一种1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1，3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法，1，3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是合成抗病毒药物更昔洛韦的一个重要中间体。本发明以1，3-二卤代甘油为基础原料，与多聚甲醛和羧酸或羧酸酐在固体酸催化下，通过固定床反应技术，连续催化反应和连续精馏，解决了常规生产中催化剂一直存在于反应体系，形成过多副产物的问题，本发明大大提高了传统工艺的反应收率，彻底解决了酸性催化剂腐蚀设备的麻烦，降低了三废排放，是一条适合工业化大生产的清洁生产工艺。
【专利说明】一种1 ’ 3- 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及化学化工【技术领域】，尤其涉及一种I，3- 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]1,3- 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是化学合成抗病毒药物更昔洛韦的一个重要中间体，更昔洛韦是一个鸟嘌呤核苷衍生物，该药在CMV感染的细胞中能选择性地阻断病毒复制，是第一个对人类巨细胞病毒有效的药物，根据主要原料不同，合成更昔洛韦的方法主要有5种，分别是加拿大ENS Biol公司(欧洲专利EP49072)、美国Syntex公司(美国专利US4355032)、美国Merck公司(欧洲专利EP74306)、英国Wellcome基金有限公司(欧洲专利EP72027)、西班牙Inke公司(西班牙专利ES548093)。
[0003]五家公司在合成更昔洛韦的的方法上都有自己的专利，但都没有使用1，3_ 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯作为其中间体，也不涉及1，3- 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的合成工艺研究。
[0004]中国专利CN1301702A中介绍了以1，3_ 二卤代_2_丙氧基甲醇烷基羧酸酯作为中间体合成更昔洛韦的方法，其在合成1，3_ 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯过程中，以1，3-二卤代甘油为原料，在催化剂作用下，加入脱水剂，与多聚甲醛反应生成缩醛，再在催化剂作用下，用羧酸酐处理得到1，3_ 二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。
[0005]此工艺工程中使用催化剂为无机酸或烷基磺酸，并使用大量苯类或含卤素溶剂。由于催化剂为无机酸或烷基磺酸，整个反应过程中，反应体系一直处于酸性环境中，而这些酸可以催化反应1，3- 二卤代甘油与羧酸酐酯化反应，因此不可避免会生成1，3- 二卤代甘油羧酸酯等一系列副产物。
`[0006]
【权利要求】
1.一种1，3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法，其特征在于:所述的制备方法的具体步骤如下: (1)向循环罐内连续加入1，3_二卤代甘油和多聚甲醛，两者的摩尔比为0.5-2: 1，然后加热到45-180°C ； (2)用泵将循环罐内的混合物进行循环，并将一部分混合物打入装有固体酸催化剂的第一固定床反应器中，循环比为10-100，混合物在第一固定床反应器中反应温度是45-180°C，停留反应时间10-100分钟； (3)用泵将经过第一固定床反应器反应后的物料以循环比10-100: I的量打入第一连续精馏塔，经过第一连续精馏塔分离后，轻组分回到循环罐内，所述的轻组分是过量的1，3-二卤代甘油、未反应的多聚甲醛和反应生成的水； (4)经过第一连续精馏塔分离后的重组分用泵打入装有固体酸催化剂的第二固定床反应器中，同时向第二固定床反应器中连续加入与缩醛式II等物质的量的羧酸或羧酸酐，然后45-180°C，停留反应时间2-10分钟； (5)用泵将经过第二固定床反应器反应后的物料以循环比2-10的量打入第二连续精馏塔中，经第二连续精馏塔分离后，轻组分废弃，所述轻组分是在真空1200Pa下，塔顶顶温72~74°C时采出，馏份主要是醋酸及I，3- 二卤代甘油醋酸酯和水，重组分用泵送入第三连续精馏塔进行分离，经第三连续精馏塔分离的轻组分，所述轻组分是在真空800Pa，塔顶顶温46~48°C时采出，馏份是醋酸酐，回到第二固定床反应器中； (6)经第三连续精馏塔分离的重组分经泵送入第四连续精馏塔进行分离，经第四连续精馏塔分离的轻组分，所述轻组分是在真空300Pa，塔顶顶温61~63°C时采出，馏份是1，3-二卤代甘油，回至循环罐中，重组分用泵输出，即可得到1，3_二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，多聚甲醛是甲醛、三聚甲醛或四聚以上的多聚甲醛
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，多聚甲醛是三聚甲醛。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，1，3-二卤代甘油和多聚甲醛的摩尔比为1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，加热到85°C。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，羧酸或羧酸酐是乙酸、丙酸、乙酸酐或丙酸酐中的一种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，羧酸或羧酸酐是乙酸酐。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的固体酸催化剂是Ti02/S042-沸石固体酸、磺酸型阳离子交换树脂、SO42VMx Oy型固体超强酸、SO42VZrO2固体超强酸、SO42VTiO2-Al2O3固体超强酸中的一种。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的固体酸催化剂是S0427MxOy型固体超强酸。
【文档编号】C07C67/08GK103804192SQ201410052913
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月18日 优先权日:2014年2月18日
【发明者】张小顺, 陶慧红, 王宇 申请人:安徽海康药业有限责任公司