一种培美曲塞二钠杂质的中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种培美曲塞二钠杂质的中间体的合成方法，属于药物合成领域。化合物V N-4-【3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧-5-嘧啶)-3-羰基丙基】苯甲酸乙酯为培美曲塞二钠的杂质N-【4-【3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧-5-嘧啶)-3-羰基丙基】苯甲酸】-L-谷氨酸的关键中间体。其合成方法为：化合物I对甲酸乙酯丙酰氯和化合物II腈乙酸乙酯反应得到化合物III N-4-【2-腈乙酯乙酯-3-羰基丙基】苯甲酸乙酯,化合物III与化合物IV胍反应得到化合物V N-4-【3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧-5-嘧啶)-3-羰基丙基】苯甲酸乙酯。
【专利说明】-种培美曲塞二钢杂质的中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种培美曲塞二轴杂质的中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞二轴，化学名为N- [4- [2- (2-氨基-4, 7-二氨-4-氧代-IH-化咯并 [2, 3-d]嚼巧-5-基）己基]苯甲醜基]-k谷氨酸二轴盐，是美国Eli Lilly公司研发的 多祀向抗叶酸剂，适用于与顺笛联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。N-【4-【3-(2,6-二 氨基-1，4-二氨-4-氧-5-嚼巧）-3-撰基丙基】苯甲酸】-k谷氨酸是培美曲塞二轴的杂 质，N-4-【3-(2,6-二氨基-1,4-二氨-4-氧-5-嚼巧）-3-撰基丙基】苯甲酸己醋为该杂 质的关键中间体。
[0003] 现有专利、文献中还没报道过它的合成方法。
【发明内容】
[0004] 本发明介绍的是一种培美曲塞二轴杂质的中间体的合成方法。
[0005] 本发明提供的合成路线如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种培美曲塞二钠杂质的中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a、 化合物I和化合物II在一定条件下反应得到化合物III，即为N-4-【3-(2,6-二氨 基-1，4-二氢-4-氧-5-嘧啶）-3-羰基丙基】苯甲酸乙酯；
b、 化合物III和化合物IV在一定条件下得到化合物V。
2. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中化合物I为对甲酸乙酯丙酰 氯或对甲酸乙酯丙酰溴。
3. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中反应所用到的溶剂是甲醇、 乙醇或异丙醇。
4. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中反应所用到的碱是甲醇钠、 乙醇、钠氢或钠氨。
5. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤a中反应时间范围是1-10小时。
6. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤b中反应所用的溶剂是甲苯、二 甲苯、吡咯烷酮、或二甲基亚砜。
7. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，步骤b中反应的时间范围是1-15小 时。
8. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和化合物II的摩尔比范围 是 I : I. 1_1. 3。
9. 根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和化合物IV的摩尔比范围 是 1 :0? 9_1. 1。
10. 根据权利要求1-9任一所述的培美曲塞二钠杂质的中间体的的合成方法，其特征 是，包括以下步骤： a、 化合物II，加入反应瓶中，加入无水乙醇，搅拌下加入乙醇钠、化合物I，加热回流反 应，然后减压蒸干溶剂，再向反应瓶中加入甲苯，纯化水，搅拌30分钟后分出水层，甲苯层 中加入硫酸镁干燥,然后过滤； b、 滤液中加入化合物IV胍，加热回流反应，然后蒸干溶剂得油状物，即为N-4-【3-(2， 6_二氨基-1，4-二氢-4-氧-5-嘧啶）-3-羰基丙基】苯甲酸乙酯。
【文档编号】C07D239/48GK104341356SQ201410526180
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年10月1日 优先权日:2014年10月1日
【发明者】赵孝杰, 刘远慧 申请人:山东铂源药业有限公司