3-o-杂芳基-巨大戟二萜醇的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯，其中R1表示任选地被取代的杂芳基。本发明还涉及用于制备所述化合物的中间体、用于治疗法的所述化合物、含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗疾病例如与增生、瘤形成或发育异常相关的疾病的方法、使用所述化合物治疗美容化妆领域适应证的方法和所述化合物在制备药物中的应用。
【专利说明】3-0-杂芳基-巨大戟二萜醇 发明领域
[0001] 本发明涉及3-0-杂芳基-巨大戟二萜醇的新的衍生物、用于制备其的中间体、用 于治疗法的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法以 及所述化合物在制备药物中的应用。
[0002] 发明背景
[0003] 巨大戟二萜醇-3-当归酸酯（PEP005,巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯，Picat0? )是 巨大戟二萜醇家族的二萜-酯，其从多种大戟属（Euphorbia)的种中分离，特别是从南欧大 戟（Euphorbia peplus)中分离。所述化合物已经开始用于治疗光化性角化病,且目前在进 行非黑素瘤皮肤癌的临床开发。
[0004] W099/08994描述了由大戟属植物分离的化合物以及它们在癌症和其它肿瘤病 (下文的光化性角化病或光线性角化病）中的应用。
[0005] WO 2012/085189、W0 2012/083954和WO 2012/083953描述了巨大戟二萜醇-3-酰 化产物和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯，其刺激嗜中性粒细胞氧化爆发，刺激角质形成细 胞IL-8释放或其诱导快速坏死。
[0006] Sorg等Z Naturforsch. 37b, 1640-7 (1982)描述了在巨大戟二廠醇衍生物的制备 中作为中间体的3-0-(2-甲氧基乙氧基）甲基-巨大戟二萜醇。
[0007] 据信巨大戟二萜醇-3-当归酸酯具有双重作用模式：1)通过直接的细胞毒 性诱导细胞死亡，或者诱导细胞凋亡和2)由嗜中性粒细胞募集和激活支配的免疫刺 激效应（R〇sen，R.H·，等人，J Am Acad Derm(2〇l2)，66,486-4 93;Ersvaer，E·，等 人，Toxins，（2010)，2, 174-194)。纳摩尔浓度的该活性剂引起蛋白激酶C(PKC)典型亚 型和新亚型的激活和调变，对于PKC δ特别重要。通过PKC δ的激活，该活性剂在易感 细胞中诱导细胞凋亡（Hampson，P.，等人，Blood, (2005)，106, 1362-1368 ;Cozzi, S. J.， 等人，Cancer Res, (2006),66, 10083-10091)。在高微摩尔浓度观察到对癌细胞的快速 的细胞毒性（〇gbourne，S.M·，等人，Cancer Res(2004), 64, 2833-2839)。通过激活多 种PKC亚型，该活性剂还诱导促炎作用，包括释放促炎介质（Challacombe，J. M.，等人，J Tmmunol (2006)，177, 8123-8132)，激活血管内皮（Hampson, P.，等人，Cancer Tmmunol Immunother，（2008),57, 1241-1251);通过诱导角质形成细胞中的白细胞介素8来化学 引诱嗜中性粒细胞，并在动物模型中通过佐剂性质经CD8+细胞发展特异性抗癌免疫应答 (Le, T. T.，等人，Vacccine, (2009)，27, 3053-3062)。
[0008] 通过直接的细胞毒性诱导细胞死亡、或者诱导细胞凋亡，与通过免疫刺激效应 (包括募集和激活）发挥双重作用模式的化合物可用于治疗与增生（hyperplasia)、瘤形成 或发育异常相关的病症。通过原发坏死和/或继发坏死诱导细胞死亡的化合物和显示促细 胞凋亡作用的化合物可减少不期望的细胞生长并除去不想要细胞，此外，固有免疫应答的 刺激和佐剂效应可增加对异常细胞或变异细胞的生物应答。
[0009] 通过原发坏死和/或继发坏死诱导细胞死亡的化合物可用于治疗美容化妆领域 状况（cosmetic conditions),这是因为这些化合物可杀死或除去不期望的组织或细胞。
[0010] 存在寻找通过细胞毒性诱导细胞死亡或者细胞凋亡和/或诱导免疫刺激效应的 新的巨大戟二萜醇衍生物的持续需求。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了 3-0-杂芳基-巨大戟二萜醇衍生物，其可用于例如治疗与巨大戟二 萜醇-3-当归酸酯的应用有关的病症或可用于治疗受通过细胞毒性诱导细胞死亡、或者诱 导细胞凋亡、和/或受免疫刺激效应影响的病症。
[0013] 本发明化合物刺激作为固有免疫应答的一部分的嗜中性粒细胞氧化爆发 (oxidative burst)〇
[0014] 本发明化合物刺激角质形成细胞IL-8释放，由此诱导免疫刺激效应。
[0015] 一些本发明化合物诱导快速坏死。
[0016] 本发明的一些化合物显示有利的稳定性性质。
[0017] 因此，本发明涉及通式I的化合物
[0018]
【权利要求】
1. 通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生 理学上可裂解的酯
其中Ri表示杂芳基，且其中Ri任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代； 其中R2表示氰基或卤素； 或馬表示（CrC6)烷基、（C2-C6)链烯基、（CrC6)烷氧基、（C3-C6)环烷基、卤代（CrC6) 烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述（Q-C；)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤 素、氰基、羟基和氧代的取代基取代； 或R2 表示-NRaC0Rb、-C0NRaRb、-C00Ra、-0C0Ra、-0Ra、_0C0NRaRb、-NRaC00Rb、-NRaS02Rb、-S02 NRaRb、-S02Ra、-S(0)Ra*-NRaRb; 其中艮和凡各自独立地选自氢、（Q-C；)烷基、卤代（C「C4)烷基、羟基（C「C4)烷基、氰 基（Q-Q)烷基、芳基、杂芳基、（C3-C6)环烷基和杂环烷基； 或两个相邻的R2'结合在一起与它们所连接的碳或氮原子一起形成5-7元的非芳族的 碳环或杂环。
2. 根据权利要求1的化合物，其中 札表示杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；且其中 所述杂芳基选自
其中XpX2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和0 ; 且其中YpY2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y1(l各自独立地选自C、CH和N。
3. 根据权利要求2的化合物；其中 札表示Gi，且其中Xi或X4中至少一个选自N、NH、S和0 ; 或 札表示G2，且其中t或Y5中至少一个表示N; 或 札表示G3，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Xi或X3，且其中X2选自N、NH、S和0 ; 或 札表示G3，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由X2，且其中Xi和X3中至少一个 选自N、NH、S和0 ; 或 札表示G4，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G4，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Yi和Y3中至少一个 表示N; 或 札表示G5，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G5，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Yi和Y3中至少一个 表示N。
4. 根据权利要求2-3的化合物，其中 札表示Gi，且其中Xi或X4中的一个选自N、NH、S和0,且其中Xi或X4中的另一个被R2 取代； 或 札表示G2，且其中t或Y5中的一个表示N，且其中t或Y5中的另一个被R2取代； 或 札表示G3，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Xi或X3，且其中X2选自N、NH、S和0 ; 或 札表示G4，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G5，且其中与3-0-巨大戟二萜醇的连接点是经由Yi，且其中Y2表示N。
5. 根据权利要求1-3的化合物，其中&表示P恶1唑基、异>恶I唑基、噻唑基、异噻唑基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、异喹啉基、苯并喝1唑基、喷唑基、噻 吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或P恶二唑基。
6. 根据权利要求1-5的化合物，其中馬表示卤素、氰基、（C「C4)烷基、卤代（C「C4)烷 基、（C2_C6)链烯基、（Q-Q)烷氧基或（C3-C6)环烷基。
7. 根据权利要求1-6的化合物，其中馬表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、丙烯基、溴、氯、 氟、氰基、甲氧基、异丙基、环戊基、二氟乙基或氟乙基。
8.根据权利要求1-7的化合物，其选自 3-0-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1，2-苯并嘌，唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲酰基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-甲基吲唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-甲基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-烯丙基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (4-溴-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-氟-2-批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0- (4-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (4-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-〇_ (3-氯_2_批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0-(3-氰基-2-批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0- (6-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (3-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-异喹啉基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-环戊基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-(2, 2-二氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-(2-氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(噻吩并[2, 3-c]吡啶-7-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(6-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(呋喃并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(噻吩并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(4-氟-1，2-苯并喷1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲氧基-吡啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(5-甲氧基-1，2-苯并喷1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(5-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(6-甲氧基-1，2-苯并P恶1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3_0_ (5_异丙基-1，2, 4_喷二唑_3_基）-巨大戟二萜醇 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
9. 在治疗法中用作药物的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
10. 用于治疗、防止、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病 的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
11. 根据权利要求10的化合物，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角 化病、鳞状细胞癌（SCC)、基底细胞癌（BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内 瘤变或外阴上皮内瘤变。
12. 根据权利要求1-8中任意一项的化合物在制备药用药物中的应用。
13. 根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗、改善或 预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病。
14. 根据权利要求13的应用，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角化 病、鳞状细胞癌（SCC)、基底细胞癌（BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤 变或外阴上皮内瘤变。
15. 根据权利要求14的应用，其中所述障碍或疾病是光化性角化病。
16. 通过将根据权利要求1-8中任意一项的化合物、任选地与药学上可接受的载体或 者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来防 止、治疗、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病的方法。
17. 根据权利要求16的方法，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角化 病、鳞状细胞癌（SCC)、基底细胞癌（BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤 变或外阴上皮内瘤变。
18. 根据权利要求17的方法，其中所述障碍或疾病是光化性角化病。
19. 用于治疗或改善美容化妆领域适应证的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
20. 根据权利要求19的化合物，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂 溢性角化病。
21. 根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或改善美 容化妆领域适应证。
22. 根据权利要求21的应用，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂溢 性角化病。
23. 通过将根据权利要求1-8中任意一项的化合物、任选地与药学上可接受的载体或 者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来治 疗或改善美容化妆领域适应证的方法。
24. 根据权利要求23的方法，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂溢 性角化病。
25. 药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的 立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的介质或赋形剂。
26. 根据权利要求25的药物组合物，其中所述组合物适用于局部施用。
27. 药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的 立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及与之组合的一种或多种其他的治疗活性剂。
28. 选自以下的化合物： 3-0-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1，2-苯并喝!唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (5-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲酰基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-甲基吲唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-甲基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-烯丙基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-溴-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氟-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (4-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氯-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氰基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (6-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (3-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-异喹啉基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-环戊基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-(2, 2-二氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-(2-氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(噻吩并[2, 3-c]吡啶-7-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(6-氯-1，2-苯并p恶1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(呋喃并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(噻吩并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-氟-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲氧基-吡啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-甲氧基-1，2-苯并1*恶1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(6-甲氧基-1，2-苯并嘴1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-异丙基-1，2, 4-^恶.二唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物。
【文档编号】C07D231/56GK104411685SQ201380033726
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月21日 优先权日:2012年6月26日
【发明者】梁锡福, T·霍格博格, B·诺雷马克, K·曼森, C·里特斯嘉德, G·格鲁-索伦森 申请人:利奥实验室有限公司