作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷的制作方法
【专利摘要】本发明提供了通式(I)的化合物、它们的盐和N-氧化物，以及其溶剂合物和前药(其中，取代基如在说明书中所定义)。通式(I)的化合物是因子XIa的抑制剂，它们可用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。
【专利说明】作为因子XIA抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯 烷
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用作因子XIa的抑制剂的一系列吡咯烷衍生物。
[0002] 由此，本发明涉及式（I)的化合物：
[0003]
【权利要求】
1.式（I)所代表的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药：
其中，环A代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基； 环B代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基； 环C代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基； 每个R1可以相同或不同，并且代表：（1)-C( = NH)NH2,（2)5至10元杂芳基，⑶被1 至5个选自下列的基团取代的C6-C10芳基或5至10元杂芳基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧 基、-Cl _4 亚烧基 _C1_4 烧氧基、CN、_COOH、_C00_C1_4 烧基、-CO-NH2、-OCONH2、_OCONH _CI_4 烧基、_C0NH_C 1_4 烧基、-NHCOO-C 1_4 烧基和-NHCO-C 1_4 烧基，（4)C6_C10 芳基， (5) -NH-C ( = NH) NH2, (6) C1-4 烷基，（7) C2-4 烯基，（8) C2-4 炔基，（9) -C1-4 亚烷基-NH2, (10)Cl-4 烷氧基，（ll)CN，（12)-C0-Cl-4 烷基，（13)卤素，或（14)-1^-(:( = ^11)^1?13; 其中，Rici代表：⑴键，或⑵NH; Rn、R12和R13各自独立地代表：⑴氢，（2)0H，（3)Cl-4烷基，（4)C2-4烯基，（5)C2-4炔 基，（6)Cl-4 烷氧基，（7)-Cl-4 亚烷基-C1-4 烷氧基，（8)-C0-Cl-4 烷基，（9)-C00-Cl-4 烷 基，（10)-0<：0-(：1-4烷基，（11)-(：0-1?14，（12)-(：00-1? 15，或（13)-0〇)-1?16，条件是，1?11、1?12和1? 13 不能同时代表氢； 其中R14、R15和R16各自独立地代表C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基，其被1至5个 选自下列的基团取代：Cl-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、三氟甲基、OH、-C00-C1-4烷 基、C00H、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR 17R18 ; 其中，R17和R18各自独立地代表：⑴氢，⑵C1-4烷基，⑶C2-4烯基，或⑷C2-4炔 基； t代表0至6的整数； 每个R2可以相同或不同，并且代表：（1)-C00H，（2)-C00-Cl-4烷基，（3)-C00-Cl-4 亚烷基-C1-4 烷氧基，（4)-NH2,（5)-NH-Cl-4 烷基，（6)-NH-Cl-4 亚烷基-C1-4 烷氧 基，（7) _NHC0_C1_4 烧基，（8) _NHC0_C1_4 亚烧基 _C1_4 烧氧基，（9)-NHCOO-C 1_4 烧 基，（10) _NHC00_C 1_4 亚烧基-Cl_4 烧氧基，（11)-CONH2, (12) _C0NH_C1_4 烧基， (13)-C0NH-C2-4 亚烷基-C1-4 烷氧基，（14)卤素，（15)-S02-Cl-4 烷基，（16)氧代基，（17) C1-4烷氧基，（18) -C0-C1-4烷基，（19) -C0-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基，或（20)被1至5个 选自下列的基团取代的-C00-C1-4烷基：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素 、三氟甲基、 OH、-C00-C1-4烷基、C00H、氧代基、C1-4烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和NR19R 2tl ; 其中，R19和R2tl各自独立地代表：⑴氢，⑵C1-4烷基，⑶C2-4烯基，或⑷C2-4炔 基； m代表0至6的整数； 每个R3可以相同或不同，并且代表=(I)-SO2-R6-R7, (2)氧代基，（3)-C0-Cl-4烷基， (4)-CO-NH2, (5)-SO2-NH2，或 ^)-C00-Cl-4 烷基； η代表0至6的整数； R6 代表：（1)键，或（2) NH; R7代表：（I) C1-4烷基，（2)环D，或⑶被1至5个R8取代的C1-4烷基或环D ; 其中，环D代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基； 每个R8可以相同或不同，并且代表：（1)-C00H，（2)-C00-Cl-4烷基，（3)-C00-Cl-4 亚烧基 _C 1-4 烧氧基，（4)-NH2，（5)-NH-C1-4 烧基，（6)-NHCO-C1-4 烧基，（8)-CONH2, (12)-C0NH-Cl-4 烷基，（13)0H，或（14)卤素； R4代表：（1)键，（2) C1-4亚烷基，（3) C2-4亚烯基，或（4) C2-4亚炔基； R5代表：（I) -C0NH-，（2)环E，或⑶被1至5个R9取代的环E ; 其中，环E代表C3-C8环烷基、5至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基；和 每个R9可以相同或不同，并且代表C1-4烷基或卤素。
2. 权利要求1的化合物，其中所述式（I)所代表的化合物为式（I-A)所代表的化合物：
其中，所有符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
3. 权利要求2的化合物，其中所述式（I-A)所代表的化合物为式（I-A-I)所代表的化 合物：
其中tA代表O至5的整数；和 其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
4. 权利要求1的化合物，其中所述式（I)所代表的化合物为式（I-B)所代表的化合物：
其中P代表〇至5的整数；和 其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
5. 权利要求4的化合物，其中所述式（I-B)所代表的化合物为式（I-B-I)所代表的化 合物：
其中tB代表O至5的整数；和 其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
6. 权利要求4或5的化合物，其中环E代表咪唑基。
7. 任一前述权利要求的化合物，其中环A代表C3-C6环烷基、C6-C10芳基或5至6元 杂环烧基。
8. 权利要求7的化合物，其中环A代表环己基、苯基、哌啶基或哌嗪基。
9. 任一前述权利要求的化合物，其中环B代表C6-C10芳基或5至6元杂芳基。
10. 权利要求9的化合物，其中环B代表苯基或吡啶基。
11. 任一前述权利要求的化合物，其中环C代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
12. 权利要求1至11的任一项的化合物，其中-环C-(R3)n代表 其中nB代表0至5的整数；
箭头代表键合位置；和 其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
13. 权利要求12的化合物，其中-环C-(R3)n代表
其中，箭头代表键合位置；和 其它符号的含义与权利要求1所述的含义相同。
14. 权利要求1至5的任一项的化合物，其中，该化合物选自： (1)4-[({(2S，4S)-1-[(1-甲脒基-4-哌啶基）羰基]-4-[4-(甲磺酰基）-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}羰基）氨基]苯甲酸， (2) 4- [ ({(2S，4S) -1- (4-甲脒基苯甲酰基）-4- [4-(甲磺酰基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷 基}羰基）氨基]苯甲酸， (3) 4-({[(2S，4S)-l-{(2E)-3-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苯基]-2-丙烯酰 基}-4-(4-吗啉基）-2-吡咯烷基]羰基}氨基）苯甲酸， (4) (2S，4S)-I-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基）苯基]-2-丙烯酰基}-N-苯 基-4- [4-(苯磺酰基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷甲酰胺， (5) (2S, 4S)-N-(1H-苯并三唑-6-基）-I-{(2E)-3-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基）苯 基]-2-丙烯酰基} -4- (4-吗啉基）-2-吡咯烷甲酰胺， (6) 4-[({(25,4幻-1-{[反式-4-(氨基甲基）环己基]羰基}-4-[4-(环丙基磺酰 基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}羰基）氨基]苯甲酸， (7) (2S，4S)-l-{(2E)-3-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基）苯基]-2-丙烯酰 基}-4-[ (3S)-3-甲基-4-氨基磺酰基-1-哌嗪基]-N-苯基-2-吡咯烷甲酰胺， (8) [4-(2-{(2S，4R)-l-[(l-甲脒基-4-哌啶基）羰基]-4-[1-(甲磺酰基）-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (9) [4- (2- {(2S，4R) -1- (4-甲脒基苯甲酰基）-4- [1-(甲磺酰基）-4-哌啶基]-2-吡咯 烷基}-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (10) [4- (2- {(2S，4R) -1- (4-胍基苯甲酰基）-4- [1-(甲磺酰基）-4-哌啶基]-2-吡咯 烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (11) [4- (2- {(2S，4R) -1- ({反式-4-[ (IS) -1-氨基乙基]环己基}羰基）-4-[1-(甲磺 酰基）-4_哌啶基]-2-吡咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (12) [4-(2-{(2S，4R)-l-[(4-甲脒基-1-哌嗪基）羰基]-4-[1-(甲磺酰基）-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (13) 4-[({(25,4幻-1-[(3-氯-4-氟-1-甲基-1!1-吲哚-5-基）羰基]-4-[1-(甲磺 酰基）-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}羰基）氨基]苯甲酸， (14) [4- (4-氯-2- {(2S，4R) -I- {(2E) -3- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基）苯基]-2-丙烯 酰基}-4-[1_(甲磺酰基）-4-哌啶基]-2-吡咯烷基}-1Η-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸 甲酯， (15) [4- (2- {(2S，4R) -1- {[4-(氨基甲基）环己基]羰基} -4- [1-(甲磺酰基）-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (16) [4-(2-{(2S，4S)-l-[(l-甲脒基-4-哌啶基）羰基]-4-[4-(甲磺酰基）-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (17) [4-(2-{(2S，4R)-l-[(l-甲脒基-4-哌啶基）羰基]-4-[1-(甲磺酰基）-4-哌啶 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (18) [4-(2-{(2S，4R)-1-(4-甲脒基苯甲酰基）-4-[1-(甲磺酰基）-4-哌啶基]-2-吡 咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (19) [4-(2-{(2S，4S)-1-(4-甲脒基苯甲酰基）-4-[4-(甲磺酰基）-1-哌嗪基]-2-吡 咯烷基}-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯， (20) [4-(2-{(2S，4S)-l-[(l-甲脒基-4-哌啶基）羰基]-4-[4-(甲磺酰基）-1-哌嗪 基]-2-吡咯烷基}-4-氯-IH-咪唑-5-基）苯基]氨基甲酸甲酯，和 (21) 4- [ ({(2S，4R) -1- (4-甲脒基苯甲酰基）-4- [1-(甲磺酰基）-4-哌啶基]-2-吡咯 烧基}撰基）氣基]苯甲酸。
15. 药物组合物，其含有权利要求1至14的任一项的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶 剂合物或其前药。
16. 权利要求15的药物组合物，其是凝血因子XIa抑制剂。
17. 权利要求16的药物组合物，其是治疗或预防血栓栓塞性疾病的药剂。
18. 权利要求1至14的任一项的化合物，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
19. 按照权利要求18的用途的化合物，其中所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓 栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症 和心室或外周循环的血栓栓塞病症。
20. 按照权利要求19的用途的化合物，其中所述血栓栓塞性疾病选自：弥散性血管内 凝血病（DIC)、败血症、心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、冠状动脉病、心肌梗 塞、心房颤动、缺血性猝死、暂时性缺血性发作、中风、急性中风、血栓形成、动脉粥样硬化、 外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉 血栓、脑血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、心源性栓塞、肾栓塞、门静脉血栓、肺栓塞、肺梗死、肝栓 塞、肠系膜动脉和/或静脉栓塞、视网膜静脉和/或动脉的堵塞、系统性栓塞、抗磷脂抗体综 合征、由冠状动脉旁路移植术引起的血栓以及起因于下列的血栓：医学植入、装置或程序， 其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触。
21. 治疗患有血栓栓塞性疾病或对血栓栓塞性疾病敏感的患者的方法，该方法包括： 给予所述患者治疗有效量的权利要求1至14的任一项的化合物。
22. 权利要求1至14的任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预 防血栓栓塞性疾病。
【文档编号】C07D401/14GK104379576SQ201380033214
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】今川昭, 近藤隆史, 西山泰平, S.考特尼, C.亚诺尔德, 市原收, S.弗拉纳甘 申请人:小野药品工业株式会社