制备化合物的中间体和方法
【专利摘要】本发明提供了用于制备可用作CHK1抑制剂的化合物的中间体及其制备方法。
【专利说明】制备化合物的中间体和方法
[000。 相关申请
[0002] 本申请要求2012年4月23日提交的美国临时申请61/637, 170的优先权，将其全 部内容引入本申请作为参考。
【技术领域】
[0004] 在一个方面，本发明涉及中间体化合物和制备该些中间体化合物的方法。所述中 间体化合物用于制备具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHK1激酶活性的化合物。
【背景技术】
[0006] 蛋白激酶是磯酸化其它蛋白的激酶。该些蛋白的磯酸化通常在蛋白上产生功能性 改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸产生作用，而一些激酶对全部H种发生作用。 在该些功能性改变中，激酶可调节许多细胞路径。蛋白激酶抑制剂是抑制该些激酶并由此 可用于影响细胞路径的化合物。
[0007] 检测点激酶U"CHK1")是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程并 且是细胞DNA损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已经显示了使肿瘤细胞对各种 基因毒性剂（genotoxic agent)例如化学治疗剂和放射剂敏化（Tse, Archie N.,et al. , "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics. "Clin.Cancer Res. 13 (7) (2007) 1955-1960)。已观察到许多肿瘤缺乏G1 DNA损伤检测点路径，导致对S 和 G2 检测点的依赖，W修复 DNA 损伤和存活（Janetka, James W. , et al. , "Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to the clinic. "Drug Discovery&Development Vol. 10, No. 4(2007)473-486)。
[0008] 所述S和G2检测点受CHKl调节。CHKl的抑制已经显示了消去了 S和G检测点， 由此削弱了 DNA修复并导致肿瘤细胞死亡增加。然而，非癌性细胞具有用于DNA修复和存 活的功能性G检测点。
[0009] 检测点激酶2广CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。对于通过DNA损伤诱导细 胞周期停滞和调亡，CHK2的功能是极为重要的（Ahn, Jinwoo, et al,"The Chk2protein kinase. "DNA R巧air 3(2004) 1039-1047)。CHK2 在对细胞毒性损害（insult)的响应 中被活化并与若干路径一起传送（propagate)检测点信号，其最终引起G1、S和G2/M相 的细胞周期停滞、activation of DNA修复的活化和调亡性细胞死亡炬artek,Ji;ri,et al. , "CHK2Kinase-A Busy Messenger. "Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001)877-886)。癌细胞长缺少一个或多个基因组完整性检查点，所W抑制CHK2 可使肿瘤细胞选择性地对抗癌疗法例如Y -放射或DNA-损伤剂更加敏化。
[0010] 正常细胞仍会活化其它检测点并恢复，而丧失检测点的癌细胞更可能死 亡。已证实了，基于肤的CHK2抑制剂消除了 G2检测点并使p53缺陷性癌细胞 对 DNA 损伤剂敏化任ommier, Yves, et al., "Targeting Qik2Kinase:Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale. "Current Pharmaceutical Design. Vol. 11，No. 22 (2005) 2855-2872)。
[0011] CHKl和/或CHK2抑制剂是已知的，参见例如国际公开W02009/089352、 W02009/089359 和 W02009/140320。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个方面涉及式I的5-漠-4-氯-3-硝基-1H-化咯并巧，3-b]化巧及 其立体异构体、互变异构体和可药用盐：
【权利要求】
1. 式I的5-溴-4-氯-3-硝基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶及其立体异构体、互变异构 体和可药用盐：
2. 制备式I的5-溴-4-氯-3-硝基-IH-批咯并[2, 3_b]批陡的方法：
包括对式II的4-氯-3-硝基-IH-批咯并[2, 3_b]批陡进行溴化，得到式I的 5-溴-4-氯-3-硝基-IH-批咯并[2, 3_b]批陡的步骤， 式II化合物
3. 权利要求2的方法，其中所述溴化使用选自有机酸的溶剂进行。
4. 权利要求3的方法，其中所述有机酸为乙酸。
5. 权利要求2至4中任一项的方法，其中通过溴化剂进行溴化，所述溴化剂选自溴、三 溴化吡啶、二氯一溴吡啶、1，3-二溴-5, 5-二甲基己内酰脲、四溴环己二烯酮或N-溴代琥珀 酰亚胺（NBS)。
6. 权利要求5的方法，其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)。
7. 权利要求2至6中任一项的方法，包括以下步骤： (a)对式III的4-氯-IH-批咯并[2, 3_b]批陡进行硝化，
得到式II的4-氯-3-硝基-IH-卩比咯并[2, 3_b]卩比陡
(b)对式II的4-氯-3-硝基-IH-批咯并[2, 3_b]批P定进行溴化，得到式I的 溴-4_氯-3-硝基-IH-卩比咯并[2, 3_b]卩比陡。
8. 权利要求7的方法，其中所述硝化使用硝化剂进行，所述硝化剂选自硝酸。
9. 权利要求8的方法，其中所述硝化在酸性条件下进行。
10. 权利要求9的方法，其中所述硝化在硫酸的存在下进行。
【文档编号】C07D471/04GK104395311SQ201380033200
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月22日 优先权日:2012年4月23日
【发明者】C·韩 申请人:基因泰克公司