0019]实施例中使用的莫西沙星，使用CN103172629A中的以下方法进行制备:
[0020](I)向干燥的5L反应瓶中加入891g的醋酐，分批加入147g硼酸，充分搅拌，升温至100~110°C回流1.5小时；然后水冷却冷却至60°C，加入500g的1-环丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90~100°C反应3~5小时。反应完毕，减压回收醋酐，残留物冷却至室温，加入适量水搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得641g黄色固体，1-环丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氢-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯，收率为98%。
[0021](2)向5L反应瓶中加入215g的(s，s)-2，8 二氮杂双环[4，3，0]壬烷，400ml甲醇和300g三乙胺，室温下滴入1-环丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1,4 二氢-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04-二醋酸合硼酸酯(A)的甲醇溶液，滴加完毕，回流反应6~10小时。反应完毕，减压蒸馏至干，得到莫西沙星。
[0022]实施例1
[0023]莫西沙星中加入15.4L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至65°C水解，时间1.0小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至PH2.0。15分钟后复测，PH值稳定后，升温至57°C，搅拌45分钟。降温至10°C，保持2小时。过滤，用少量水洗涤。65°C真空干燥，得575g盐酸莫西沙星。水分3.3%，纯度高于98%，比旋度-130.0°。
[0024]实施例2
[0025]莫西沙星中加入16.6L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至80°C水解，时间0.5小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至PH3.5。15分钟后复测，PH值稳定后，升温至70°C，搅拌30分钟。降温至O~5°C，保持1.5小时。过滤，用少量水洗涤。63°C鼓风干燥，得543g盐酸莫西沙星。水分3.0%，纯度高于98%。比旋度-130.5°。
[0026]实施例3
[0027]莫西沙星中加入14.1L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至62°C水解，时间1.5小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至PH1.5。15分钟后复测，PH值稳定后，升温至53°C，搅拌60分钟。降温至5~10°C，保持2小时。过滤，用少量水洗涤。68°C真空干燥，得580g盐酸莫西沙星。水分3.5%，纯度高于98%。比旋度-129.5°。
【权利要求】
1. 一种盐酸莫西沙星制备新工艺，先将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基_1，4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯和(s，s) _2，8 二氮杂双环[4，3，O]壬烷反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星，其特征在于，莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节PH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，所述的氢氧化钠质量分数为2.5%，用量为1-环丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氢-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯用量质量的22~26倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，水解温度为60~80°C，水解时间为0.5~1.5h。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，所述的盐酸为浓盐酸。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，盐酸调节PH=1.O~3.5o
6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，转晶温度为50~70°C，转晶时间为30~60min。
7.根据权利要求1-7任一所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，降温析晶温度为O~15°C，析晶时间1.5~2.5h。
8.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，干燥温度为60~70°C，干燥方式为真空干燥。
9.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，干燥温度为60~70°C,干燥方式为常压鼓风干燥。
【文档编号】C07D471/04GK103626768SQ201310681344
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】郑忠辉, 段会增, 王剑平, 于磊, 徐英, 曹丽丽 申请人:山东新华制药股份有限公司