专利名称：1-羟烷基-5-硝基咪唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及1-羟烷基-5-硝基咪唑的新制备方法。
咪唑衍生物中，1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(或metronidazole)，1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或secnidazole)和1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或ternidazole)因其显著的治疗特性而倍受人们的亲睐。
已知可在法国专利FR1379915所述条件下用过量的环氧乙烷作用于2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑而制得metronidazole。但其收率不够高。
还已知可按美国专利US3743653所述方法用硫酸亚乙基酯作用于2-(4-氟苯基)-4-(或5-)硝基咪唑而制得2-(4-氟苯基)-1-羟乙基-5-硝基咪唑。但在这种情况下的收率低于10%。
现已发现并因此而成为本发明的目的，式(Ⅰ)的1-羟烷基硝基咪唑可用式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑，然后酸解或醇解所得缩和产物而高收率地制得，
其中R为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代，n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，
其中n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，
其中R定义同前且X为氢原子或可水解或醇解去除的基团，如羟甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。
更具体地讲，本发明涉及1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑和1-羟乙基-5-硝基咪唑的制备方法。
一般来说，式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯与式(Ⅲ)的咪唑衍生物的缩合可在必要时存在有机溶剂情况下于60～120℃进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯或二乙酸乙二醇酯，酮如甲基异丙基酮，醚如甲基叔丁基醚，必要时可囟代的脂族或芳族烃如苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷或氯苯，或腈如乙腈。
沉淀出的缩合产物可溶于强无机酸，如硫酸或盐酸水溶液中，醇，如甲醇或乙醇中。
当缩合产物溶于酸化水时，可在反应混合物碱化至近于10的PH后按常规技术萃取出1-羟烷基硝基咪唑。
当缩合产物溶于醇时，可在不进行反应混合物预处理的情况下按常规技术分出1-羟烷基硝基咪唑。
本方法方法实施过程中，不必分出中间缩合产物，水解或醇解即可在同一容器中进行。
式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯，更具体说是硫酸亚乙酯可在德国专利DE1029382所述条件下制得。
式(Ⅲ)的硝基咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。
以下非限制性实例详述本发明如何实施。
实例1在装有搅拌器的烧瓶中引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，2.6g(0.02mol)硫酸亚乙酯和5cm3二乙酸乙二醇酯，然后于80℃加热4小时。滤出白色沉淀并用5cm3乙酸甲酯洗2次。干燥后得3.4g白色固体。
滤液高效液相色谱(CLHP)分析表明其中含98.6mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为95%，咪唑衍生物的混合物由98.5%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
将1.705g预先得到的白色固体加入1cm3浓硫酸的5cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热10分钟后加苏打碱化至PH＝10。滤除形成的沉淀后进行干燥。从而得到0.685g含95% metronidazole的产物(由CLHP用内校准计量)。
分出的metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76.1%。
滤液分析表明其中含69.6mgmetronidazole和11.3mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。metronidazole总收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为84.2%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89%。
实例2操作同实例1，但用2g1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)和1.3g硫酸亚乙酯(0.01mol)。于80℃加热4小时后，滤出形的沉淀后进行干燥。从而得到2.85g白色产物。
滤液碱化至PH＝10后进行CLHP分析表明其中含315mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为75%。
溶液中存在的咪唑衍生物的混合物由96%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和1.5%metronidazole组成(由CLHP用内标定计量)。
将0.57g预先得到的白色产物加入5cm3乙醇中。所得混合物在乙醇回流情况下加热4小时直至得到均匀溶液。
反应混合物稀释后得201mgmetronidazole。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为59%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为81%。
溶液中存在的咪唑衍生物由94.8%metronidazole和4.1%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
实例3将0.57g实例2所得白色产物加入0.2cm3浓硫酸的2cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热1.5小时后加苏打碱化至PH＝10。
该溶液中以CLHP计量metronidazole为260mg。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为71.6%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为95%。
溶液中存在的咪唑衍生物混合物由92.8%的metronidazole和2.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
实例4操作同实例2，只是于3cm3氯仿中采用0.603g(0.003mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.372g(0.003mol)硫酸亚乙酯的3cm3氯仿溶液。于氯仿沸点下加热5小时。滤出出现的沉淀并用氯仿洗涤。干燥后得0.56g白色固体。
滤液中以CLHP用外校准计量为270mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和7.35mg2-甲基-4-(或5-硝基咪唑。
滤液中存在的咪唑衍生物混合物由94.6%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和3.4%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
将预先得到的白色固体(0.56g)加到6cm3乙醇中。混合物于乙醇回流温度下加热4小时。反应混合物稀释后以CLHP计量为193mg metronidazole和16.5mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为38%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76%。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为49%。
该溶液中存在的咪唑衍生物混合物由89.1%mertronidazole和9.6%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
实例5操作同实例2，但于2cm3二甲苯中使用0.208g(0.001mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.156g(0.0012mol)硫酸亚乙酯。于80℃加热4小时。加入3cm3乙醇后回流加热3小时。所得溶液中以CLHP计量为103mg metronidazole和44mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
该溶液中咪唑衍生物混合物由65.2%metronidazole和33.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为67%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为58%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为87%。
实例6操作同实例5，只是采用甲基异丁基酮(2cm3)作溶剂。于80℃加热4小时后，出现胶状沉淀。加入3cm3乙醇并回流加热4小时。
所得溶液中计量为46.8mgmetronidazole和94.9mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酸氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为28%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为26%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为93.5%。
实例7操作同实例5，但采用乙腈(2cm3)作溶剂。于80℃加热4小时。出现白色沉淀。加3cm乙醇后回流加热4小时。
溶液中计量为57.8mgmetronidazole，30.2mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和58.3mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为41%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为32.5%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为79%。
实例8在装有搅拌器的烧瓶中，引入0.573g(0.00288mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.4g(0.00322mol)硫酸亚乙酯。反应混合物于90℃加热1小时。加5cm3乙醇后回流加热4小时。
稀释后所得溶液中计算为393mgmetronidazole和23.7mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
该溶液中咪唑衍生物混合物由6.9%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和91%metronidazole组成。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为93.5%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为80%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为85.3%。
实例9在装有搅拌器的烧瓶中，引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)，130mg硫酸亚乙酯(0.001mg)和0.53cm3二乙酸乙二醇酯。于120℃加热1小时。形成沉淀。加入30ml硫酸(d＝1.83)后于120℃将反应混合物加热4小时。冷却后，加入0.2cm3浓硫酸的1cm3水溶液。该溶液于80℃加热1.5小时。
冷却后，将反应混合物稀释。CLHP计量为70mgmetronidazole和29mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑的转化率为77%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑为41%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑为53.2%。
实例10在装有搅拌器的烧瓶中，引入131mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)，130mg硫酸亚乙酯(0.001mol)和2cm3二甲苯。于80℃加热4小时。加入5cm3乙醇后回流加热4小时。
所得溶液中以CLHP计量为25mgmetronidazole和100mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑转化率为23%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为14%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为60%。
实例11在装有搅拌器的烧瓶中，引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)和130mg硫酸亚乙酯(0.001mol)。反应混合物于90℃加热4小时。加入5cm3乙醇后回流加热4小时。
反应混合物稀释后，以CLHP计量为42.4mgmetronidazole和76.2mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑转化率为42%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为24%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为58%。
实例12在装有搅拌器的烧瓶中，引入12g(0.06mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，10g(0.072mol)硫酸亚丙酯和40cm3二甲苯。
反应混合物于110℃加热5小时。从结束加热时起出现胶状沉淀。加入20cm3水和1.5cm3浓硫酸(0.028mol)并回流加热4小时。
混合物冷却至20℃。分出的二甲苯相用90cm3水萃取。在组合起来的水相中，以CLHP计量为4.32g secnidazole，0.33g 1-(1-羟基-2-甲基)乙基-2-甲基-5-硝基咪唑和3.1g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为59%。
所得secnidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为39%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为64%。
实例13在装有搅拌器的烧瓶中，引入4.65g(0.025mol)1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑，4.16g(0.0325mol)硫酸亚乙酯和30cm3二甲苯。混合物于80℃加热6小时。加入30cm3水和2cm3浓硫酸。两相反应混合物回流加热4小时。
水相以CLHP外校准计量表明1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的转化率为86%1-羟乙基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑计为73.7%。
实例14在装有搅拌器的烧瓶中，引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，1.8g(0.013mol)硫酸亚丙酯和10g二甲苯。混合物于100℃加热6小时。加入10cm3水和1cm3浓硫酸。反应混合物回流加热3小时。
水相以CLHP外校准计量表明1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为43%1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为95%。
权利要求
1.式(Ⅰ)的1-羟烷基硝基咪唑的制备方法，其特征是用式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑，然后水解或醇解所得产物并分出1-羟烷基硝基咪唑
其中R为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳洗净，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代，n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，
其中n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，
其中R定义同前且X为氢原子或可水解或醇解去除的基团，如羟甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。
2.权利要求1的方法，其特征是溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，二乙酸乙二醇酯，甲基叔丁基醚，甲基异丁基酮，氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯和乙腈。
3.权利要求1的方法，其特征是缩合产物的水解在选自硫酸和盐酸的强酸存在下进行。
4.权利要求1的方法，其特征是醇解在选自甲醇和乙醇的醇存在下加热进行。
5.权利要求1的方法，其特征是所得1-羟烷基硝基咪唑为metronidazole，secnidazole或ternidazole或1-羟乙基-5-硝基咪唑。
全文摘要
式(I)的1-羟烷基硝基咪唑制备方法是将式(II)的硫酸亚烷基酯作用于式(III)的咪唑衍生物，然后水解或醇解所得产物。
文档编号C07D233/94GK1035288SQ8910018
公开日1989年9月6日 申请日期1989年1月13日 优先权日1988年1月15日
发明者维维阿耐·马松尼奥, 米切尔·姆尔豪瑟瑟阿尔布特·布放, 伯纳代特·曼达得·沙辛 申请人:罗纳-布朗克制药公司