17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明提出了一种17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，O式（Ⅱ）所示化合物经过氰基化、保护、亲核取代以及酯化反应，得到式（Ⅰ）所示17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；本发明的工艺简单，成本低，收率高且稳定，适合于工业化生产。
【专利说明】17羟基-孕甾-4-烯-3, 20- 二酮-21-醋酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成【技术领域】，特别是指一种17羟基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]现有技术是通过两种途径制得17 α-羟基黄体酮，再经上碘、置换反应制得17羟基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯。
[0003]
【权利要求】
1.一种17羟基-孕留-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，式(II)O所示化合物经过氰基化、保护、亲核取代以及酯化反应，得到式(I )所示17羟基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯；
2.根据权利要求1所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述氰基化的反应具体如下:将式(II)所示化合物、氰基化试剂及溶剂投入反应釜，搅拌，温度20-50°C，反应18-20小时，降温，碱水中分散，水洗至弱酸性，出料。
3.根据权利要求2所述的一种17羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述温度为32-38°C ;所述氰基化试剂的质量为式(II)所示化合物的0.5-1倍；所述氰基化试剂为丙酮氰醇、氰化钾或氰化钠；所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮；在所述氰基化的反应中加入催化剂，其中催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求3所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述氰基化试剂的质量为式(II)所示化合物的0.7-0.8倍。
5.根据权利要求1所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述保护的反应具体如下:将式(III)所示化合物、四氢呋喃及三乙胺投入反应爸，搅拌，降温至-10-10°C ;在氮气保护下滴加氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，质量比例为式(III)所示化合物的1-2倍；0~5°C保温，TLC检测无原料点后停止反应；降温，冷水析，控制温度0_15°C ;再减压浓缩至蒸馏速度减慢，静置，甩滤，干燥，干燥温度40-65°C，出料。
6.根据权利要求5所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述氯甲基二甲基氯硅烷，质量比例为式(III)所示化合物的1.5-1.7倍；所述冷水析后控制温度在0-5°C ;所述干燥温度为50-55°C ;所述碱为三乙胺、吡啶、咪唑或二乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种17羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述亲核取代的反应具体如下:将四氢呋喃、式(IV)所示化合物投入反应釜，搅拌，降温，抽真空，置换空气，氩气保护下滴加二异丙基胺基锂，反应温度-70~-40°c，再保温反应直至TLC检测无原料点后停止反应，反应完毕后，加入浓盐酸，控制在20°C以下，搅拌，继续滴加氢氧化钠溶液，调pH至5-9，开真空，温度35-40°C减压蒸馏至蒸馏速度明显减慢冰析，降至0-10°C，静置，放料甩滤，水洗至中性，干燥，出料。
8.根据权利要求7所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-60~_55°C;所述为pH为6.5-7 ;所述二异丙基胺基锂的质量为硅醚化物的2-5倍。
9.根据权利要求1所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述酯化的反应具体如下:将式(V)所示化合物和丙酮投入到醋酸钾溶液或醋酸钠溶液中10~15°c保温反应1-1.5小时，15~20°C反应1-1.5小时，缓慢升温至30~45°C，然后在30~45°C保温反应1-1.5小时；减压浓缩，水析，水的倍量2_8倍，静置，甩滤，温水淋洗，甩干，出料。
10.根据权利要求3所述的一种17羟基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述水析，水的倍量为5-6倍；所述酯化的反应中出料的物质经过乙醇精制，升温回流再静置，甩滤，温水淋洗，甩干，出湿料，干燥，烘干温度为80-120°C，出料，SP得式(I)所示化合物。
【文档编号】C07J5/00GK103833814SQ201410080415
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月6日 优先权日:2014年3月6日
【发明者】张峥斌, 王润田, 胡明辉, 王锦凯 申请人:浙江仙居君业药业有限公司