环己烷-1,2′-萘-1′,2″-咪唑化合物及其作为bace抑制剂的用途
【专利摘要】本发明涉及环己烷-1,2’-萘-1’,2”-咪唑化合物、其治疗学上可接受的盐、其制备方法、此类化合物用于治疗Aβ相关病理的治疗用途、使用此类化合物和含此类化合物的组合物的疗法方法，所述Aβ相关病理例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
【专利说明】环己烷-1,2'-萘,2"-咪唑化合物及其作为BACE 抑制剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及环己烷-1，2' -萘-Γ，2"-咪唑化合物及其治疗学上可接受的盐， 它们的药物组合物、制备它们的方法及它们用作治疗和/或预防多种疾病的药物的用途。 本发明具体涉及化合物，所述化合物为β-分泌酶（β-secretase)的抑制剂且因此抑 制淀粉样蛋白β (amyloid β，Αβ )肽的形成并可用于治疗和/或预防Αβ相关病理例 如阿尔茨海默病（Alzheimer，s disease)、唐氏综合征（Down，s syndrome)和β-淀粉 样蛋白血管病（β-amyloid angiopathy)例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病（cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血（hereditary cerebral hemorrhage)、与认知缺损 (cognitive impairment)相关的病症例如但不限于MCI ("轻度认知缺损（mild cognitive impairment)"）、阿尔茨海默病、记忆丧失（memory loss)、与阿尔茨海默病相关的注意力 缺陷症状（attention deficit symptom)、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴 呆（包括混合型血管和变性源性痴呆（dementia of mixed vascular and degenerative origin)、早老性痴呆（pre-senile dementia)、老年性痴呆（senile dementia)和与帕金森 病相关的痴呆）、进行性核上性麻搏（progressive supranuclear palsy)或皮质基底变性 (cortical basal degeneration)〇
【背景技术】
[0002] 区分阿尔茨海默病（AD)的主要神经病理学事件为具有40-42个残基的淀粉样蛋 白β_肽（Αβ)在脑实质和大脑血管中的沉积。大量遗传学、生物化学和体内数据支持了 A β在最终导致AD的病理学级联中的关键作用。患者通常在其60或70岁时出现早期症状 (通常为记忆丧失）。疾病随痴呆加重和Αβ沉积增加而进展。另外，微管相关蛋白τ的 高磷酸化形式积聚在神经元中，这对神经元的功能造成很大的有害影响。盛行的关于Αβ 和τ蛋白病理之间的时间关系的工作假设认为在人类和动物疾病模型中Aβ沉积在τ蛋 白聚集前发生。在该背景下值得注意的是，Αβ介导该病理学功能的确切分子性质目前为 集中研究的问题。最有可能的是，存在一系列毒性物质，其范围为低阶Aβ低聚物至超分子 装配物例如A β纤丝。
[0003] Aβ肽为I型蛋白APP(Αβ淀粉样蛋白前体蛋白）的整合片段，而I型蛋白APP 是一种在人类组织中普遍表达的蛋白质。因为可在血浆和脑脊液（CSF)及培养细胞的培养 基中发现可溶性Αβ，所以APP必然经历蛋白水解。存在三种主要的与AD病理生物学相关 的APP裂解即所谓的α-、β-和Y-裂解。α-裂解大致在APP的Αβ域的中间进行且通 过金属蛋白酶ADAM10或ADAM17 (后者也称为TACE)来实现。β -裂解在A β的N-末端发 生且通过跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位点APP裂解酶I(BACEl)来进行。Y-裂解在Αβ的 C-末端进行且随后释放肽且通过称为Y -分泌酶的多重亚单位天冬氨酰基蛋白酶来实现。 ADAM10/17裂解及随后的γ -分泌酶裂解引起可溶性ρ3肽的释放，而可溶性ρ3肽为不能在 人类中形成淀粉样蛋白沉积物的N-末端截短型Αβ片段。该蛋白水解途径通常称为非淀 粉样蛋白生成途径。MCEl和γ-分泌酶所引起的连续裂解可产生完整的Αβ肽，因此该加 工过程称为淀粉样蛋白生成途径。在该现有认识下有可能设想出两种可能减少Αβ产生的 途径：刺激非淀粉样蛋白生成加工或抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。本申请关注于后一 种策略即抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。
[0004] 淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也是以下患者的脑部特征， 所述患者患有第21对染色体三体症（Trisomy 21)(唐氏综合征）、具有荷兰型淀粉样 变性的遗传性脑出血（HCHWA-D)和其它神经变性障碍。神经原纤维缠结也出现在其它 神经变性障碍（包括引起痴呆的障碍）中（Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003, 46, 4625-4630)。β-淀粉样蛋白沉积物主要为Αβ肽的聚集物，而Αβ肽 为淀粉样蛋白前体蛋白（APP)的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成途径 的一部分，A β肽如下产生：APP在C-末端通过一种或多种Y -分泌酶来裂解且在N-末端 通过β -分泌酶（BACE)[也称为天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位点APP裂解酶（BACE)] 来裂解。
[0005] BACE的活性与由APP产生Αβ肽直接相关（Sinha等 人，Nature, 1999, 402, 537-540)且越来越多的研究表明对BACE的抑制可抑制Αβ肽的产 生（Roberds, S. L.等人，Human Molecular Genetics, 2001，10, 1317-1324)。BACE 为膜结 合1型蛋白，其被合成为具有部分活性的酶原且在脑组织中大量表达。其被认为代表了主 要的β-分泌酶活性且被认为是产生淀粉样β肽（Αβ)的限速步骤。
[0006] 因此，降低或阻断BACE活性的药物应该在脑中或在A β或其片段沉积的其它处降 低Αβ水平和Αβ片段水平并由此减缓淀粉样蛋白斑块的形成和AD或其它涉及Αβ或其 片段沉积的疾病的进展。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防Αβ相关病理的药物而言 是重要的候选物，所述Αβ相关病理为例如唐氏综合征、β淀粉样蛋白血管病例如但不限 于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的病症例如但不限于MCI ( "轻度 认知缺损"）、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病例 如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆（包括混合型血管和变性源性痴呆、早老性痴呆、 老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆）、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
[0007] 因此，通过用抑制剂例如本申请提供的化合物抑制BACE来抑制A β及其部分的沉 积是有用的。
[0008] 抑制Αβ沉积的治疗潜力已促使多个团队分离和表征分泌酶且鉴定它们的潜在 抑制剂。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及呈游离碱形式的式（I)化合物或其药用盐：
[0010]
[0011] 其中
【权利要求】
1. 式（I)化合物或其药用盐，所述式（I)化合物为游离碱：
其中 A为-〇-或-CH2-; R1为(V6烷基或(V6卤代烷基； R2为氢、k烷基芳基、k烷基杂芳基、C2_6炔基、C2_6烯基、烷基、齒素、氰基、(V6 卤代烷基、NHC(0)R9或0R8,其中所述k烷基芳基、k烷基杂芳基、C2_6炔基、C2_6烯基、(V6 烷基或Cm卤代烷基任选地取代有一个至三个R7 ; R5和R6独立地为氢、杂环基、C3_6环烷基、芳基、杂芳基或&_6烷基，其中所述杂环基、C3_6环烧基、芳基、杂芳基或Ci_6烧基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基： 齒素、Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、氛基或OR8 ; 或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，其为3-14元环烷基或杂环基单环或9-14 元双环环烷基或杂环基环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取 代：氧代、卤素、心_6烷基、&_ 6卤代烷基、氰基或OR8 ;且环B任选地与芳基或杂芳基稠合形 成双环或多环体系； R7独立地为（V6烷基、卤素、氰基、0^烷基C3_6环烷基、(V6卤代烷基、0(V6烷基、0(V6 卤代烷基、C2_6炔基或C2_6烯基，其中所述Cm烷基、0^烷基C3_6环烷基、Cm卤代烷基、0(V6 烷基、0(V6卤代烷基、C2_6炔基或C2_6烯基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基： 齒素、氛基、Ci_6烧基、C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基、Ci_6齒代烧基、0(^_6烧基和0(^_6齒代烧 基； R8独立地为氢、（V6烷基、C2_6炔基、卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、 (V6齒代烧基、芳基或杂芳基任选地取代有选自以下的基团：齒素、氛基、C3_6环烧基、C3_6齒 代环烧基、OCk烧基和(V6烧基； R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、(V6卤代烷基或&_6烷基； R1CI为氢、卤素或甲基。
2. 权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为Q_3烷基。
3. 权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为甲基或乙基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为芳基、杂芳基、C2_6炔基、卤 素、NHC(0)R9或0R8,其中所述芳基、杂芳基或C2_6炔基任选地取代有一个至三个R7。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6独立地为氢、C3_6环烷基 或杂环基，其中所述C3_6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代 基：(；_ 6烷基或OR8。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起 形成环B，其为3-14元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选择 以下的取代基所取代：氧代、卤素、(；_6烷基或OR8。
7. 权利要求1-4或6中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6与它们所连接的碳 一起形成环己基环，其取代有OR8。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中R7独立地为(V6烷基、卤素、氰基、 烷基C3_6环烷基、齒代烷基、0(V6烷基、OCh齒代烷基或C2_6炔基，其中所述k烷 基、0^烷基C3_6环烷基、(V6齒代烷基、OCh烷基或C2_6炔基任选地取代有1-3个独立地选 自以下的取代基：齒素、氛基、Ci_6烧基、C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基、Ci_6齒代烧基、0(^_6烧 基和OCh卤代烷基。
9. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中R7独立地为卤素、氰基、0(V6烷 基或C2_6炔基，其中所述C2_6炔基或0(V6烷基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代 基：Ci_6烧基、C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基或Ci_6齒代烧基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药用盐，其中R8独立地为氢、（V6烷基或(V6 齒代烧基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐，其中R9为杂芳基，其中所述杂芳基 任选地取代有卤素、氰基、OR8、(^_6卤代烷基或(V6烷基。
12. 权利要求1的化合物或其药用盐，其中 A为-〇-或-CH2-; R1为(V6烷基； R2为k烷基芳基、k烷基杂芳基、C2_6炔基、齒素、NHC(0)R9或OR8 ;其中所述k烷 基芳基、0^烷基杂芳基或C2_6炔基任选地取代有一个至三个R7 ; R5和R6独立地为氢、C3_6环烷基或杂环基，其中所述C3_6环烷基或杂环基任选地取代有 一个或两个独立地选自以下的取代基：齒素、Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、氛基或OR8 ; 或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，其为3-14元环烷基或杂环基单环；且其中 环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、(V6烷基或OR8 ; R7独立地为（V6烷基、卤素、氰基、Cm烷基C3_6环烷基、(V6卤代烷基、0(V6烷基、0(V6 齒代烧基或C2_6块基，其中所述Ci_6烧基、〇!_6烧基C3_6环烧基、Ci_6齒代烧基、0(^_6烧基或 c2_6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：齒素、氰基、(V6烷基、C3_6环烷基、 c3_6卤代环烷基、(^_6卤代烷基、0(V6烷基和0(V6卤代烷基； R8独立地为氢、（V6烷基或卤代烷基，其中所述(^6烷基或(^6卤代烷基任选地取 代有选自以下的基团：齒素、氛基、C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基、0(^_6烧基或Ci_6烧基； R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、&_6卤代烷基或&_6烷基； 且 R1Q为氢。
13. 权利要求1的化合物或其药用盐，其中 A为-〇-或-CH2-; R1为(V3烷基； R2为芳基、杂芳基、C2_6炔基、卤素、NHC(0)R9或0R8,其中所述芳基、杂芳基或C2_6炔基 任选地取代有一个至三个R7 ; R5和R6独立地为氢、C3_6环烷基或杂环基，其中所述C3_6环烷基或杂环基任选地取代有 一个或两个独立地选自以下的取代基：Cm烷基或OR8 ; 或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，其为3-14元环烷基或杂环基单环；且其中 环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、(V6烷基或OR8 ; R7独立地为(V6烷基、卤素、氰基、Cm烷基C3_6环烷基、(V6卤代烷基、0(V6烷基、OCh卤 代烷基或C2_6炔基，其中所述(^6烷基、烷基C3_6环烷基、(V6卤代烷基、0(V6烷基、0(V6 齒代烧基或C2_6块基任选地取代有1 _3个独立地选自以下的取代基：齒素、氛基、Ci_6烧基、 C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基、Ci_6齒代烧基、0(^_6烧基和0(^_6齒代烧基； R8独立地为氢、（V6烷基或卤代烷基，其中所述k烷基或(^6卤代烷基任选地取 代有选自以下的基团：齒素、氛基、C3_6环烧基、C3_6齒代环烧基、0(^_6烧基或Ci_6烧基； R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、&_6卤代烷基或&_6烷基； 且 R1CI为氢。
14.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自： 7'-溴-5"-甲基-3'，4'-二氢二螺[环丙烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-4"-胺； 3_(4"-氨基-5"-甲基_3'，4'_二氢二螺[环丙烷_1，2'_萘_1'，2"-咪 唑]-7'-基）-5_氟苯甲腈； 7'-(3, 5-二氟苯基）-5"-甲基-3'，4'-二氢二螺[环丙烧-1,2'-萘-1'，2"-咪 唑]-4"-胺； 7'_(5-氯批陡-3-基）-5"-甲基-3'，4'-二氢二螺[环丙烧-1，2'-萘-1'，2"-咪 唑]-4"-胺； (11~，48)-7'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'，4'-二氢二螺[环己 烷 _1，2'_ 萘 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (ls，4r)-7'-溴-4-甲氧基-5 "-甲基_3'，4'_二氢二螺[环己 烷 _1，2'_ 萘 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； 3-[(lr，4s)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-甲氧基苯甲腈； 3-[(ls，4r)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-甲氧基苯甲腈； (lr，4s)-7'-(5-氯吡啶-3-基）-4_甲氧基-5"-甲基_3'，4'_二氢二螺[环己 烷 _1，2'_ 萘 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (ls，4r)-7'-(5-氯吡啶-3-基）-4_甲氧基-5"-甲基_3'，4'_二氢二螺[环己 烷 _1，2'_ 萘 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (18,41〇-4-甲氧基-5"-甲基-7'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'，4'-二 氢二螺[环己烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-4"-胺； (11'，48)-4-甲氧基-5"-甲基-7'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'，4'-二 氢二螺[环己烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-4"-胺； 3_(4"-氨基-5"-甲基_3'，4'_二氢二螺[环丙烷-1，2'_萘_1'，2"-咪 唑]-7'-基）-5_氯苯甲腈； 3-[(lr，4s)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-氯苯甲腈； 3-[(ls，4r)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-氯苯甲腈； 3-[(lr，4s)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-氯苯甲腈；和 3-[(lr，4s)-4 "-氨基-4-甲氧基-5 "-甲基-3'，4' -二氢二螺[环己 烷-1，2'-萘-1'，2"-咪唑]-7'-基]-5-氯苯甲腈。
15. 药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至14中任一项的化 合物或其药用盐与至少一种药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。
16. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐，用作药物。
17. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗或预防A0相关病理。
18. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗或预防AP相关病理，其 中所述AP相关病理为唐氏综合征、淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性 脑出血、与认知缺损有关的病症、MCI( "轻度认知缺损"）、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔 茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、 变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮 质基底变性。
19. 权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗或预防阿尔茨海默病。
20. 在有此需要的患者中治疗或预防A0相关病理的方法，其包括向所述患者给药治 疗有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐。
21. 权利要求20的方法，其中所述A0相关病理为唐氏综合征、淀粉样蛋白血管 病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损有关的病症、MCI( "轻度认知缺损"）、 阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的 神经变性、混合型血管源性痴呆、变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关 的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
22. 在有此需要的患者中治疗或预防阿尔茨海默病的方法，其包括对所述患者给药治 疗有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐。
23. 在有此需要的患者中治疗或预防A0相关病理的方法，其包括对所述患者给药治 疗有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐，及至少一种认知增强剂、记忆 增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
【文档编号】C07D401/04GK104411696SQ201380033089
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月20日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】S·卡尔斯特罗姆, L·桑德伯格, P·索德曼, K·科尔莫丁, L·奥伯格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司