二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法
【专利摘要】本发明公开了二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松。本发明简化了操作步骤，提高了收率，减少了有毒有害溶剂的使用。
【专利说明】二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种卤米松合成的方法。
【背景技术】
[0002] -氯氟米松乙酯是合成皮肤病用药"卤米松"中的一个重要中间体，一氯氟米松乙 酯经水解后即得到卤米松。
[0003] 专利文献US3652554报道了从氟米松乙酯合成卤米松的方法，其采用氟米松乙酯 氯代生成二氯氟米松乙酯，二氯氟米松乙酯经过吡啶脱氯生成一氯氟米松乙酯，然后一氯 氟米松乙酯经碳酸氢钠水溶液水解生成卤米松。经实验，此方法在合成卤米松的过程中，用 到了吡啶，且后续处理过程繁琐，吡啶极大的危害到了人的健康，也不利于工厂化生产。
[0004] 找到更环保、更经济，且生产出符合卤米松粗品品质的卤米松合成方法是亟待解 决的瓶颈。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种操作简便，更加环保、经济，且能生产得到符合卤米松粗 品纯度的二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法。在考虑用无机碱代替吡啶脱氯的过程 中，发明人发现二氯氟米松乙酯直接合成了卤米松，且收率高于现有专利文献，纯度符合文 献要求。
[0006] 为实现上述目的，本发明的技术方案是：
[0007] 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，合成路线为：
【权利要求】
1. 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，在通入惰性气体的情况下，以二 氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松，所述反应 的温度为0°c -30°c，反应时间为3-5h。
2. 根据权利要求1所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，包括以下 具体步骤： (1) 将二氯氟米松乙酯加入到10-15倍质量的甲醇中，往里通入氮气，搅拌使其溶解； (2) 待溶解并将空气全部赶出后，控温0°C -30°C缓慢滴加质量浓度为5%-20%碱水溶 液，所述碱水溶液用量为二氯氟米松乙酯用量的1. 0-2. 0倍摩尔当量；所述碱水溶液为氢 氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾水溶液； (3) 碱水溶液滴加完毕后，继续控温0°C -30°C反应3-5h ; (4) 反应完毕，用冰乙酸控制pH值在6-8,缓慢加入相对于二氯氟米松乙酯用量为 5-7. 5倍质量纯化水，继续搅拌析晶0. 5-5h。
3. 根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（1)中 所述甲醇的用量为二氯氟米松乙酯质量用量的12倍。
4. 根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（2)中 所述滴加温度为l〇°C -15°C。
5. 根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（2)中 碱水溶液为质量浓度为10%的碳酸钠水溶液，所述碳酸钠水溶液的用量为二氯氟米松乙酯 用量的1.4倍摩尔当量。
6. 根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（3)所 述反应温度为l〇°C -20°C，反应时间为3-4h。
7. 根据权利要求2-6之一所述二氯氟米松乙酯一步合成齒米松的方法，其特征是，步 骤（4)所述pH为7-8,纯化水的质量用量为甲醇质量的1/2,析晶时间为l-2h。
【文档编号】C07J5/00GK104262441SQ201410565828
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年10月22日 优先权日:2014年10月22日
【发明者】蔡辉, 刘爱民, 易申赢, 叶凯 申请人:湖南明瑞制药有限公司