抗微生物剂化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及某些特特拉姆酸衍生物，以及特别地适合用于制备并且研制抗微生物剂(例如抗菌剂或抗真菌剂)组合物的双环特特拉姆酸衍生物。本发明还涉及此类化合物作为抗微生物剂(例如抗菌剂或抗真菌剂)以及特别地作为局部抗菌剂或抗真菌剂的用途。
【专利说明】抗微生物剂化合物
[0001] 本发明涉及适合用于制备并且研制抗微生物剂（例如抗菌剂或抗真菌剂）组合物 的某些特特拉姆酸（tetramic acid)衍生物，并且特别地，双环特特拉姆酸衍生物。本发明 还涉及此类化合物作为抗微生物剂（例如抗菌剂或抗真菌剂）并且特别地作为局部抗菌剂 或抗真菌剂的用途。
[0002] 由于抗生素的用途变得越来越广泛，细菌的耐抗生素品系已经进化。因此，有对与 连续出现的此类抗性品系对抗的新抗生素的增长的需求。
[0003] 包含特特拉姆酸醋（tetramate)核的天然产物是已知的，并且该些化合物 中的某些被认为呈现出抗菌活性。例如，利迪链菌素（str巧tolydigin)和替达霉素 (tirandamycin)被认为具有对革兰氏阳性细菌W及革兰氏阴性细菌的抗菌活性，然而新乳 酸杆菌（reutericyclin)对革兰氏阳性细菌是抑菌的或杀菌的。
[0004] 已经尝试使用该类天然产物作为起点W识别抗菌剂的合成化合物库。还已经尝试 使用特特拉姆酸醋核作为支架用于设计具有抗菌活性的化合物。该类化合物的实例在W0 2008/014311 和 EP 1116715 中描述。
[0005] 在本发明实施方案的目标中的是，提供可W被用于制备和/或研制抗菌剂组合物 W及特别地用于局部用途的抗菌剂组合物的可选择的化合物。
[000引发明概述
[0007] 在本发明的一方面中，提供了如本文限定的化合物。
[0008] 在另一方面中，本发明提供包含如本文限定的化合物的抗微生物剂组合物。优选 地，组合物为局部组合物。
[0009] 在另一方面中，本发明提供如本文限定的化合物作为抗微生物剂比如防腐剂的用 途。
[0010] 在本发明的另一方面中，提供了如本文限定的化合物用作用于治疗局部微生物感 染比如细菌感染或真菌感染的药物。
[0011] 本发明还提供合成如本文限定的化合物的方法。
[0012] 本发明还提供抑制细菌RNA聚合酶和/或十一异戊二帰基焦磯酸醋合酶 (undecaprenyl pyrophosphate synthase)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本 文限定的化合物接触。
[0013] 在另一方面中，本发明提供通过如本文限定的合成方法可获得的、或获得的、或直 接获得的化合物。
[0014] 本发明的任一特定方面的优选的、合适的、W及任选的特征也是任何其他方面的 优选的、合适的、W及任选的特征。
[0015] 发明的详细描述 [001引 定父
[0017] 除非另外说明，否则在本说明书和权利要求中使用的W下术语具有下文陈述的W 下含义。
[001引在此说明书中，术语"姪基"指的是由碳原子和氨原子组成的任何取代基。姪基可 w是饱和的或不饱和的、或芳香族的或脂肪族的。姪基还可w是环状的、直链或支链的。环 状姪基包括单环基团或多环基团。多环基团包括稠环体系和桥环体系。
[0019] 在此说明书中，术语"焼基"包括环状和非环状的比如直链和支链的焼基。
[0020] 术语"帰基"指的是包含至少一个C = C键的姪基。帰基包括环帰基、直链帰基和 支链帰基。
[0021] 术语"芳基"指的是包含具有至少5个碳原子的环状例如单环或多环的芳香族环 的取代基。芳基优选地为芳基姪基。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、蔡基W及类似 物。在一个实施方案中，芳基可W包括附接环芳香族环或多环芳香族环的连接基。连接基 可W具有式-[CRwR J t-，其中t是从0至12的整数，并且Ri4和Ri5各自独立地选自H或 Cl至C2焼基。例如，芳基可W是-Oft或-C&Qft。因此，如果特定的取代基比如姪基被芳 基取代，取代可W经由连接基发生。
[002引术语"团素"指的是氣、氯、漠和楓。
[0023] 术语"团代焼基"在本文中被用来指的是其中一个或更多个氨原子已经被团原子 替换的焼基。术语"H团代焼基"指的是其中H个氨原子已经被团原子比如氣原子替换的 焼基。H团代焼基的实例是H氣焼基，-CFs。
[0024] 术语"杂环基"、"杂环的"或"杂环"涵盖芳香族的、非芳香族的、饱和的或不饱和的 单环的、稠环的、桥接的或螺双环的杂环体系。单环杂环包含从约3个至12个（适当地，从 3个至7个）的环原子，伴随着环中的从1个至5个（适当地，1个、2个或3个）的杂原子 选自氮、氧或硫中的至少一个。双环杂环包含从约7个至约17个的环原子、适当地从7个 至12个的环原子。双环杂环可W为稠环体系、螺环体系或桥环体系。在杂环包含两个或更 多个环结构的情况下，杂原子可W存在于环的一个或更多个中。在一个实施方案中，杂环基 可W包括附接到杂环基的连接基。连接基可W具有式-[CRi4RJt-，其中t是从0到12的 整数，并且Ri4和Ri5各自独立地选自H或Cl至C2焼基。因此，如果特定的取代基比如姪基 或杂环基被另外的杂环基取代，取代可W经由连接基发生。
[0025] 如技术人员将理解，任何杂环可W经由任何合适的原子比如经由碳原子或氮原子 被连接至另外的基团。
[0026] "桥环体系"意指其中两个环共享两个W上的原子的环体系，例如参见由 JerryMarch 的 AdvancedOrganic Chemistry,第 4 版，Wiley Interscience，第 131-133 页， 1992。
[0027] 如上文讨论的，杂环基可W是芳香族杂环基（在下文中为"杂芳基"）。该类杂芳 基的实例包括包含选自氮、氧或硫的一个或更多个（例如1-4个，特别地1、2或3个）杂原 子的芳香族单环、芳香族双环或芳香族多环。杂芳基的实例为包含从五个至十二个环成员、 并且更通常地从五个至十个环成员的单环基团和双环基团。例如，杂芳基可W为5元或6 元的单环、或9元或10元的双环，例如从稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成 的双环结构。
[0028] 术语"任选地取代的"指的是被取代的基团、结构或分子W及未被取代的基团、结 构或分子。
[0029] 在任选的取代基选自"一个或更多个"基团的情况下，应理解的是，此定义包括取 代基中的至少一个选自指定基团中的一个、或取代基中的两个或更多个选自指定基团中的 两个或更多个。所有取代基都选自指定基团中的一个是不必要的，然而该可能是优选的。
[0030] 词组"本发明的化合物"意指本文一般地W及特别地公开的那些化合物。为免生 疑义，术语"化合物"涵盖化合物本身W及其盐（包括药学上可接受的盐）和溶剂化物。
[0031] 应理解的是，提到的"治疗（treating)"或"治疗（treatment)"包括状况比如 细菌感染或真菌感染的确定的症状的预防W及缓解。因此，状态、奈乱或状况的"治疗 (treating)"或"治疗（treatment)"包括；（1)预防或延迟在人类中形成的状态、奈乱或状 况的临床症状的出现，所述人类可能受状态、奈乱或状况折磨或易感染状态、奈乱或状况但 还没有经历或表现出状态、奈乱或状况的临床症状或亚临床症状；（2)抑制状态、奈乱或状 况，即阻止、减少或延迟疾病或其复发（在维持治疗的情况下）或其至少一种临床症状或亚 临床症状的形成；或（3)减轻或减弱疾病，即引起状态、奈乱或状况或其临床症状或亚临床 症状中的至少一种的消退。
[0032] "治疗有效量"意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足W产生对疾病的此类 治疗的化合物的量。"治疗有效量"将取决于化合物、疾病及其严重度、W及待被治疗的哺乳 动物的年龄、重量等而改变。
[0033] 特特拉姆酸衍生物
[0034] 本发明提供W下的式I或II的化合物：
[00 巧]
【权利要求】
1. 一种以下的式I或π的化合物： 其中：
X 是 0、S 或 SO2, Y是OH或C1至Cltl烷基， R1、R2和R4各自独立地选自H和C1至C 6烷基， R3选自：选自H、C1至C6烷基、以及包含羰基的基团的官能团， R12是Η、烯基、芳基、三卤代烷基以及C1至C6烷基， R5和R7各自为式L1-L2-R6或L 2-L1-R6的基团， 其中L1是式-[CR8R9] 12-的连接基，其中η是从0至12的整数，并且馬和馬各自独立 地选自H或C1至C2烷基，并且 其中L2不存在或是选自以下的连接基：0、S、SO、S02、N(R'）、C(0)、C(0)0、0C(0)、 [0(CR' 2)丄、[(CR，2)r0]sCH(0R'）、C(0)N(R'）、N(R'）C(0)、N(R'）C(0)N(R'）、S0 2N(R'）或 N(R'）SO2;其中R'和R"各自独立地选自H以及(^至C2烷基，并且其中r是I或2并且s 是1至4,并且 其中R6选自0R13、杂环基和C1至C25烃基，其中R 13是C1至C6烷基，并且所述杂环基和烃 基是用选自以下的至少一种官能团任选地取代的：烯基、烷基、芳基、卤素、三卤代烷基、醇、 酮基、S(O)R13、磺酰基、硫醇、酯、硫酯、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲、=0、= S、胺以及 杂环基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其具有式： 或
3. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中η是O或1，并且L2不存在。
4. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C6至C19烷基。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中所述烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中所述烷基是桥环体系。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中所述烷基选自：金刚烷基、桃金娘烷基、环己基以 及C6至C19非环状脂肪族烷基。
8. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6是用选自以下的至少一种官能团 任选地取代的苯基：烷基、芳基、卤素、三卤代烷基、醇、硫醇、酯、硫酯、醚、硫醚、酰胺、硫代 酰胺、脲、硫脲、以及杂环基。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中所述苯基用选自以下的基团取代：环己基X1至C3 烷基、卤素、卤代（C1至C3)烷基、OH、SH、杂环基以及ORltl或SR ltl，其中Rltl是C1至C4烷基或 苯基。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中所述苯基用选自哌啶基和吗啉基的杂环基取代， 或其中所述苯基被稠合至芳香族杂环、优选地吡咯环。
11. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自H、甲基、C(O)R11和C(O) 0[CR 8R9]n0Rn，其中 R11 是 C1 至 C4 烷基。
12. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是!1。
13. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中R1是叔丁基。
15. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有以下的式：
其中R5选自1-金刚烷基和CH2-C6H5，或
其中 R5 是 CH2-C6H5。
16. 如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其具有以下的式：
17. -种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含如前述权利要求中任一项所述的化合 物或其药学上可接受的盐。
18. 如权利要求17所述的组合物，所述组合物为局部抗微生物剂组合物。
19. 如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为抗微生物剂 的用途。
20. 如权利要求19所述的用途，其中所述化合物被用作防腐剂。
21. 如权利要求19或20所述的用途，其中所述化合物被用于不可食用的组合物。
22. 如权利要求21所述的用途，其中所述化合物被用于纸张、织物、建筑材料、包装材 料、涂层及涂料组合物、消毒剂、洗涤剂、家用产品、化妆品和防晒霜。
23. 如权利要求1至17中任一项所述的化合物用在用于治疗局部微生物感染的药物 中。
24. -种合成式II的化合物的方法，所述方法包括： a) 使式III的化合物
与式R7CO2H的羧酸反应；或 使式ΠΙ的化合物与i)式R7CO2H的羧酸或ii)式R7COCl的酰氯反应， 以形成以下的式IV的化合物，
并且 使式IV的化合物与碱（优选地4-二甲氨基吡啶或三乙胺）反应，以使0-酰基衍生物 转化成相应的C-酰基衍生物。
25. -种合成式I的化合物的方法，其中Y是C1至Cltl烷基，所述方法包括使式II的化 合物与式R 4R5NH的胺反应。
26. -种合成式Ia的化合物的方法，所述方法包括： b) 使式III的化合物
与式R5NCO的化合物反应，或 使式IV的化合物与式R4R5NH的胺反应，附带条件是其中化合物III与R5NCO反应，R 4 是H。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述式IV的化合物通过酰化式III的化合物来形 成。
28. -种抑制细菌RNA聚合酶和/或十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶的方法，所述方法包 括使细胞与有效量的如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接 触。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述接触步骤离体进行或在人类或动物的皮肤表 面上进行。
【文档编号】C07D513/04GK104395320SQ201380033449
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2012年6月25日
【发明者】马克·莫洛尼, 永-初·郑 申请人:埃西斯创新有限公司