17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一组17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示。本发明还公开了该格尔德霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。实验证实本发明的格尔德霉素衍生物具有较好的成药性，在维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时能明显降低了其肝毒性，为以GA为先导化合物的抗肿瘤药物的研发奠定基础。
【专利说明】17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物及其应用【技术领域】
[0001]本发明涉及一组格尔德霉素(Geldanamycin, GA)衍生物及其应用，尤其涉及一组17- (6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素及其在制备抗肿瘤药物方面的应用，还涉及含所述化合物的抗肿瘤药物组合物，属于有机化合物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]癌症依旧是导致人类死亡的主要原因之一。在我国，2012年诊断出癌症患者的人数已经达到307万，死于癌症的病人达到221万，占全球癌症死亡人数的27%。预计未来5年，我国的癌症患者要达到505万人(Globocan2012，IARC)0因此，对于癌症的预防和治疗已经成为我国一个不容忽视的社会问题和科研课题。
[0003]格尔德霉素(Geldanamycin, GA)最早从吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)发酵液中分离得到,属于苯醌安莎霉素。GA具有多种生物活性,包括抗菌、抗原虫、抗肿瘤、抗DNA病毒(单纯疱疫病毒1、I1、水痘带状疱疫病毒)与RNA病毒(水泡性口炎病毒、柯莎奇病毒及人免疫缺陷病毒I )，以及调节上皮氮氧合酶活性以及抗炎作用。其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。
[0004]GA抗肿瘤作用的祀点是热休克蛋白90 (Heat shock protein90, Hsp90),它通过竞争性结合Hsp90N末端ATP/ADP结构域，特异性地抑制Hsp90所必需的ATP酶活性，从而改变Hsp90构象，抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活后，依赖Hsp90的众多信号转导系统的成员被泛素化 降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。
[0005]GA具有广谱的抗肿瘤作用，在美国癌症研究所(NCI)的体外筛选试验中，GA对高敏感细胞的IC5tl为13nM，对所有的60株肿瘤细胞IC5tl为180nM。此外，GA对小鼠实体瘤模型也有较强的抑制作用。但是由于其水溶性较差和体内分布无特异性，尤其是较强的肝毒性，严重影响了其作为新药而进行开发。经检索，利用在GA分子17-位通过1，6_己二胺连接引入具有保肝活性的取代肉桂酰基，维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时，以降低其肝毒性的专利及文献还未见报道。
【发明内容】
[0006]针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一组17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0007]本发明所述的一组17- (6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物结构通式如式(I )所示:
[0008]
【权利要求】
1.一组17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于:所述衍生物结构通式如式(I )所示:
2.如权利要求1所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于: R为2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-碘、3-碘、4-碘、2-氨基、3-氨基、4-氨基、2_氛基、3_氛基、4_氛基、2_甲基、3-甲基、4-甲基、3，4_ 二甲基、2_乙基、3-乙基、4-乙基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3，4- 二羟基、2，3, 4- 二羟基、3，4，5-二羟基、2_甲氧基、3_甲氧基、4_甲氧基、2_乙氧基、3_乙氧基、4_乙氧基、4-轻基-3_甲氧基、3-羟基-4_甲氧基、2，3- 二甲氧基、2，5- 二甲氧基、3，4- 二甲氧基、3，5- _.甲氧基、2，3, 4- 二甲氧基、3，4, 5- 二甲氧基、3，4, 5- 二乙氧基、4- 二氟甲基、4- 二氟甲氧基或4-二甲氨基。
3.如权利要求2所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于: R为3_氣、2_甲基、3_甲基、4_甲基、2_硝基、3_硝基、3-羟基、4-羟基、3，4- 二羟基、2-甲氧基、4-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、2，3-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4- _.甲氧基、3，5- _.甲氧基、2，3, 4- 二甲氧基、3，4, 5- 二甲氧基、4- 二氣甲基、4- 二氟甲氧基或4-二甲氨基。
4.如权利要求3所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于: R为2-甲氧基、4-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基、4-羟基、3,4- 二羟基、2，3- 二甲氧基、2，5- 二甲氧基、3，4- 二甲氧基、2，3, 4- 二甲氧基或3，4, 5- 二甲氧基。
5.如权利要求4所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于: 所述格尔德霉素衍生物是:1746-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3a)、1746-(4-羟基肉桂酰胺基)己二胺)_17_去甲氧基格尔德霉素(3b)、17-(6-(3-羟基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3c)、17-(6-(3，4-二羟基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3d)、17-(6-(3，4-二甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3e)、或17-(6-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3f)。
6.如权利要求5所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物，其特征在于: 所述的格尔德霉素衍生物是:1746-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3a)、17- (6- (3，4- 二甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)_17_去甲氧基格尔德霉素(3e)、或17-(6-(3, 4，5-二甲氧基肉桂酸胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3f)。
7.权利要求1所述17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于:所述17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物是:1746-(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3a)或17-(6-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰胺基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素(3f);所述抗肿瘤药物是抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞HeLa、人前列腺癌PC3、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人表皮癌A431或/和人肝癌细胞H印G2的药物。
9.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述药物组合物含有权利要求1所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物和药学上可接受的载体。
10.一种用于预防和 治疗乳腺癌的制剂，其特征在于:所述制剂含有治疗有效量的权利要求6所述的17-(6-(取代肉桂酰氨基)己二胺)-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物和药学上可接受的载体。
【文档编号】C07D225/06GK103804296SQ201410075122
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年3月3日 优先权日:2014年3月3日
【发明者】沈月毛, 李震宇, 鲁春华 申请人:山东大学