专利名称：一种β-胡萝卜素的化学合成方法
技术领域：
本发明是关于β-胡萝卜素的化学合成方法，特别是涉及维生素A醛的合成及其偶联的方法。
现有技术中，从维生素A为原料合成β-胡萝卜素，一般是用维生素A醋酸酯经水解制得维生素A，再将它分别制成磷伊立德和维生素A醛，最后再将磷伊立德与维生素A醛进行Willg反应后制得β-胡萝卜素。详见法国专利Er1383944、西德专利Gerl148542及《医药工业》第16卷第2册第6页文章。目前现有技术报导的合成β-胡萝卜素的反应步骤较多，需要分四步，使用昂贵且高毒性的三苯膦，Willg反应为高放热反应难于控制，Willg反应得到的产物往往是顺、反式结构兼有，尚需进行整理，整个过程的总得率较低。以上三篇文献报导的得率分别为19.11%，21.36%，26.07%。另外由维生素A氧化为维生素A醛已有的氧化方法，不是氧化剂难以制备、氧化剂底物比太大，就是反应原料昂贵、得率低，再就是反应条件苛刻、复杂，详见R.A.Morlon，et.al.，Biochem.J.42，518(1948);
DE-A-2，4151928(1973);
JP-A-63-233943;
Karrer，et.al.Helv.Chim.Acla，40，265(1957);
Hawkins，et.al.J.Chem.SOC.，411(1944);
EP-438052(1991)。
本发明目的在于提供一种路线简单易行、成本低、高得率的β-胡萝卜素的化学合成方法。
本发明是采用维生素A醋酸酯用氢氧化钠水溶液水解得维生素A，把得到的维生素在一定的溶剂中A用氧化剂氧化，经分离、纯化得维生素A醛，再用二价钛偶联得到的维生素A醛，经分离纯化得β-胡萝卜素。本发明方法简捷，仅需三步反应便可得到产物，使用的氧化剂价廉、易得，氧化剂底物比小，克服了现有技术中氧化剂昂贵、难于制得、氧化剂底物比太大的缺陷。β-胡萝卜素的总得率高达61.5%，且为全反式结构，避免了现有技术中因得顺、反式结构而需整理的复杂过程，大大简化了反应步骤，从而实现本发明的目的。
本发明方法分三步进行，具体如下第一步维生素A醋酸酯的水解制取维生素A将一定量的维生素A醋酸酯溶于醇类溶剂中，用氢氧化钠水解得维生素A。
第二步维生素A氧化制取维生素A醛将由第一步得到的维生素A，在溶剂中用氧化剂CrO3·NR1R2R3·HX氧化，经分离、纯化制得维生素A醛。
第二步反应中在通式CrO3·NR1R2R3·HX的氧化剂，R1、R2、R3相同或不同，R1、R2、R3可为CnH2n+1(n＝0～20)的脂肪烃取代基和芳香烃取代基，也可以R2R3可为-(CH2)m-(m＝4，5，6)、-(CH2)2-A-(CH2)2-(A＝0、NH、NMe、NEt、S)的取代基。也可以NR1R2R3为吡啶及同系物。HX可为HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、柠檬酸、富马酸以及所提到的多元酸的酸式盐。该氧化剂可由CrO3、NR1R2R3、HX三者先制成该组成物，或其中二者的组成物与第三者或三者分别加入溶剂混合均匀使用。
第二步反应使用的溶剂为水、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、脂肪酮(如丙酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃)、取代酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿)、酯类(如乙酸乙酯)中的至少一种溶剂。
在第二步氧化反应中，维生素A与氧化剂的摩尔比为1∶1.0～5.0，其中1∶1.1～3.0为较佳范围;维生素A与溶剂的重量比为1∶5～100，其中1∶10～50为较佳范围。反应温度为0-150℃，考虑到反应周期及维生素A醛的稳定性，20-80℃为较佳范围。反应时间为0.5～36小时。
第二步的氧化反应中，将维生素A溶剂按重量比1∶5～100加入容器内并搅拌，然后加入前述比例的氧化剂，反应结束时加入水及萃取溶剂。萃取溶剂选用苯、甲苯、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的其中一种溶剂，分出有机层后，用食盐水洗，硫酸镁干燥、浓缩后，通过柱层析或重结晶纯化。
第三步维生素A醛偶联制β-胡萝卜素把由第二步得到的维生素A醛加到预先制好的二价钛中偶联反应，经分离纯化得到β-胡萝卜素。
二价钛是由钛盐(如四氯化钛、四溴化钛、三氯化钛)在溶剂中(如四氢呋喃、二氧六环)用还原剂(如氢化铝锂、锌粉)还原而得。
在第三步偶联反应中，反应温度为0-100℃，其中20℃～80℃为佳。维生素A醛、还原剂、钛盐三者的摩尔比为1∶0.5～2.5∶2～5，其中1∶1～2∶2.5～4最佳。维生素A醛与溶剂的重量比为1∶10～80其中1∶20～60为佳。反应时间在5-24小时。
在第三步偶联反应中，先将钛盐还原剂、溶剂按前述比例加入容器中，反应一段时间制得二价钛后，由加入维生素A醛进行偶联反应，反应结束时，加入稀盐酸或10%碳酸钾溶液和萃取溶剂，萃取溶剂可为苯、甲苯、氯仿、石油醚、己烷、环己烷等分出有机层后，经水洗、干燥、浓缩，用柱层析或重结晶纯化。整个反应是在无水无氧即在氮气、氩气氛下进行，本发明方法合成的β-胡萝素为红色结晶或粉末，熔点为180～182℃，紫外最大吸收为497，466nm(氯仿)，可用于制备各种剂型(水溶性干粉、乳浊液、油溶液)的β-胡萝卜素，供食品、保健品、药品使用。与现有技术比，本发明方法步骤简单，原料来源容易且便宜，解决了现有技术中存在的成本较高的问题，改变了由维生素A制成β-胡萝卜素的复杂程序，克服了得率低的缺点。
实施例1将3.3克维生素A醋酸酯(10.0mmol)溶于15ml甲醇中，加入1.4ml50%氢氧化钠水溶液，在室温条件下搅拌1小时后，加入水与石油醚，分出有机层，经水洗、浓缩得3.0克粗维生素A。
把由上述方法得到的3.0克粗维生素A溶于30mlN，N，N-二甲基甲酰胺中，氮气氛搅拌下加入3.0克CrO3·H2NCH3·HCl(11.0mmol)[有机化学382(1992)]溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中，室温搅拌10小时，加入水与石油醚分出有机层，经水洗、浓缩，最后用石油醚重结晶得2.50克维生素A醛。熔点为60-2℃，紫外最大吸收为373nm(环己烷)。
在氮气氛中将2.71克三氯化钛(17.6mmol)溶于40ml无水四氢呋喃的溶液中，分三次加入0.33克氢化铝锂(8.8mmol)在室温下搅拌4小时，然后加入2.50克维生素A醛(8.8mmol)10ml无水四氢呋喃溶液，室温搅拌5小时，加入稀盐酸与氯仿，分出有机层，经水洗、干燥、浓缩，用苯-甲醇重结晶得1.65克β-胡萝卜素，总得率为61.5%。
实施例2将3.3克维生素A醋酸酯(10.0mmol)溶于15ml甲醇中，加入1.4ml 50%氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时后，加入水与石油醚，分出有机层，经水洗、浓缩得3.0克粗维生素A。
先将1.3克CrO3(13.0mmol)、2.7克十二烷基二甲基胺(13.0mmol)、1.5克(85%)的磷酸(13.0mmol)溶于10ml蒸馏水，然后加到3.0克粗维生素A的30ml丙酮溶液中，N2气氛下室温搅拌12小时后，再加入水与石油醚，分出有机层，经水洗、干燥、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得1.45克维生素A醛。(熔点为60～61℃)。
将1.33克锌粉(20.4mmol)加到40ml无水二氧六环中，在氮气氛中搅拌下加入1.95克四氯化钛(10.2mmol)回流10小时，再加入1.45克维生素A醛(5.1mmol)的10ml无水二氧六环溶液，回流4小时，加入10%碳酸钾溶液及氯仿，分出有机层，经水洗、干燥、浓缩、柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化得1.10克β-胡萝卜素，总得率为41%(熔点为180-182℃)。
权利要求
1.一种β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于包括以下三个步骤第一步由维生素A醋酸酯用氢氧化钠水溶液水解得维生素A，第二步将维生素A在一定的溶剂中用氧化剂氧化经分离纯化得维生素A醛，第三步用二价钛偶联维生素A醛，经分离纯化制得β-胡萝卜素。
2.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述第二步反应中的氧化剂通式为其中R1、R2、R3相同或不同，R1、R2、R3可为CnH2n+1(n＝0-20)的脂肪烃取代基或芳香烃取代基，R2R3可为-(CH2)m-(m＝4、5、6)或-(CH2)2-A-(CH2)2-(A＝0、NH、NMe、NEt、S)的取代基，也可以NR1R2R3为吡啶及同系物，HX为HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、柠檬酸、富马酸及所提到的多元酸的酸式盐。
3.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述第二步反应中的溶剂为水、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿)、酯类(如乙酸乙酯)中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于第二步反应中维生素A与氧化剂的摩尔比为1∶1～5。
5.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于第二步反应中维生素A与溶剂的重量比为1∶5～100。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述第二步反应温度为0-150℃，反应时间为0.5～36小时。
7.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述第三步反应中所述的二价钛是由高价钛盐(如四氯化钛、四溴化钛、三氯化钛等)在溶剂(如四氢呋喃、二氧六环)中，用还原剂(如氢化铝锂、锌粉)还原制得。
8.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述第三步反应中的维生素A、还原剂、钛盐的摩尔比为1∶0.5～2.5∶2～5。
9.根据权利要求1或7或8所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述的第三步偶联反应的温度为0-100℃，时间为5-24小时。
10.根据权利要求1或7或8所述的β-胡萝卜素的化学合成方法，其特征在于所述的偶联反应是在无水无氧(氮气、氩气氛下)条件下进行。
全文摘要
一种β-胡萝卜素的化学合成方法。本发明方法包括三个步骤，由维生素醋酸酯经氢氧化钠水溶液水解得维生素A，再用氧化剂氧化维生素A制得维生素A醛，最后通过二价钛偶联维生素A醛而制得β-胡萝卜素。本发明方法路线简单、易行，成本低，得率高。
文档编号C07C403/24GK1090271SQ93117490
公开日1994年8月3日 申请日期1993年9月20日 优先权日1993年9月20日
发明者郑庆泉 申请人:郑庆泉