受体复合体的用途
【专利摘要】本发明涉及新的苯基三唑衍生物、包含这种化合物的药物组合物、和使用其进行的治疗方法。本发明的化合物尤其可用于治疗对包含α5亚基的GABAA受体的调节有响应的中枢神经系统疾病和病症。
【专利说明】苯基三唑衍生物及其用于调节GABAa受体复合体的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的苯基三唑衍生物、包含这种化合物的药物组合物、和使用其进行 的治疗方法。本发明的化合物尤其可用于治疗对包含α 5亚基的GABAa受体的调节有响应 的中枢神经系统疾病和病症。
【背景技术】
[0002] GABAa受体蛋白复合体是包括苯二氮类类安定药在内的多种配位体的分子靶标。 GABAa^体存在有多种同种型，每个受:体是包括提取自ctn β n Yn δ、ε、和Θ亚基 同种型的多种亚基的五聚体复合体。然而，经典的苯二氮类并不显示亚型选择性。此外，认 为引起经典的苯并二氮杂类的缺点（例如，镇静、依赖性和认知损害）的关键因素之一与 GABAa受：体的α 1亚基有关。
[0003] 此外，已经有建议GABAAa 5亚基代表了治疗多种中枢神经系统疾病和障碍的治 疗性靶标，并且有文献在作为治疗性靶标的GABAaCi 5亚基与多种急性和慢性神经障碍、慢 性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳 性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障 碍、昼夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化、由AIDS引起的痴呆、精神病、物质诱发的精神病、焦虑 症、广泛性焦虑症、惊恐症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、 多动腿综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁症、神经精神病学状况、精 神异常、注意缺陷多动症、神经痛、中风、注意力障碍、摄食障碍、厌食症、神经性厌食症、恶 病质、体重损失、肌肉萎缩、疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、术后疼痛、骨关节炎痛、类风湿性 关节炎痛、肌骨骼痛、灼烧痛、眼痛、炎症引起的疼痛、骨折引起的疼痛、痛觉过敏、神经痛、 与疱疹相关的疼痛、与HIV有关的神经痛、创伤性神经损伤、中风后疼痛、缺血后疼痛、纤维 肌痛、慢性头痛、偏头痛、紧张型头痛、糖尿病性神经痛、幻肢痛、内脏疼痛和皮肤疼痛之间 建立了联系，且尤其预期能够调制包含α 5亚基的GABAa受体的化合物可用于治疗例如认 知障碍、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、以 及与唐氏综合征有关的认知缺陷、与孤独症有关的认知缺陷、与I型神经纤维瘤病有关的 认知缺陷、或中风后的认知缺陷的候选物。
[0004] 从例如 W02007/039389、W02007/042420、W02007/054444、W02007/071598、 W02007/074078, W02007/074089, W02007/137954, W02009/000662, W02009/071464, W02009/071476、W02009/071477、W02010/097368、W02010/112475、W02010/125042、 W02010/127968、W02010/127974、W02010/127975、W02010/127976 和 W02010/127978 已知 能够调制GABAa受体复合体的异恶唑衍生物，并且从例如W02012/062687已知能够调制 GABAa 受体复合体的三唑衍生物。此外，W02008/025539、W02008/025540、W02009/149795 和 W02011/020615描述了包括某些苯基三唑衍生物在内的杂环化合物，可用作NR1H4 (FXR)受 体的激动剂。然而本发明的三唑衍生物尚没有被报道。
【发明内容】
[0005] 在第一方面，本发明提供以下结构（I)的苯基三唑衍生物：
[0006]
【权利要求】
1. 苯基三唑衍生物，其为l-[6-[[5-(2-氟苯基）-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡 啶]咪唑-4-甲腈，或其药学上可接受的盐。
2. 药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的 盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
3. 苯基三唑衍生物，其为1-[6-[[5-(2-氟苯基）-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡 啶基]咪唑-4-甲腈，或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动 物的疾病或病症或病况的方法中，所述的疾病或病症或病况对包含a 5亚基的GABAa受体 的调节有响应。
4. 权利要求3的化合物，用于治疗包括人在内的哺乳动物的疾病或病症或病况的方法 中，所述疾病或病症或病况对包含a 5亚基的GABAa受体的调节有响应。
5. 权利要求3-4中任一项的化合物，其中所述疾病、病症或病况选自以下的组：急性和 慢性神经障碍、慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、记忆缺陷、精神分裂症、与精 神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神 经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化、由AIDS引起的痴呆、精神病、物质 诱发的精神病、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、 运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁症、神 经精神病学状况、精神异常、注意缺陷多动症、神经痛、中风、注意力障碍、摄食障碍、厌食 症、神经性厌食症、恶病质、体重损失、肌肉萎缩、疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、术后疼痛、骨 关节炎痛、类风湿性关节炎痛、肌骨骼痛、灼烧痛、眼痛、炎症引起的疼痛、骨折引起的疼痛、 痛觉过敏、神经痛、与疱疹相关的疼痛、与HIV有关的神经痛、创伤性神经损伤、中风后疼 痛、缺血后疼痛、纤维肌痛、慢性头痛、偏头痛、紧张型头痛、糖尿病性神经痛、幻肢痛、内脏 疼痛和皮肤疼痛。
6. 权利要求3-4中任一项的化合物，其中所述疾病、病症或病况选自由阿尔茨海默氏 病、精神分裂症和唐氏综合征组成的组。
7. 治疗、预防或减轻包括人在内的活的动物体的的疾病或病症或病况的方法，所述疾 病或病症或病况对包含a 5亚基的GABAa受体的调节有响应，所述方法包括对有此需要的 这种活的动物体给予有效量的权利要求1的式（I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的 盐的步骤。
【文档编号】C07D401/14GK104411699SQ201380033706
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2012年6月26日
【发明者】J·S·拉森, M·古斯塔夫森, C·杰森 申请人:萨尼奥纳有限责任公司