一种甲磺酸瑞波西汀中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种制造甲磺酸瑞波西汀的中间体（2RS,3RS）-3-（2-乙氧基苯氧基）-2-羟基-1-（4-硝基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷的方法，该方法以化合物Ⅰ和对硝基苯甲酰氯为原料，以C3以下的卤代烃或乙酸乙酯或四氢呋喃为溶剂，以碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，以二甲基二氯化锡为催化剂，进行反应得到（2RS,3RS）-3-（2-乙氧基苯氧基）-2-羟基-1-（4-硝基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷（化合物Ⅱ）。本发明操作简单，反应条件温和，能耗低，环保，更适合大规模的工业化生产。
【专利说明】一种甲磺酸瑞波西汀中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及甲磺酸瑞波西汀的中间（2RS，3RS)-3- (2-乙 氧基苯氧基）-2-轻基-1- (4-硝基苯甲醜氧基）_3_苯丙烧的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸瑞波西汀是第一个上市用于抑郁症治疗的真正的选择性去甲肾上腺素 (NA)再摄取抑制剂，疗效与三环类抗抑郁剂（TCAS)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)相同，甚至超过SSRIs。已有研究表明在改善某些社会功能方面优于氟西汀，如与 他人的交往和自我感觉，以及动力和精力方面的改善。综合来看，瑞波西汀与氟西汀的药效 相近，而在以下几方面优于氟西汀：1、重症抑郁症病人的治疗；2、病人的社会行为改善，尤 其是缺乏动力和自我感觉的改善；3、良好的耐受性；4、长期使用的有效性和安全性。
[0003] 在文献 Tetrahedron Vol-41, No. 7· PP 1393-1399, 1985 中对甲磺酸瑞波西汀的 中间体（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基）-2-轻基(4-硝基苯甲醜氧基） -3-苯丙烧 的合成进行了描述，其中溶剂及缚酸剂均为吡啶，后处理用大量的酸中和吡啶，产生大量三 废，不利于环保。
[0004] 申请号为200610088359. 4的专利，以C4以下的齒代烃或四氢呋喃做溶剂，以吡啶 为缚酸剂，合成（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1- (4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯 丙烷。由于原料中存在两个相邻的伯羟基和仲羟基，随反应温度的升高，仲羟基被酯化的 几率越大，副产物生成的越多，即产物的纯度越低，收率越低。该专利权利要求的反应温度 为-30°C?15°C，优选为-20°C ~-15°C，因此需要低温反应设备，能耗较高。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题针对上述现有技术中合成（2RS，3RS) -3- (2-乙氧基 苯氧基）-2-羟基-1- (4-硝基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷的缺陷，提供一种操作简单，环保， 反应条件温和，所得产品纯度高，适合于工业生产的技术方案。
[0006] 经过大量的试验摸索，我们改用碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，并以二甲基二氯化锡 为催化剂，在15°C?45°C反应，得到了合格的（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基）-2-羟 基-1- (4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯丙烷。由于碳酸钾、碳酸钠不溶于反应体系中，碳酸钾、 碳酸钠必须粉碎过筛，以增加其与物料的接触，达到加快反应进程的目的。此外，碳酸钾、 碳酸钠在存放过程中易吸潮，而由于本反应的反应物之一是酰氯，遇水易分解，影响反应进 行，因此碳酸钾、碳酸钠粉碎后必须经l〇〇°C ~150°C干燥2小时，以保证其无水。本发明的 反应条件温和，达到了环保和节约能源的效果。
[0007] 为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案： 一种甲磺酸瑞波西汀中间体（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基）-2-羟基-1- (4-硝 基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷的合成方法，其特征在于以化合物I和对硝基苯甲酰氯为原料， 以C3以下的卤代烃或乙酸乙酯为溶剂，以经粉碎并干燥的碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，以二 甲基二氯化锡为催化剂，在15°C?45°C反应，得到（2RS, 3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基)-2-羟 基-1- (4-硝基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷(化合物II):
【权利要求】
1. 一种甲磺酸瑞波西汀中间体（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1- (4-硝 基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷的合成方法，其特征在于以化合物I和对硝基苯甲酰氯为原料， 以C3以下的卤代烃或乙酸乙酯为溶剂，以经粉碎并干燥的碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，以二 甲基二氯化锡为催化剂，在15°C?45°C反应，得到（2RS，3RS)-3- (2-乙氧基苯氧基)-2-羟 基-1- (4-硝基苯甲酰氧基）-3-苯丙烷(化合物II):
其中化合物I :对硝基苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1。
2. 权利要求1的合成方法，其特征在于所述的C3以下的卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲 烷、四氯化碳、二溴甲烷或氯乙烷。
3. 权利要求1的合成方法，其特征在于碳酸钾或碳酸钠需粉碎后过筛，筛网目数为 100?150目；过筛后再150°C?200°C干燥2小时。
4. 权利要求1的合成方法，其特征在于碳酸钾或碳酸钠与化合物I的投料摩尔比为1 : 1 ?4 :1。
5. 权利要求1的合成方法，其特征在于二甲基二氯化锡与化合物I的投料摩尔比为 0· 05 :1 ?1 :1。
6. 权利要求1的合成方法，其特征在于二甲基二氯化锡与化合物I的投料摩尔比为 0· 1 :1?0·4 :1。
7. 权利要求1的合成方法，其特征在于所述的反应温度为15°C ~45°C。
【文档编号】C07C201/12GK104086431SQ201410346781
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月21日 优先权日:2014年7月21日
【发明者】汪洋, 姜磊, 贾宪勇, 张宁 申请人:天津药物研究院药业有限责任公司