4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物和使用方法
【专利摘要】本发明涉及包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)相关的眼部病症的用途。
【专利说明】4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇-3，20- 二酮衍生物的药物组合物和使用方法
[0001]相关申请案
[0002]本申请要求2011年11月11日提交的美国临时申请序列号61/558，775的权益，其公开内容由此以引用方式以其整体并入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及包含4-孕留烯(pregenen)-11 β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)相关的眼部病症的用途。
[0004]发明背景
[0005]糖皮质激素(GC)激动剂代表了一类抗炎化合物，其可用于治疗多种眼部病症，包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎(selected infectiveconjunctivitis),由于化学品、福射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。
[0006]传统GC激动剂疗法(例如,醋酸肤轻松(fluocinolone acetonide))的潜在使用限制和威胁视力的副作用是高眼压症，其可能是由房水流过小梁网的阻力增大产生的。GC激动剂诱导的流出阻力和随后的高眼压症的机制还不是很清楚。
[0007]正因为如此，本领域中需要不导致眼内压升高或其他副作用的、通过GC受体的激动剂或拮抗剂活性的GC调节，并在本文中描述。
发明概要
[0008]已经发现一组4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇_3，20- 二酮衍生物作为有效和选择性糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)的用途。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与糖皮质激素受体(GR)受体或盐皮质激素受体(MR)的调节有关的病症。本文所用的术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
[0009]本发明涉及可用于治疗一种或多种眼部病症的包含4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物。还公开了治疗一种或多种眼部病症的方法。使用本文所述的化合物和/或制剂治疗的眼部病症包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。
[0010]本发明涉及治疗与糖皮质激素受体(GR)受体和/或盐皮质激素受体(MR)的调节有关的病症的方法，其包括施用治疗有效量的包含4-孕留烯-11 β -17-21-三醇-3，20- 二酮衍生物的组合物。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如，在治疗患有由糖皮质激素或盐皮质激素受体调节减轻的疾病和病症的人中的用途。
[0011]在一个方面，本发明提供选自表I的化合物组的4-孕甾烯-1I β -17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物:
[0012]表I
[0013]
【权利要求】
1.一种治疗与糖皮质激素和/或盐皮质激素受体调节相关的眼部病症的方法，其包括向需要其的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自以下化合物的化合物: 苯乙酸(8S，9S，10R, 11S, 13S, 14S, 17R)_17_ 乙醇酰基-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯； 丁酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯； 丙酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯； 辛酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯； 己酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯； 苯甲酸(8R，9R，10S, 11R, 13R, 14R, 17S)_17_ 乙醇酰基-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯； 庚酸(8S，9S，10R，11S, 13S，14S，17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯； .2-甲基丙酸(8S， 9S，10R，11S，13S，14S，17R)-17-乙醇酰-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯；以及 rel-环戊羧酸(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-17-乙醇酰基-11-羟基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼部病症选自以下病症:眼内压升高，青光目艮，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、及其组合的角膜损伤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼部病症选自眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，睑板腺功能障碍。
4.一种药物组合物,包含载体和根据权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于局部眼科用途。 根据权利要求1所述的药物组合物，其向被施用其的患者提供治疗益处。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 苯甲酸(8R，9R，10S, 11R, 13R, 14R, 17S)_17_ 乙醇酰基-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 己酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 辛酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 苯乙酸(8S，9S，10R, 11S, 13S, 14S, 17R)_17_ 乙醇酰基-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 丁酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 丙酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1!1-环戊并[a]菲-17-基酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 庚酸(8S，9S，10R，11S, 13S，14S，17R)_17_ 乙醇酰基-11-羟基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: 2-甲基丙酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-17-乙醇酰-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3,6, 7,8,9,10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为: rel-环戊羧酸( 8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-17-乙醇酰基-11-羟基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基酯。
【文档编号】A61K31/575GK104185472SQ201280066021
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】J·L·埃德尔曼, A·奈莫 申请人:阿勒根公司