喹唑啉二酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式（I）所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐。
【专利说明】喹唑啉二酮衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及喹唑啉二酮衍生物或其盐或它们的溶剂化物。更详细地，本发明涉及 喹唑啉二酮衍生物，提供含有该化合物的药物、药物组合物、DDRl抑制剂以及含有前述化合 物的包括癌症、癌症转移·浸润、纤维症或炎症的疾病的治疗用药物。此外，本发明还涉及 其特征在于给予有效量的前述化合物或其盐或它们的溶剂化物的、前述疾病的治疗方法、 喹唑啉二酮衍生物在制造前述药物组合物中的用途。
【背景技术】
[0002] 已知盘状结构域受体I (Discoidin Domain Receptorl，DDRl)是受体型酪氨酸激 酶之一，DDRl通过作为配体的胶原蛋白活化而向细胞内传导信号，从而促进细胞的浸润· 转移或存活(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。在各种癌症中观察到DDRl的高 表达和活化，因而认为DDRl是联系细胞外基质与癌症的恶性化的重要因子。
[0003] 例如，在临床上已知DDRl在非小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌等中高表达(非专利 文献4、非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7),非小细胞肺癌和神经胶质瘤中报道了 高表达与预后不良的相关关系。进而，在非小细胞肺癌和胆管癌中确认到DDRl的磷酸化增 力口，强烈暗示了其活化(非专利文献8、非专利文献9)。
[0004] 另一方面，通过利用了 RNA干扰的研究阐明了 DDRl在肺癌细胞的骨转移中起着 重要的作用（非专利文献5)，有助于大肠癌、乳癌细胞的致瘤性或DNA损伤剂存在下的存活 (非专利文献10)。因此，具有DDRl抑制作用的化合物对于癌治疗极其有用。
[0005] 此外，据报道作为DDRl的配体的胶原蛋白多半存在于纤维组织中，DDRl的活化介 导的功能参与着各种纤维病。例如，在肝硬化患者的肝脏中，DDRl的表达增加(非专利文献 11)。据报道，在DDRl的基因缺陷小鼠中，通过单侧输尿管结扎诱导的肾脏纤维化得到抑制 (非专利文献12)，此外，博莱霉素诱导所致的肺纤维病模型的纤维化得到减轻(非专利文献 13)。根据上述可知，DDRl抑制对于脏器纤维病的予防和治疗极其有用。此外，DDRl还促 进淋巴细胞迁移、巨噬细胞的迁移和炎症功能(非专利文献14、非专利文献15)。例如，对于 DDRl缺陷小鼠，在动脉硬化模型中，巨噬细胞的聚集受到抑制(非专利文献15)。据报道，淋 巴细胞或巨噬细胞在类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症等炎症疾 病中也聚集和活化。因此，DDRl抑制在以这些炎症为开端的疾病的预防和治疗中极其有用。
[0006] 另一方面，作为DDRl抑制物质，在多激酶抑制剂之中存在具有DDRl抑制作用作为 其作用之一的化合物的实例。例如，作为bcr-abl、c-kit、CSF1R、TOGFRa等的抑制剂，报 道了具有3-吡啶基嘧啶结构的格列卫(专利文献1、非专利文献16、非专利文献17)，作为 bcr-abl、c-kit、F1DGFRa、Lck、Lyn等的抑制剂，报道了具有3-批陡基啼陡结构的达希纳 (专利文献2、非专利文献16、非专利文献17)。另外，作为Src家族等的抑制剂，报道了具 有2-甲基嘧啶结构的扑瑞赛(专利文献3、非专利文献16、非专利文献17)，作为bcr-abl、 TOGFR a、Lyn、ZAK等的抑制剂，报道了二嘧啶-2-基氨基结构的INN0-406(专利文献4、非专 利文献18)，作为Src家族等的抑制剂，报道了具有噻吩并[3,2-b]批啶结构的LCB03-0110 (非专利文献19)等。
[0007] 然而，选择性地抑制DDRl的化合物尚不为人所知。
[0008] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :欧州专利申请公开第0564409号说明书 专利文献2 :国际公开第2004/005281号小册子 专利文献3 :国际公开第2004/085388号小册子 专利文献4 :国际公开第2005/063709号小册子 非专利文献 非专利文献I :FASEB J、第13卷、第S77-S82页、1999年 非专利文献2 :Mol Cell、第1卷、第13-23页、1997年 非专利文献3 :Cancer Metastasis Rev、电子版、2012年2月26日 非专利文献4 :0ncol R印、第24卷、第311-319页、2010年 非专利文献 5 :Clin Cancer Res、第 18 卷、第 969-980 页、2012 年 非专利文献6 :0ncogene、第25卷、第5994-6002页、2006年 非专利文献7 :0ncogene、第10卷、第569-575页、1995年 非专利文献8 :Cell、第131卷、第1190-1203页、2007年 非专利文献9 :PloS One、第6卷、el5640、2011年 非专利文献 10 J Biol Chem、第 286 卷、第 17672-17681 页、2011 年 非专利文献11 :Am J Pathol、第178卷、第1134-44页、2011年 非专利文献12 :Am J Pathol.第179卷、第83-91页、2011年 非专利文献 13 :Am J Respir Crit Care MecU第 174 卷、第 420-427 页、2006 年 非专利文献14 :FASEB J、第15卷、第2724-2726页、2001年 非专利文献15 :Circ Res、第102卷、第1202-1211页、2008年 非专利文献16 :Blood、第110卷、第4055-4063页、2007年 非专利文献 17 !European Journal of Pharmacology 第 599 卷、第 44-53 页、 2008 年 非专利文献18 :Leukemia、第22卷、第44-50页、2010年 非专利文献 19 : THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERMENTAL THERAPEUTICS 第 340 卷、第 510-519 页、2012 年。
【发明内容】
[0009] 发明要解决的技术问题 本发明的目的在于提供能够选择性地抑制Discoidin Domain Receptorl (DDRl)的 低分子化合物，同时提供对于伴有DDRl异常的疾病，例如癌症、癌症转移·浸润、纤维症、炎 症有效的药物。
[0010] 用于解决技术问题的方法 本发明具体包括下述内容。
[0011] 〔1〕下述通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
【权利要求】
1.下述通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
A表示下述式（1)或（2Y Q表示CH2或NH ; A1表示N或CR1 ; R1表不氧原子、CV3烧基、Cp3烧氧基、齒素原子或氛基，该Cp 3烧基和Cp3烧氧基可以 被1?5个卤素原子取代， A2和/或A3为N时，R1可以为氢原子； A2表示N或CR2 ; R2表不氧原子、CV3烧基、Cp3烧氧基或齒素原子； A3表示N或CR3 ; R3表不氧原子、CV6烧基、Cp6烧氧基或齒素原子； R4表不CV6烧基横醜基、Cp6烧基硫烧基、Cp6烧基亚横醜基、C 3_8环烧基横醜基、C3_8环 烧基硫烧基、C3_8环烧基亚横醜基、C6_1(l芳基横醜基、C 6_1(l芳基硫烧基或Cp1(!芳基亚横醜基； R5表不齒素原子、CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_ 6稀基、氛基、硝基、C3_8环烧基、4?10兀芳 香族环、4?10兀芳香族杂环、3?12兀杂环或Cp 6烧基硫烧基，该Cp6烧基、Cp6烧氧基、 ^V6稀基或CV 6烧基硫烧基可以被1?5个齒素原子取代； R6表示氢原子、Cp6烷基、C2_6烯基、卤素原子、甲酰基、[1，3]二氧杂环戊烷或下述式（i ) 所示的基团，该Cp6烷基、或C2_6烯基可以被1?5个氨基、羟基和/或OSO 2CH3基取代， ?IIIIIIIIIIIIII X ― ^ ― Z ⑴ 式（i)中， X 表不 _ (CH2) n-、-NH-或-〇-， Y表示4?10元芳香族环、3?12元杂环或4?10元芳香族杂环，该4?10元芳香族 环、3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以被1?5个卤素原子和/或Cp3烷基取代， Z 表示氢原子、CV6 烷基、C2_6 炔基、C3_8 环烷基、-(CH2)niNRaRlK-NHCO (CH2)111Rc'- (CH2) ^NHCORc、-NH (CH2)1^ORc' - (CH2)niN (CH3)⑶Rc、- (CH2)niORcU - (CH2)1^ORe' - (CH2) fOORe、- (CH2) JHSO2Rf、- (CH2) JO2Rf、- (CH2) ^CONRgRhd ?10 元芳香族环、4 ?10 元 芳香族杂环或3?12元杂环，该CV6烷基可以被1?5个卤素原子、羟基和/或氰基取代， 该3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以被1?5个卤素原子、CV3烷基和/或氧代基 取代， η表示0、1、2或3， m表示0、1、2或3， Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、Cp6烧基、C2_6炔基、3?12元杂环、4?10元芳香族 杂环或-SO2CH3，该Cp6烷基可以被1?5个卤素原子、氨基、单Cp 6烷基氨基、二Cp6烷基氨 基、羟基和/或氰基取代， Rc表不Cp6烧基、Cp6烧氧基、C3_8环烧基、氣基或3?12兀杂环，该Cp 6烧基可以被 1?3个氨基、单CV6烷基氨基、二CV6烷基氨基和/或3?12元杂环取代， Rd表示氢原子、Cp6烷基或C2_6炔基，该Cp6烷基可以被1?5个Cp 6烷氧基和/或氨 基取代， Re表不氧原子或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被氣基取代， Rf表示Cp6烷基、氨基、单Cp6烷基氨基或二CV6烷基氨基， Rg、Rh相同或不同，表不氢原子、Cp6烧基或3?12兀杂环，该CV6烧基可以被1?3 个氨基、单Cp6烷基氨基和/或二Cp6烷基氨基取代， R7表示氢原子、卤素原子、Cp6烷基、C2_6烯基、Cp 6烷氧基、氰基或下述式（ii )所示的基 团，该Cp6烧基可以被1?5个齒素原子取代， X2 表不 _ (CH2)p-,
Y2表示3?12元杂环或4?10元芳香族杂环， Z2表不氧原子、Cp6烧基、C2_6稀基、Cp 6烧氧基、C3_7环烧基、氛基或COORi, P表示〇、1或2， Ri表不Cp6烧基。
2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为下述式（1)，
3. 权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q为CH2。
4. 权利要求1?3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子 或Cp3烷基。
5. 权利要求1?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢原子、 CV6烧基或齒素原子。
6. 权利要求1?5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为CV6烷 基横醜基或Cp6烧基硫烧基。
7. 权利要求1?6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5表示卤素 原子、Cp3烧基或Cp 3烧氧基，该Cp3烧基和Cp3烧氧基可以被1?5个齒素原子取代。
8. 权利要求1?7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R6表示氢原子或下述式（i )所示的基团， X表示CH2,
Y表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、3, 3-二甲基哌嗪、（R)或（S)-六氢-吡咯并[l，2-a] 吡嗪、3-氧代哌嗪、氮杂环丁烷、吡啶或2-氧代-咪唑烷， Z 表示氢原子、CV3 烷基、C4_6 环烷基、-(CH2X1NRaRlK-NHCO (CH2XRc、-(CH2X1NHCORl-NH (CH2)mCORc,- (CH2)mN (CH3)CORc,ORd,-CORe,-COORe,-NHSO2Rf,-SO2Rf(CH 2)mCONRgRh, 或哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、吗啉或氧杂环丁烷，该哌嗪、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、吗啉 或氧杂环丁烷可以被1?5个卤素原子、Cp 3烷基和/或氧代基取代， m表示0或1， Ra、Rb相同或不同，表不氢原子、Cp3烧基、-SO2CH3、丙-2-炔基或氧杂环丁烧，该CV 3烧 基可以被1?5个卤素原子取代， Rc表不Cp3烧基、Cp4烧氧基、C4_6环烧基或氣基，该Cp 3烧基可以被1?2个氣基、单 (V2烷基氨基和/或二(V2烷基氨基取代， Rd表不氧原子、Cp2烧基或C2_3稀基，该Cp2烧基可以被1?2个Cp 2烧氧基取代， Re表不氧原子或Cp4烧基，该Cp4烧基可以被氣基取代， Rf表示Cp3烷基、氨基、单Cp3烷基氨基或二CV3烷基氨基， Rg、Rh相同或不同，表不氢原子或CV3烧基。
9. 权利要求1?8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， R7表不CV6烧基、C2_6稀基、Cp 6烧氧基、氛基或下述式（ii)所不的基团，该Cp6烧基可 以被1?5个卤素原子取代， X2 表不-CH2-，
Y2表示哌嗪， Z2表示氢原子、甲基或COORi， Ri表不Cp6烧基。
10. 药物，其含有权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有 效成分。
11. 权利要求10所述的药物，其用于治疗癌症和/或癌症的浸润·转移。
12. 权利要求10所述的药物，其用于治疗纤维症和/或炎症。
13. 癌症和/或癌症的浸润·转移的治疗方法，其包括对需要治疗该疾病的患者给予含 有权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的药物有效量。
14. 纤维症和/或炎症的治疗方法，其包括对需要治疗该疾病的患者给予含有权利要 求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的药物有效量。
15. 权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造癌症和/或 癌症的浸润·转移的治疗剂中的用途。
16. 权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造纤维症和/ 或炎症的治疗剂中的用途。
17. 权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗癌症和/ 或癌症的浸润·转移中的用途。
18. 权利要求1?9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗纤维症和 /或炎症中的用途。
【文档编号】C07D403/06GK104379568SQ201380033226
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年4月24日
【发明者】村田毅, 河田发夫, 新妻谕, 原聪亮, 羽田树人, 岛田英辉, 田中浩, 三尾俊之 申请人:中外制药株式会社