专利名称：4-吡啶甲醇衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明是一种化合物的生产方法，确切地说，是由4-氰基吡啶与醛、酮反应合成4-吡啶甲醇衍生物的制备方法。
4-吡啶甲醇衍生物是一类具有生理活性的物质，也是合成一系列药物(例如赛庚啶、特非哪啶、苯噻啶、酮替芬、氮杂环醇等)的重要中间体。这类化合物的合成方法主要有下面几种(1)用异烟酸酯为原料，通过格氏法或烷基锂法，经两次加成得到叔醇或一次加成生成的酮再还原为仲醇而制备。
(2)用4-吡啶甲醛为原料，通过格氏法或烷基锂法一步合成仲醇，例如英国专利840，704;美国专利3，178，407和法国专利1，481，022所提供的技术。
(3)从4-烃基吡啶经氧化得到，例如美国专利2，748，141;3，794，642等。
(4)从异烟酸出发，通过异烟酰氯与芳烃进行付克反应合成4-酰基吡啶，将后者还原成仲醇或再与RMgX(或RLi)加成合成叔醇。这种方法如英国专利834，336;美国专利2，894，949;3，267，108。
(5)从4-卤代吡啶出发与RMgX(或RLi)在低温(-40℃)进行反应生成的4-吡啶金属化合物再与醛、酮反应合成仲醇或叔醇。
(6)从4-吡啶甲醇合成的醚，在NaNH2作用下，发生重排反应得到仲醇。
在已有的这些4-吡啶甲醇衍生物的制备方法中，不但制备方法较复杂，而且有些方法其原料很难得到，价格昂贵。此外，除方法(5)之外，其它方法不能用来合成环状醇，使这类衍生物在应用上受到很大的限制。
本发明提供一种合成4-吡啶甲醇衍生物的简便方法，使用的原料是较易得到的4-氰基吡啶，在无水无氧温和反应条件下，加入咸金属，使4-氰基吡啶与醛、酮发生脱氰基羟烃基化反应一步
式(1)中，M为碱金属Na或Li;
R，R′为芳基，取代芳基，烷基和杂原子取代的烷基;RCOR′还可以是环状酮或醛(R′＝H)。
本发明的方法是在脱水脱氧的氮气保护下，在适当的醚类溶剂中依次加入碱金属Na或Li，4-氰基吡啶和醛或酮，在-10～50℃温度下搅拌反应到碱金属消失，加水水解后分离出有机层，水层用CH2Cl2相提数次，合并到有机层中，用KOH或K2CO3干燥后蒸去溶剂，产物从母液中结晶析出、过滤，洗涤即可得到4-吡啶甲醇衍生物。
在本方法中所用的有机醚类溶剂，例如，四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环等。适当的反应温度为-10～50℃，但用酮参加反应时，最佳的反应温度控制在10～30℃;某些醛类参加反应时，最佳的反应温度控制在-10～0℃。
碱金属和酮或醛的用量如方程式(1)所示，应当和反应物4-氰基吡啶成等当量比，但为了使反应进行完全，碱金属的当量数应当为反应物4-氰基吡啶的2～4倍。酮或醛则应当为1.5-3倍，未反应的酮醛和4-氰基吡啶可回收再用，为使反应充分进行，控制一定反应时间是必要的，通常反应当进行8～12小时。
反应物RCOR′为酮(R′不为H)或醛(R′为H)类化合物。当RCOR′为酮类时，R、R′为烷基、芳基、取代芳基或取代烷基(取代基可为F、Cl等);R与R′可以是相同的，也可是不同的基团。此外RCOR′也可以是环状酮，例如环己酮等。当RCOR′为醛类时，用RCHO表示;R为烷基、芳基、取代芳基或取代烷基(取代基可为F、Cl等)例如邻氯苯甲醛等。
用本发明的方法，当用酮类为环戊酮;环己酮、环庚酮、环辛酮、樟脑、葱酮、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯酮-5、9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚烯[1，2-b]噻吩酮-4、二苯甲酮，甲基丙基酮，苯乙酮，苄基甲基酮、氯甲基苯甲酮、4-乙酰基吡啶、3-乙酰基吡啶时可相应制备出1-(4-吡啶基)环戊醇，1-(4-吡啶基)环己醇，1-(4-吡啶基)环庚醇，1-(4-吡啶基)环辛醇、2-(4-吡啶基)茨醇-2、9-(4-吡啶基)茐醇，10，11-二氢-5-(4-吡啶基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯醇-5、9，10-二氢-4-(4-吡啶基)-5H-苯并[5，6]环庚烯[1，2-b]噻吩-醇-4，α、α-二苯基-4-吡啶甲醇，α-甲基-α-丙基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-苄基-4-吡啶甲醇、α-氯甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、1，1-二(4-吡啶基)乙醇，1-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-乙醇。
利用本发明的方法，当用醛类为苯甲醛，邻-氯苯甲醛，正丁醛、异丁醛时，可相应制备出α-苯基-4-吡啶甲醇，α-(邻-氯苯基)-4-吡啶甲醇，α-丙基-4-吡啶甲醇，α-异丙基-4-吡啶甲醇。
本发明的4-吡啶甲醇衍生物的制备方法利用实例给予进一步说明。
实例11-(4-吡啶基)环己醇的合成在脱水脱氧的氮气保护下，将0.35g锂(50mmol)，1.3g4-氰基吡啶(12.5mmol)，在搅拌下加入到20-25ml四氢呋喃中，待反应溶液出现颜色后(约需2分钟)，再加入3.7g(37.5mmol)环己酮，室温下搅拌反应8-12小时，直至所有的锂反应完为止，然后加入20ml水水解，分出有机层，水层用CH2Cl2抽提3-4次(每次15-20ml)，合并有机层，用K2CO3干燥后，蒸去溶剂，母液放置过夜即析出白色晶体，过滤，乙醚洗涤后得产物1.65g，经核磁，红外和质谱等鉴定为1-(4-吡啶基)环己醇，产率75%，(未反应的4-氰基吡啶尚有21%)。M.P.147-148℃。实测值C，74.40;H，8.58;N，7.78%。
实例21-(4-吡啶基)环庚醇的合成除用4.2g环庚酮(37.5mmol)代替例1中的环己酮外，其它原料及其加入量，反应条件和处理过程均与例1相同。产物为1-(4-吡啶基)环庚醇，产率90%，(未反应的4-氰基吡啶尚有2%)，环庚酮的用量若为2.8g(25.0mmol)和1.4g(12.5mmol)则产率分别为83%和64%，M.P.88-90℃，实测值C，75.20;H，8.80;N，7.58%。
实例3α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇的合成除用4.5g苯乙酮(37.5mmol)代替例1中的环己酮外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例1相同，产物为α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇，产率60%(未反应的4-氰基吡啶尚有37%)，M.P.142-143℃。实测值C，78.52;H，6.60;N，6.90%。
实例4α-甲基-α-苄基-4-吡啶甲醇的合成除用5.1g苄基甲基酮(37.5mmol)代替例1中的环己酮外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例1相同。产物为α-甲基-α-苄基-4-吡定甲醇，产率70%，(未反应的4-氰基吡啶尚有27%)。M.P.130-131℃。实测值C，78.81;H，7.35;N，6.85%。
实例5α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成除用6.8g二苯甲酮(37.5mmol)代替例1中的环己酮外，其它原料及其加入量，反应条件和处理过程均与例1相同。产物为α，α-二苯基-4-吡啶甲醇，产率60%，M.P.237-238℃。实测值C，82.80;H，5.80;N，5.36%。
实例6α-(邻-氯苯基)-4-吡啶甲醇的合成将2.6g4-氰基吡啶(25mmol)加入到40-50ml四氢呋喃中，冷却到-10～0℃，在搅拌下加入0.35g锂(50mmol)和5.3g(37.5mmol)邻-氯苯甲醛，继续搅拌反应到锂消失为止(约需8-10hrs)。其它条件及处理过程同例1，产物为α-(邻-氯苯基)-4-吡啶甲醇，产率64%。M.P.140-142℃，实测值C，65.53;H，4.69;N，6.40%。
实例71-(4-吡啶基)环庚醇的合成除用1.15g金属钠(50.0mmol)代替例2中的金属锂外，其它原料及其加入量，反应条件和处理过程均与例2相同，产物为1-(4-吡啶基)环庚醇，产率68%。
实例8α-苯基-4-吡啶甲醇的合成除用4.0g苯甲醛代替例1中的环己酮外，其他原料及其加入量，反应条件和处理过程均与例1相同，分离得到白色固体产物0.95g，产率40%(未反应的4-氰基吡啶尚有53%)，M.P.124-125℃。实验值C，77.82;H，6.03;N，7.38%。
实例9α-正丙基-4-吡啶甲醇的合成除用2.7g正丁醛代替例1中的环己酮外，其他原料及其加入量，反应条件和处理过程均与例1相同。产物为α-正丙基吡啶甲醇，产率40%(未反应的4-氰基吡啶尚有51%)，苦酮酸盐熔点210℃。实测值C，54.69;H，4.80;N，16.57%。
从以上实例，利用本发明的方法，可以方便地获得各种4-吡啶甲醇衍生物。同现有的方法相比不但反应条件温和、过程简单、易于控制、且产物产率高。
权利要求
1.一种化合物4-吡啶甲醇衍生物的制备方法，其特征是在无水无氧、有机醚类作溶剂的条件下，加一定量碱金属，使4-氰基吡啶与酮或醛发生脱氰基羟烃基化反应，合成4-吡啶甲醇衍生物。
2.按照权利要求1所述方法中，碱金属是指金属钠和锂。
3.按照权利要求1所述方法中，酮类是由下式表示RCOR′其中R或R′可为烷基、芳基、取代芳基或取代烷基，(取代基为F、Cl)。R与R′可以是相同的也可以是相同的基团，RCOR′也可以是环状酮。
4.按照权利要求1所述方法中，醛类是由下式表示RCHO;其中R可为烷基、芳基、取代芳基或取代烷基。
5.按照权利要求1所述方法中有机醚类溶剂，是指，四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二氧六环等。
6.按照权利要求1所述方法，反应温度为-10～50℃，用酮类参加反应时较佳反应温度为10-30℃，用某些醛类参加反应时较佳反应温度为-10～0℃。
全文摘要
一种4-吡啶甲醇衍生物的制备方法，是由4-氰基吡啶在碱金属钠或锂作用下，在适当的醚类溶剂中，与酮、醛发生脱氰基羟烃基化反应，一步合成产物。这种方法反应条件温和，反应过程简单，产率高。
文档编号C07D213/30GK1046897SQ8910507
公开日1990年11月14日 申请日期1989年5月5日 优先权日1989年5月5日
发明者蔡家强, 曾宪谋, 顾以健 申请人:中国科学院大连化学物理研究所