脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途
【专利摘要】本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的组合物；和用于治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包含投与有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。
【专利说明】脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途
[0001] 本申请是申请日为2009年7月8日、申请号为200980135113.X、发明名称为“月旨肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途”的发明专利申请的分案申请。
_2] 优先权
[0003]本申请案要求2009年I月30日提交的美国临时申请案第61/148，658号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104，363号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104，364号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104，366号和2008年7月8日提交的美国临时申请案第61/078，983号的权益。本申请案依赖于这些申请案的全部揭示内容,并以引用的方式将其并入本申请案中。
【技术领域】
[0004]本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物，和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发明化合物”)；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和/或脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发明化合物”) 的组合物；和用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包含投与有效量的本发明化合物。本文提到的所有的专利、专利申请案和出版物据此以引用的方式全部并入。
【背景技术】
[0005]炎性途径成为许多慢性和急性疾病的关键的病理生理学的基础。在许多慢性病症中未解决的炎症是重要的，慢性病症包括但不限于心脏病、动脉粥样硬化、I型和2型糖尿病、血脂障碍、哮喘、关节炎(包括类风湿性关节炎(RA))、骨关节炎、囊性纤维化、肌肉萎缩病(包括肌营养不良)、疼痛、胰岛素抵抗性、氧化应激、炎性肠病(IBD)(包括结肠炎和克罗恩病)和神经变性疾病(包括阿尔兹海默病)。
[0006]在近几年中，炎症的研究已经深入到细胞。已经鉴定了调节控制包括促炎症应答和抗炎症应答在内的炎症应答的基因表达的细胞信号传导分子。平衡编码抗炎因子和促炎因子的基因的中枢调节子之一是核因子Kappa Beta (NF κ B)。NF κ B是包括p50 (NF κ BI)、p52 (NF κ Β2), ρ65 (RelA)、C-Re I和RelB的转录因子家族。由于NFk B抑制因子IkB的复合，这些核因子保持为细胞质中无活性的状态的复合物或二聚体对。IkB蛋白包括ΙκΒα , ΙκΒβ和ΙκΒε，但也存在其它类型。无活性的NF κ B复合物通过利用激酶如IKK β磷酸化IkB蛋白从细胞质释放。调节NF κ B活性的激酶通过免疫应答或细胞应激活化。因而，在细胞质NFk B复合物如IkB/p65/p50中，IkB通过激酶如IKK β磷酸化并向细胞核释放NF κ B的二聚体对，如ρ65/ρ50。在细胞核中，NFkB调节促炎因子的基因表达，促炎因子如像TNFa、IL-6和IL-Ιβ的细胞因子，以及如环氧化酶_2 (C0X-2)的酶，环氧化酶-2是将花生四烯酸转化成前列腺素H2(PGH2)的酶之一。这些因子在多个组织中诱导炎症。此外，取决于细胞环境和NFk B，核因子释放的NFk B可以引起抗炎基因的表达。
[0007]水杨酸酯和其它非甾体抗炎药(NSAID)可以影响NF κ B途径，使人利用这些药物缓解和减轻炎症。阿司匹林和COX抑制剂通过经丝氨酸530 (C0X-1)或丝氨酸516(C0X-2)的乙酰化可逆地或不可逆地阻断疏水通道的通路用以减轻炎症。对于具有羧酸酯基团的一些选择性NSAID，与精氨酸120存在显著的电荷-电荷相互作用。这一结合或相互作用阻断了形成PGH2的环氧化酶。水杨酸酯不会不可逆地抑制环氧化酶，因为其缺乏酰化COX酶的能力，且如果有的话在体内有关的浓度下很少对COX酶产生直接抑制作用。已经显示水杨酸酯抑制IKK β的活性，从而抑制NF K B,导致已诱导C0X-2表达的炎性状态中C0X-2的表达减少。
[0008]NSAID的另一实例是二氟尼柳:
[0009]
【权利要求】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与代谢病症相关。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾病、神经病或黄斑水肿。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与炎性肠病相关。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征或克罗恩病。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与神经变性病症相关。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的W2是NH。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物中的r是2，s是6，t是1，且Z是
12.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物是
13.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是Ζ。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是
15.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是Z且Z是H。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的η、O、P和q的两者各自是I。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的!是3，s是5，t是1，且Z是
18.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是
19.一种式III化合物，
20.如权利要求19所述的化合物，其中至少一个t是I且至少一个W1是O。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Q是H。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是
24.—种式IIIa化合物，
25.如权利要求24所述的化合物，其中至少一个t是I，至少一个W1是O，且至少一个Q是H。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述化合物是
27.一种药物组合物，其包含式III化合物，
28.—种式III化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
29.如权利要求28所述的用途，其中至少一个t是I且至少一个W1是O。
30.如权利要求29所述的用途，其中Q是H。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述化合物是
32.如权利要求31所述的用途，其中所述炎症与代谢病症相关。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾病、神经病或黄斑水肿。
34.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与炎性肠病相关。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征或克罗恩病。
36.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与神经变性病症相关。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。
38.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。
40.如权利要求28所述的用途，其中所述化合物是
41.一种式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
42.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物中至少一个t是1，至少一个W1是O，且至少一个Q是H。
43.如权利要求42所述的用途，其中所述化合物是
44.一种药物组合物，其包含式IIIa化合物，
45.一种分子结合物，其包含水杨酸酯衍生物和脂肪酸，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组:Ω-3脂肪酸和体内代谢成Ω-3脂肪酸的脂肪酸，其中所述分子结合物:可稳定口服给药； 在血衆中稳定；且 可酶水解为游离水杨酸酯及游离脂肪酸，由此具有钝化促炎活性的能力和激活抗炎活性的能力。
46.如权利要求45所述的分子结合物，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组:全部顺式-7，10, 13-十六碳三烯酸、α -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸，及二十四碳六烯酸。
47.如权利要求46所述的分子结合物，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组:二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。
48.如权利要求45所述的分子结合物，其中所述水杨酸酯衍生物选自由以下组成的群组:水杨酸、取代的水杨酸酯、氨基水杨酸，二氟尼柳衍生物及三氟柳衍生物。
【文档编号】C07C233/55GK104000808SQ201410254305
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2009年7月8日 优先权日:2008年7月8日
【发明者】吉尔·C·米尔恩, 迈克尔·R·伊劳谢克, 琼·E·比米斯, 杰西·J·史密斯 申请人:凯特贝希制药公司