专利名称：含有水溶性药物的控释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种控释片，该片剂含有羟丙基甲基纤维素、一种粘合剂，一种内在疏水性成分和水溶性药物。该片能通过湿颗粒法制得。
用于口服给药的持续或控制释放的产品是已知的并已被广泛使用。羟丙基甲基纤维素已经用于此类产品。可以确信，此类片剂中的羟丙基甲基纤维素可在该片表面上部分水合形成一种凝胶层。片剂表面羟丙基甲基纤维素的水合作用和胶凝作用的速度对药物从该片中释放产生影响从而对此类产品的持续释放起显著作用。
然而，困难的是将水溶性药物和羟丙基甲基纤维素制成控释片。首先，要达到令人满意的溶解程度或者控制溶解释放成游离可溶性药物的速度是困难的。这可能是由于在羟丙基甲基纤维素水合作用和胶凝作用发生之前该药物从片剂中过滤掉了。其次，当要求含有高比例的可溶性药物而不考虑其溶解度时，公知的制片技术如直接压片和湿颗粒法可能会失败。
小珠包衣技术可被用于形成持续释放产品。这些产品通常包括含有包衣的药物小珠的硬胶囊。可溶性药物在这种类型的控释胶束中是有效的。然而，片剂比胶囊剂有一定的优点，而在使用胶囊剂作为持续释放的可溶性治疗剂时这些优点就会丧失。
片剂比胶囊剂有一些优点。对于一些药物，要求病人开始服用较小剂量，然后随着时间的延长逐渐地使剂量增加到所需的水平。这样能够有助于避免产生不希望的副作用。在这一点上，片剂比胶囊剂更可取，因为，刻痕的药片能够容易地折断成较小的剂量。
另外，制备片剂的方法如湿颗粒法比小珠包衣及胶囊形成通常是简便的和花费较少的。更进一步，片剂使用是较安全的，因为它们很少受到损害。
因此，需要一种较可溶药物的控释产品，该产品具有羟丙基甲基纤维素持续和控制释放速度的优点，相对容易和低耗费的进行湿颗粒法的优点，以及具有片剂优于胶囊剂的其它优点。
我们已经发现了一种持续释放的片剂，该片剂包含一种能产生所需释放速度的有效量的羟丙基甲基纤维素(它具有持续特性，而其粘结性是微不足道的)，能够进行湿颗粒法的足量的水溶性药物粘合剂，适于湿法制粒的有效量的内在疏水成分，和一种水溶性药物。
图1表示根据本发明制得的750毫克烟酸片的平均溶解过程。
图2为根据本发明制得的烟酸(500mg)片与市售缓释烟酸(500mg)胶囊的平均溶解过程比较图。
控释片包括一种药物和一种使药物控制或持续或缓慢释放的亲水性聚合物基质。该片剂可以包括高比例的水溶性药物并可通过标准的湿法制粒技术制得。可以达到理想的溶解过程。可以将该片剂刻痕而使其容易滴定至所需剂量。
该药物可以是任何常用于口服给药的合适的水溶性治疗活性材料。我们确信对本发明最有益的药物是那些显示出极大的可溶性以备利用羟丙基甲基纤维素包含在一种有效的控制释放片剂中的药物。药物的溶解度范围可从约0.1到30%(在25℃时)。按照RemingtonPharmaceuticalSciences提供的定义，这包括部分溶解的化合物到完全游离溶解的化合物。
本发明片剂中的药物或活性药的最低量通常是占片剂重量的约30%且上限可达到约90%。在此范围内，通常可以掺入较大量的不溶性药物。
烟酸具有约1.67克/100毫升的水溶性，它是一种包括在本发明范围内的药物。烟酸的化学分子式为C6H5NO2，并且已知又可称作尼克酸。市售烟酸是细白色结晶或白色结晶粉末，来源于如Lonza和Ashland chemical。它的一般含量是占片剂重量的50-85%。其它适用于本发明的治疗性活性材料包括硫酸吗啡，盐酸氯苯吡胺、假麻黄碱、硫酸可待因和盐酸硫氮
酮(diltiazen hydrochloride)、阿斯匹林、acetominophen及甲氧萘丙酸。
本发明片剂的亲水性聚合物基质是一种包含羟丙基甲基纤维素湿润、水合和溶解作用的动态体系。其它可溶性赋形剂或药物也湿润、溶解并从基质中扩散出来而不溶性材料则固定在适当的部位直到周围的聚合物/赋形剂/药物复合物浸出或溶出。
控制药物释放最有效的途径是通过使用羟丙基甲基纤维素。存在于整个片剂中的羟丙基甲基纤维素在片剂表面上部分水合形成凝胶层。总的来说，溶出速度和药物利用度是依赖于可溶性药物通过湿凝胶扩散的速度和片剂侵蚀的速度。优选的是，用具有约7-30%的甲氧基和大于7%或约7-20%的羟丙氧基取代率的羟丙基甲基纤维素形成该凝胶层。更优选的是取代率为19-30%的甲氧基和7-12%的羟丙氧基。
羟丙基甲基纤维素在它们的粘度、甲氧基的含量及羟丙氧基的含量上有所不同。其性质也有所不同。某些羟丙基甲基纤维素具有更持续的性质或者能够控制药物释放。另外一些具有好的粘合性而很少具有所需的持续特性。术语“粘合性”是指能够用作湿颗粒法制备的片剂的粘结剂，例如，将羟丙基甲基纤维素掺入水溶液中以便喷在干粉上。具有好的持续特性的羟丙基甲基纤维素用作湿法制粒技术中的粘合剂时则过分粘稠。
本发明的片剂包括约5-30%重量的具有持续特性而微有粘合特性的羟丙基甲基纤维素。此类羟丙基甲基纤维素的粘度通常不小于约1000厘泊。
更典型的是，其粘度将不小于约4000厘泊。为了改善其性能，该片剂将包括约5-20%重量(或更优选的是约8-12%重量)的具有持续特性的羟丙基甲基纤维素。
一种优选的具有持续特性的羟丙基甲基纤维素是一种具有取代类型为2208，2%的水溶液具有约100，000厘泊这样令人满意的粘度、甲氧基含量约为19-24%，及羟丙基氧基含量约为7-12%的羟丙基甲基纤维素。一种“控制释放”级是优选的，其粒度至少90%能够通过＃100USS筛目。满足这些规格的一种市售的羟丙基甲基纤维素为MethocelK100MCR，由Dow化学公司生产。
该片剂更进一步包含或包括约2-15%重量的水溶性药物粘合剂。在通过湿法制粒生产的片剂中的该粘合剂或粘合助剂作为片剂的胶粘剂并使片剂的强度增加。
许多合适的粘合剂是已知的。他们包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、蔗糖、乳糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及类似物。为了具有好的粘合作用而不使粘合剂过量，我们优选使用约2-8%重量的粘合剂，或者更优选的，尤其合适的是使用约2-5%重量的粘合剂。
适用于本发明的优选的水溶性药物粘合剂是具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素。此类羟丙基甲基纤维素通常比具有好的持续特性的羟丙基甲基纤维素具有低的多的粘度。一般地，2%水溶液的粘度将低于约1000厘泊，更典型地是，低于100厘泊。
用作本发明的粘合剂的优选的羟丙基甲基纤维素，其2%水溶液具有约15厘泊这样令人满意的粘度、其甲氧基含量约为28-30%、羟丙基含量约为7-12%，并且该羟丙基甲基纤维素具有100%通过USS30筛目和99%通过USS40筛目的粒度。羟丙基甲基纤维素2910，即由道化学公司生产的MethocelE15满足这些标准并且是优选的粘合剂。
其它合适的粘合剂羟丙基甲基纤维素包括MethocelES-LVP，methocelE50LVP，及MethocelK3P。也可以使用甲基纤维素MethocelAISLVP。
我们推荐的另一种粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，也称为polyvidone、povidone及PVP。市售PVP的典型特点包括密度在1.17-1.18克/毫升及平均分子量范围约为10，000到360，000。一般地，较高分子量的PVP更适用于本发明。原料供应厂商包括BASFWyandotte和GAF。
本发明的一种必要成分是我们所指的疏水性成分。这种成分允许对可溶性药物与羟丙基甲基纤维素进行湿法制粒，否则，按标准的湿法制粒技术来完成是不容易的。我们已经发现，缺少这种成分时，羟丙基甲基纤维素/药物混合物会变得象“粘团似的”并且不易获得颗粒或粉末。
疏水性成分包括类似蜡的材料。该类似蜡的材料包括一种固体的、通常是不可溶的、具有类似蜡的密度的物质。当然它应该是可摄取的。许多此类材料是已知的，包括蜡如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、野漆树蜡、石蜡;氢化蓖麻油;高级脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸及十四酸;此类高级脂肪酸的酯如取代的一、二和三甘油酯、乙酰化的单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯;高级脂肪醇如鲸蜡醇、十八烷醇及肉豆蔻醇;及其混合物。
两种类似蜡的材料是优选的，因为他们易于以粉末形式得到，价格合理、操作容易并且它们具有本发明所述的效应。这些似蜡的材料是氢化植物油和硬脂酸。氢化植物油一般主要由硬脂酸和棕榈酸的三甘油酯组成，并可容易地买到。用于本发明的优选的氢化植物油可以从纽约的Edward Mendell，Co.，Inc，以商标Lubritab(R)产品具有0.48-0.56克/毫升的堆积密度，61-66℃的熔点，188-198的皂化植，最大0.8的非皂化物，以及最多15%通过100USS筛目、最多35%通过200USS筛目的典型粒度分布。该产品的一个优点是它可以以粉末形式得到。类似的氢化植物油可从Durkee以商标Dura-tex购得。
硬脂酸或十八酸通常是由食用资源衍生的脂肪和油制造的，而且市售硬脂酸通常是硬脂酸(C18H36O2)和棕榈酸(C16H32O2)的混合物。硬脂酸可从许多化学厂商处购得，包括Emery In-dustries和Mallinckrodt，Inc.。
从Mallinckrodt购得的粉末状的硬脂酸NF含有不低于40.0%的C18H36O2和不低于40.0%的C16H32O2;这两种成分的总量不低于90.0%。其冻凝温度不低于54℃，且碘价不超过4。
该疏水性成分的含量应该有效地使该控释片采用湿法制粒。此含量取决于药物的溶解度，通常为片重的2-20%。药物越易溶解所要求使用的浓度越高。为了达到好的制粒结果和持续的释放，该含量优选的是占片剂总重量的5-15%，或者更优选的是占片重的6-12%。
通常用于片剂中的其它成分如外用润滑剂、染料、填充剂和膨胀剂也可按要求使用。外用润滑剂或制片助剂可以包括硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、谷类淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、及二十二烷酸甘油酯。我们已经发现二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁和胶态二氧化硅的组合物作为制片助剂是特别有效的。
该外用润滑剂典型地在制片前加到干颗粒中，假如使用这种外用润滑剂，其含量可高达占片剂总重量的5%。更优选的含量是占片剂重量的0.5-4%，或者为了更好地制片，其含量占片剂重量的1-3%。
当然可以使用染料以产生更令人满意的片剂外观。许多适用于片剂的可摄取的染料是已知的而且到处可以买到。
如果需要，可使用填充剂或膨胀剂。当制备一种含有250、500或700毫克剂量的烟酸片时，通常不使用填充剂或膨胀剂，因为该药物自身可使片剂具有足够的体积。然而，当使用低剂量的药物时就需要使用填充剂或膨胀剂。许多填充剂或膨胀剂是已知的而且容易购得，包括硫酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、乳糖、蔗糖、淀粉、葡萄糖和微晶纤维素。
本发明片剂的制法是典型的湿颗粒法，可以采用常规方法或者采用流化床。假如使用，可将疏水性成分(薄片或粉末)与染料配制成均匀的混合物。将粘合剂溶于水中形成粘合剂溶液。用该粘合剂溶液将疏水性成分混合物、持续性羟丙基甲基纤维素和药物制粒，使最终含水量低于约7%，优选的是低于5%。采用常规方法，将颗粒从混合器中移出并在烘箱中干燥。然后与外用润滑剂混合并将混合物制片。本领域的专业人员应该知道，流化床的方法不要求烘箱干燥的步骤;取而代之的是将该组成一步法制粒并干燥。
以烟酸作为药物时，适用的片剂包括250、500及750毫克剂量的片剂。如果开始不使用较小剂量治疗，那么高剂量如750毫克会产生如不舒服的脸红和恶心的副作用。为了滴定到标准的750毫克，可以将片剂刻痕使其容易分成较小剂量，每天服用两次。尤其对于持续释放片剂来说，滴定已经显示出有助于避免烟酸治疗的副作用。
按本发明制得的片剂，能够具有理想的摹拟零级吸收特点的溶出过程或者随着时间延长具有恒定的释放速度。本发明的烟酸片显示出在服用后2小时内溶出10-35%、8小时内溶出40-70%、24小时内至少溶出90%的溶出过程。甚至更优选的，烟酸片的溶出过程为2小时内释放10-30%，8小时内释放40-60%，24小时内完全溶出。而且本发明的片剂已经显示出这样的过程。
通过参考下列包括优选的具体方案的实施例可以进一步地了解本发明。
实施例1制备具有下列组成的750毫克烟酸片重量百分数毫克/片烟酸(Lonza)73.07750.0羟丙基甲基纤维素29102.5025.7(MethocelE15LV,Dow)羟丙基甲基纤维素22089.74100.0(MethocelK100MCR,Dow)氢化植物油11.56118.7(Lubritab,Mendell)二十二烷酸甘油酯0.505.1(Compritol888)硬脂酸镁1.5015.4(Mallinckrodt)FD&CRed#40LakeDye(40%)0.131.3(Colorcon)胶态二氧化硅1.0010.3(Syloid244)按下述方法制备该片剂。将16升的水加热到95℃，置于一个不锈钢容器中。搅拌下将MethocelE15LV粉末缓慢加入直到形成均匀的混悬液。调节搅拌速度以避免额外的空气从涡流进入溶液中。
缓慢加入48升很冷的水并将混合物彻底混合直到获得清晰的溶液并使温度低于20℃。另外再继续混合20分钟。
将氢化植物油通过USS16号筛并加到混合物中。将染料加到混合物中并混合直到颜色分布均匀，约需5分钟，然后将有色混合物转移到螺条混合器中。将烟酸粉加到该螺条混合器中并混合约10分钟，然后加入MethocelK100MCR并再混合10分钟。
喷入MethocelE15LV溶液并混合1分钟，然后将所得湿颗粒过USS16号筛。
将过筛后的湿颗粒轻轻地传送到盘上，大约每盘2千克。将该颗粒在230F的烘箱中干燥使含水量低于5%。然后将烘干的颗粒通过USS12号筛整粒。整粒后，将颗粒收集到双股多线条桶(doublepoly-lineddrums)中。
按上述方法制成三批约200千克的原料，每批使用149.06千克的烟酸、3.97千克的MethocelE15LV、19.87千克的Metho-celK100MCR、24.84千克的Lubritab氢化植物油及0.26千克的FD&CRedDye＃40Lake40%纯染料。将这批原料称重并在螺条混合器中混合。然后将3.0千克二十二烷酸甘油酯和3.0千克的硬脂酸镁加到螺条混合器中并将混合物混合5分钟。采用一种标准的旋转压片机将所得产物压制成750毫克的烟酸片。
实施例Ⅱ按下述方法制备750毫克烟酸片组分毫克/片用量(千克)烟酸(Lonza)750.00312.500羟丙基甲基纤维素291024.0010.000(MethocelE15LV,Dow)羟丙基甲基纤维素220894.1039.200(MethocelK100MCR,Dow)氢化植物油62.4026.00(Lubritab,Mendell)FD&CRed#40LakeDye(40%)0.700.300(Colorcon)通过流化床的方法来制备实施例Ⅱ的烟酸片。以上半量首先用于制粒。在这种制粒方法中，将33.000千克的去离子水加到不锈钢蒸汽锅中并加热到95℃。搅拌下(但要避免过量起泡)，将MethocelE15LV和染料加到水中。然后加入67.000千克冷的去离子水并继续混合约20分钟。将该混合物冷却到21℃。
将烟酸、MethocelK100MCR和Lubritab氢化植物油加到流化床容器中。用methocelE15LV溶液将这三种成分制成颗粒。加完制粒溶液后，将流化床容器中的材料干燥到低于1%的含水量。
将干燥的材料转移到干净的多线(poly-lined)容器中。使用具有12筛目的Sweco筛子，将颗粒筛入干净的多线桶中。
使用剩余的一半成分，按经典的方法制备第二批颗粒。然后将两批颗粒加到螺条混合器中，将这些成分混合5分钟。将6.000千克硬脂酸镁、2.000千克二十二烷酸甘油酯和4.000千克胶态二氧化硅加到螺条混合器中并混合5分钟。该材料转移到干净的多线桶中，然后压制成含有750.00毫克烟酸的片剂。
下面显示的是另外两种配方。
实施例Ⅲ化学名称毫克/片百分含量烟酸750.078.125MethocelE15LV24.02.50(羟丙基甲基纤维素)MethocelK100MCR94.19.80(羟丙基甲基纤维素)Lubritab62.46.50(氢化植物油)FD&CRed#40染料0.70.075硬脂酸镁14.41.50Compritol4.80.50(二十二烷酸甘油酯)Syloid2449.61.00(胶态二氧化桂)采用常规的和流化床制粒技术的生产方式来制备具有实施例Ⅲ配方的片剂。
图1表示了六片具有实施例Ⅲ所显示配方的片剂的平均溶出模型。
采用一种具有美国药典(U.S.P.)转蓝的Hanson溶出装置，以100转/分的转速，在900毫升水中，在37℃温度下，将片剂溶出。在1，2，4，8，12和24小时分别从每个溶出容器中取样，并通过紫外分光光度仪对烟酸含量进行分析。其结果显示出令人满意的释放模型。
实施例Ⅳ化学名称毫克/片百分含量烟酸750.076.220MethocelE15LV24.02.439(羟丙基甲基纤维素)MethocelK100MCR94.19.561(羟丙基甲基纤维素)Lubritab86.48.780(氢化植物油)FD&CRed#40染料0.70.073硬脂酸镁14.41.463Compritol4.80.488(二十二烷酸甘油酯)Syloid2449.60.976(胶态二氧化硅)在实验室中，采用常规的制粒技术制备具有实施例Ⅳ配方的片剂。
实施例Ⅴ化学名称重量百分数毫克/片烟酸73.07500.00MethocelE15LV2.5017.11(羟丙基甲基纤维素)MethocelK100MCR9.7466.65(羟丙基甲基纤维素)Lubritab11.5679.10(氢化植物油)Compritol8880.503.42(二十二烷酸甘油酯)硬脂酸镁1.5010.26FD&CRed#40染料0.130.89Syloid2441.006.84(胶态二氧化硅)采用常规和流化床技术，制备具有实施例Ⅴ所示组成的片剂。将按照实施例Ⅴ的配方制得的片剂的溶出模型与一种典型的市售500毫克烟酸缓释胶囊的溶出模型进行比较。使用具有美国药典转蓝的Hanson溶出装置，以100转/分的速度，在900毫升水中及37℃的温度下，将每种产品的6个样品进行溶出。在24小时内，从每个溶出容器中取样，并通过紫外分光光度仪对烟酸含量进行分析。图2表明，本发明的片剂产生了与市售500毫克烟酸缓释胶囊相似的溶出过程。
实施例Ⅵ化学名称占总重量的百分数毫克/片烟酸73.07250.00MethocelE15LV2.508.55(羟丙基甲基纤维素)MethocelK100MCR9.7433.32(羟丙基甲基纤维素)Lubritab11.5639.55(氢化植物油)Compritol8880.501.71(二十二烷酸甘油酯)硬脂酸镁1.505.13FD&CRed#40染料0.130.45Syloid2441.003.42(胶态二氧化硅)采用常规的和流化床技术来制备具有实施例Ⅵ所示组成的片剂。
前面的说明书和实施例是用于说明本发明的。但是，由于本领域的专业人员在不背离本发明的精神和范围的条件下能够制备各种各样具体的片剂，因此本发明体现在此后附加的权利要求书中。
权利要求
1.一种控释非包衣片包括(a)约5-30%重量的具有持续特性的羟丙基甲基纤维素；(b)约2-15%重量的水溶性药物粘合剂；(c)约2-20%重量的疏水性成分；和(d)一种在水中具有约0.1-30%重量溶解度的药物；其中所说的片剂具有一种在摄取后2小时内约10-35%溶出的过程，实际上具有零级吸收特点。
2.权利要求1的控释片，其中水溶性药物包括烟酸并且约占片重量的50-85%。
3.权利要求1的控释片，其中羟丙基甲基纤维素包括一种其2%的水溶液具有约100，000厘泊这样令人满意的粘度、甲氧基含量约为19-24%、羟丙氧基含量约为7-12%以及具有至少90%通过USS100筛目的粒度的羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求1的控释片，其中水溶性药物粘合剂选自由具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、明胶、淀粉、蔗糖及乳糖组成的一组粘合剂。
5.权利要求4的控释片，其中水溶性药物粘合剂包括具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求4的控释片，其中水溶性药物粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
7.权利要求5的控释片，其中具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素包括其2%的水溶液具有约15厘泊这样令人满意的粘度、甲氧基含量约为28-30%，羟丙氧基含量约为7-12%以及具有100%通过USS30号筛目和99%通过USS40号筛目的粒度的羟丙基甲基纤维素。
8.权利要求1的控释片，其中疏水性成分包括一种类似蜡的不溶性材料。
9.权利要求8的控释片，其中类似蜡的不溶性材料选自由氢化植物油和硬脂酸组成的一组材料。
10.权利要求9的控释片，其中类似蜡的不溶性材料包括氢化植物油，该氢化植物油包括一种硬脂酸的三甘油酯。
11.权利要求1的控释片，该片进一步包括最多达5%重量的外用润滑剂。
12.权利要求11的控释片，其中外用润滑剂包括二十二烷酸甘油酯。
13.权利要求12的控释片，其中外用润滑剂进一步包括硬脂酸镁。
14.权利要求1的控释片，其中具有持续特性的羟丙基甲基纤维素约占片重的5-20%，水溶性药物粘合剂约占片重的2-8%，疏水性成分约占片重的5-15%。
15.权利要求2的控释片，其中在摄取该片剂2小时时烟酸释放的重量百分数约为10-30%。
16.权利要求2的控释片，其中在摄取该片剂8小时时烟酸释放的重量百分数约为40-70%。
17.权利要求16的控释片，其中在摄取该片剂24小时内至少有90%的烟酸释放。
18.权利要求1的控释片，该片容易被分成几份，每份形成比整片剂量更小的剂量。
19.权利要求2的控释片，该片含有约250毫克的烟酸。
20.权利要求2的控释片，该片含有约500毫克的烟酸。
21.权利要求2的控释片，该片含有约750毫克的烟酸。
22.一种非包衣的控释片，该片剂包括(a)约5-20%重量的具有约1000或大于1000的粘度、约7-30%的甲氧基取代率和约7-20%的羟丙氧基取代率的羟丙基甲基纤维素;(b)约2-8%重量的具有低于约1000粘度的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;(c)约5-15%重量的氢化植物油或硬脂酸;和(d)一种在室温下具有约0.1-30%水溶解度的治疗活性材料;其中所说的片剂具有一种摄取后2小时约有10-35%溶出的溶出过程，实际上具有零级吸收的特点。
23.权利要求22的控释片，其中治疗活性材料约占片重的30-90%。
24.权利要求22的控释片，其中治疗活性化合物包括烟酸并且占片重的50-85%。
全文摘要
本发明公开了一种持续或控释片剂。该片剂包括一种水溶性药物，一种具有持续作用的羟丙基甲基纤维素，一种药物粘合剂及一种疏水性成分。
文档编号C07DGK1080169SQ92105948
公开日1994年1月5日 申请日期1992年6月16日 优先权日1992年4月10日
发明者肯尼思·L·动文斯泰德, 库尔迪普·R·马尔豪特拉, 维多利亚·A·奥尼尔 申请人:厄普舍-斯密斯实验室股份有限公司