制备3,5-二取代-1,2,4-噁二唑的方法
【专利摘要】本文提供制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法，其包括使N-羟基脒与酰氯在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中在相对较低的反应温度下进行反应。
【专利说明】制备3,5-二取代-1，2,4-噁二唑的方法
【技术领域】
[0001] 本文提供制备生物活性3, 5-二取代-1，2,4-噁二唑或其盐的方法，所述噁二唑或 其盐适用于例如控制线虫。
[0002] 发明背景
[0003] 1，2,4-噁二唑并且具体地说3, 5-二取代-1，2,4-噁二唑已经展示在药物和农业 领域中具有生物活性。举例来说，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑公开为疾病抑制和治疗剂（美 国专利第6, 992, 096号）、丙型肝炎的治疗剂（公开第US 2005/0075375 Al号），并且用于 在农业中进行线虫控制（公开第US 2009/0048311 Al号）。
[0004] 3,5_二取代-1，2,4-噁二唑可以按多种方式制备。一种方法是经由使芳基酰胺 肟与酰氯反应来制备3,5_二取代-1，2,4-噁二唑（公开第US 2008/0269236 Al号、美国 专利第 7, 678, 922 号、公开第 US 2008/0113961 Al 号、JP 2008120794 和 Bioorg. Med Chem Lett. 19,4410)。另一种用于制备3, 5-二取代-1，2,4-噁二唑的方法是使苯甲酰胺肟或 丙酰胺肟与羧酸或酯反应（W0 2011/141326、WO 2012/012477 和 WO 2011/085406)。其它 到达3, 5-二取代1，2,4-噁二唑的路径包括使苯甲酰胺与Weinreb酰胺反应（公开第US 2010/0048648 Al号）和使羟戊卤与腈反应（美国专利第3, 211，742号）。
[0005] 虽然存在用于制备3, 5-二取代-1，2,4-噁二唑的方法，但可以导致合成效率更高 的替代性路径是非常合乎需要的。具体地说，具有较少分离步骤和/或溶剂的合成方法可 以是效率更高的并且更廉价的。另外，减少和/或消除固体处理、减少反应时间和/或使用 较少反应中间体的方法可以显著减少大规模制造中的资本设备支出。最终，使用较温和的 反应条件（例如较低温度）可以防止所要中间体和产物降解，产生较少不需要的副产物和 最终最佳产物纯度概况。
[0006] 对以上任何参考文献的引用不应视为承认所述参考文献是本申请的现有技术。 发明概要
[0007] 本文提供制备3, 5-二取代-1，2,4-噁二唑和其盐的方法。举例来说，本文所述的 方法适用于制备式（Ia)或（Ib)的3,5_二取代-1，2,4-噁二唑，
[0008]
【权利要求】
1. 一种制备式（la)或（lb)的3, 5-二取代1，2,4-曠二挫或其盐的方法，
所述方法包括分别使W下：式（Ila)或（lib)的N-哲基脉或其互变异构形式，
分别与式（Ilia)或（mb)的酷氯，
在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，其中所述反应 混合物的温度不超过约85 °C ; 并且其中Ari选自由W下组成的组；苯基、化晚基、化挫基、曠挫基或异曠挫基，其各自 可W任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由W下组成的组；面素、CFs、 邸3、OCF3、OCH3、CN 和 C 化)0 ;并且 Ar2选自由W下组成的组；唾吩基、快喃基、曠挫基或异曠挫基，其各自可W任选地独立 地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由W下组成的组；氣、氯、C&和OCF 3。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式（Ila)的N-哲基脉或其互变异 构形式与式（Ilia)的酷氯反应W形成式（la)的3,5-二取代1，2,4-曠二挫或其盐。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式（1扣）的N-哲基脉或其互变异 构形式与式（mb)的酷氯反应W形成式（扣）的3,5-二取代1，2,4-曠二挫或其盐。
4. 根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含相转移 催化剂。
5. 根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所 述N-哲基脉和所述3, 5-二取代-1，2,4-曠二挫溶解。
6. 根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂与水 形成共沸物。
7. 根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自 由W下组成的组；2-甲基四氨快喃和己酸了醋。
8. 根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中使所述N-哲基脉溶解于所述不可与 水混溶的有机溶剂中，随后添加所述酷氯W形成所述反应混合物。
9. 根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其进一步包括在从所述反应混合物去除 至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之后，W来自水层的沉淀物形式从所述反应混合 物回收所述3, 5-二取代-1，2,4-曠二挫。
10. 根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述N-哲基脉与所述酷氯的所述 反应产生式（IVa)或（IVb)的朽醋中间体、其盐或其互变异构形式，
其中Ari和Ar 2如权利要求1中所定义。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中分离所述朽醋中间体，随后形成所述3, 5-二取 代1，2,4-曠二挫。
12. 根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述N-哲基脉是通过使被取代或 未被取代的苯甲膳与哲胺反应而形成的苯甲酷胺朽，并且使所形成的苯甲酷胺朽溶解于选 自由W下组成的组的溶剂中；2-甲基四氨快喃和己酸了醋。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中用W形成所述苯甲酷胺朽的所述反应在约20°C 到约75°C的温度下进行。
14. 根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述方法包括： (1) 将所述N-哲基脉W溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中的溶液形式引入到反 应容器中； (2) 添加一部分所述碱水溶液和任选地相转移催化剂到所述反应容器中； (3) 添加所述酷氯到所述反应容器中W形成所述反应混合物；和 (4) 添加额外碱水溶液到所述反应容器中的所述反应混合物中。
15. 根据权利要求1、2或4到14中任一项所述的方法，其中所述3,5-二取代-1,2， 4-曠二挫是3-苯基-5-(2-唾吩基）-1，2,4-曠二挫。
【文档编号】C07D413/04GK104428296SQ201380033222
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年7月2日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】W·H·米勒, C·R·格拉哈姆, D·L·布朗 申请人:孟山都技术公司