一种培美曲塞二钠的杂质a的中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合成方法，属于药物合成领域。（4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲酰基）-L-谷氨酸是培美曲塞二钠的杂质A，4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲酸甲酯是合成杂质A所需要的重要中间体，其合成方法是：化合物I 1-甲基胍和化合物II氰乙酸乙酯反应得到化合物III 2，6-二氨基-4-羰基-1-甲基嘧啶，化合物IV4-(4-羰基-3溴丁基)苯甲酸甲酯和化合物III反应得到化合物V 4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲酸甲酯。
【专利说明】一种培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞二钠，化学名为N- [4- [2- (2-氨基-4, 7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，是美国Eli Lilly公司研发 的多靶向抗叶酸剂，适用于与顺钼联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞二钠的 杂质A化学名为【4-【2- (2-氨基-1-甲基-4, 7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并【2, 3-d】嘧 啶-5-基）乙基】苯甲酰基】-L-谷氨酸。
[0003] 4-【2-(2_氨基-1-甲基-4,7-二氢-4-氧代-111-吡咯并【2,3-(1】嘧啶-5-基） 乙基】苯甲酸甲酯是培美曲塞二钠杂质A的合成过程中关键中间体。
[0004] 合成培美曲塞二纳杂质A现有技术在Organic Process Research and Development，2005, vol. 9, #6 p. 738 - 742 中报道的是 N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧 代-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸和碘甲烷反应制得杂质，其中碘甲烷太 昂贵，且产生的杂质比较多。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明介绍的是一种培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合 成方法。
[0006] 本发明提供的合成路线如下：
【权利要求】
1. 一种培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a、 在一定温度下化合物I和化合物II反应得到化合物III ;
b、 化合物IV和步骤a)中所得化合物III反应得化合物V。
2. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中所用的溶剂是甲苯或者是二 甲苯。
3. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中的反应时间范围是2-10小 时。
4. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤b中所用的溶剂是异丙醇、乙腈、 丙酮、甲醇或乙醇。
5. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤b中反应温度范围是10-60°C。
6. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤b中反应时间范围是2-10小时。
7. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中化合物I和化合物II的摩 尔比是 1 :〇. 8_1. 2。
8. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和化合物IV的摩尔比是1 : 0· 7-1. 1。
9. 根据权利要求1-8任一所述的培美曲塞二钠的杂质A的中间体的合成方法，其特征 是，包括以下步骤： a、 化合物I加入反应容器中，加入甲苯，加入化合物II，加热回流2-10小时，控温减压 蒸干甲苯； b、 向反应容器中加入异丙醇，开启搅拌，加入化合物IV、甲醇钠，控温10-60°C反应 2-10小时，降温，然后加入纯化水，搅拌30分钟后抽滤得类白色固体，即为4-【2-(2_氨 基-1-甲基-4, 7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并【2, 3-d】嘧啶-5-基）乙基】苯甲酸甲酯。
【文档编号】C07D487/04GK104292232SQ201410526177
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年10月1日 优先权日:2014年10月1日
【发明者】赵孝杰, 刘远慧 申请人:山东铂源药业有限公司