用于治疗神经疾病的泛酸酯衍生物的制作方法
【专利摘要】本公开内容涉及用于治疗神经疾病(如泛酸激酶相关的神经变性)的泛酸酯衍生物、包含这样的化合物的药物组合物，以及它们在治疗神经疾病中的用途。
【专利说明】用于治疗神经疾病的泛酸酯衍生物
[0001] 本申请要求于2012年4月27日提交的美国临时申请号61/639, 602的权益，将其 全部内容通过引用结合于此。 发明领域
[0002] 本发明涉及用于治疗神经疾病（如泛酸激酶（pantothenatekinase)相关的神经 变性）的泛酸醋衍生物（泛酸衍生物，pantothenatederivatives)，包含这样的化合物的 药物组合物，及它们在治疗神经疾病中的用途。
【背景技术】
[0003] 泛酸激酶相关的神经变性（PKAN)是具有脑铁积累的神经变性（脑内铁沉积性神 经变性，neurodegenerationwithbrainironaccumulation) (NBIA)的一种形式（被认 为负责半数），其引起锥体外系功能失常（例如，张力失常（dystonia)、僵直（rigidity)、舞 蹈手足徐动症（choreoathetosis)) (Α·Μ·Gregory和S.J.Hayflick，"Neurodegeneration WithBrainIronAccumulation(具有脑铁积累的神经变性）"，OrphanetEncyclopedia， 2004年9月）。PKAN被认为是由酶泛酸激酶缺乏导致的遗传疾病，泛酸激酶负责将泛酸酯 (维生素B-5)转化为4'-磷酸泛酸酯。4'-磷酸泛酸酯随后被转化为辅酶A(CoA)(如 以下所不）（R.Leonardi，Y. -M.Zhang，C. 0·Rock，以及S.Jackowski，"CoenzymeA:BackIn Action''，ProgressinLipidResearch，2005,44,125-153) 〇
[0004]
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物或其药用盐：
其选自由以下各项组成的组：
O
2. 权利要求1所述的化合物，其中R、R'和R"是甲基。
3. 权利要求1所述的化合物，其中R是甲基，R'是乙基并且R"是苄基。
4. 权利要求1所述的化合物，其中R是甲基，并且R'和R"是甲基环丙基。
5. 权利要求1所述的化合物，其中R是IH-吲哚-3基-甲基，R'是苄基并且R"是乙 基。
6. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-5中任一项的化合物，以及药用 赋形剂。
7. 权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物是单位剂量形式。
8. -种治疗受试者的与泛酸激酶、4'-磷酸泛酸酯或辅酶A缺乏相关的疾病的方法， 所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
9. 一种治疗受试者的泛酸激酶相关的神经变性的方法，所述方法包括向所述受试者施 用有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
10. 权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有具有脑铁积累的神经变性。
11. 一种处理受试者的涉及特征在于异常神经元功能的病状的细胞或组织的方法，所 述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述病状选自张力失常、锥体外系作用、吞咽困难、 肢体僵直和/或僵硬、舞蹈手足徐动症、颤抖、痴呆、痉挛状态、肌无力和癫痫发作。
13. -种处理涉及特征在于由与酶泛酸激酶相关的基因的误调节引起的功能失常的神 经元细胞的病状的细胞或组织的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求 1-5中任一项的化合物。
14. 一种治疗受试者的特征在于由与酶泛酸激酶相关的基因的误调节引起的功能失常 的神经元细胞的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-5中任 一项的化合物。
15. -种处理涉及特征在于由与酶泛酸激酶相关的基因的表达的误调节引起的功能失 常的神经元细胞的病状的细胞或组织的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权 利要求1-5中任一项的化合物。
16. -种治疗受试者的特征在于与酶泛酸激酶相关的基因的表达的误调节引起的功能 失常的神经元细胞的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-5 中任一项的化合物。
17. -种治疗具有铁过度积累的神经元细胞的受试者的方法，所述方法包括向所述受 试者施用有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
18. 权利要求8-17中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿童。
19. 权利要求18所述的方法，其中所述儿童是10至15岁。
20. 权利要求8-17中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
21. -种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，所述方法包括： (a) 保护泛酸的两个羟基； (b) 酯化经保护的泛酸的酸部分以形成下式的化合物：
其中各个Pg独立地表示保护基团，并且R"如在权利要求1-5中任一项中所定义； (c) 对所述羟基去保护； (d) 用下式的化合物磷酸化经去保护的化合物：
其中L是离去基团（例如，卤素），并且R和R'如在权利要求1-5中任一项中所定义； 以及 (e) 任选地，形成在步骤（d)中所形成的化合物的盐。
22. -种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，所述方法包括： (a)用式R" OH的醇来酯化泛酸以形成下式的化合物：
其中R"如在权利要求1-5中任一项中所定义； (b) 用下式的化合物磷酸化经酯化的化合物：
其中L是离去基团（例如，卤素），并且R和R'如在权利要求1-5中任一项中所定义； 以及 (c) 任选地，形成在步骤（b)中所形成的化合物的盐。
23.权利要求22的方法，其中步骤（a)包括使泛酸经受费歇尔酯化条件。
【文档编号】C07F9/24GK104520307SQ201380033271
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】安德鲁·瓦伊诺, 马雷克·比斯特克, 马丁·什克列里 申请人:雷特罗芬公司