专利名称：嘧啶和吡啶衍生物，它们的生产和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶和吡啶衍生物或它们的药物上可接受的盐类，它们对酰基-辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)具有优良的抑制效应。
本发明的化合物通过抑制胆固醇由肠道吸收并压抑动脉壁中胆固醇的积聚而具有降低血清胆固醇的效应，因此它们可用作胆固醇过多、动脉粥样硬化以及由它们引起的各种疾病(例如，局部缺血性心脏病诸如心肌梗死，脑血管疾病诸如大脑梗死和大脑中风)的预防药剂和治疗药剂。
日本未审查专利公开No.61-40272和No.1-207234公开了用于治疗脑血管疾病的药物组合物的一些化合物(例如5-〔3-(2-二甲胺基乙基)脲基〕-6-甲基-4-(3-硝基苯基)2-苯基嘧啶和3-〔3-(2-二甲胺基乙基)-脲基〕-4-(3-硝基苯基)-2-甲基-6-苯基吡啶)。日本审查专利公开No.5-320028公开了用于毛发滋补剂的化合物诸如4-(苯基脲基)吡啶和4-(苯基脲基)嘧啶。但是这些参考资料完全没有描述上述这些化合物具有ACAT抑制活性或降低血清胆固醇的活性。日本未审查专利公开Nos.62-258366，63-253060，2-258756和5-92950公开了一些嘧啶和吡啶衍生物具有ACAT抑制效应，但是所有这些嘧啶和吡啶衍生物的效应都是不够充分的。
本发明提供了新的嘧啶和吡啶衍生物或它们的药物上可接受的盐类，这些衍生物的生产方法以及含有这些衍生物或它们的盐类作为活性组份的ACAT抑制剂。
本发明人发现由下列通式(Ⅰ)代表的新化合物N-苯基-N′-〔4-苯基嘧啶-5-基〕脲和N-苯基-N′-〔4-苯基吡啶-5-基〕脲衍生物，在任何文献中都还是未知的 〔其中R1是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，脂肪环状氨基可被一个或多个低级烷基所取代)或一个苯基(可被一个或多个卤原子所取代);R2是一个氢原子或低级烷基;R3和R4可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R5，R6和R7可以是相同或不相同的，代表氢原子、卤原子、低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，并且X是＝N-或＝CH-〕，它们比众所周知的嘧啶和吡啶衍生物具有高得多有ACAT抑制活性，并可用作降低血清胆固醇的药剂或治疗动脉弱样硬化的药剂，这是本发明已经完成的工作。
在上面的通式(Ⅰ)中，卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基包括线型或带叉链的含有1至8个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等等;低级环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等;低级卤代烷基包括三氟甲基、三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等;低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基，叔丁氧基等;低级烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、第二丁硫基、叔丁硫基等;脂肪环状氨基(其上可被一个或多个低级烷基所取代)包括吡啶烷基，哌啶基，吗啉基，2-甲基吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基等;低级二烷基氨基包括二甲胺基、二乙胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基、二正丁胺基等。
本发明化合物中经优选的实例有N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-氟苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-异丙基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔2-叔丁基-4-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-〔2-(2-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲和N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲。
本发明化合物中经特别优选的实例有N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔2，4-二苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二乙基苯基)-N′-〔2-苯基-4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基〕脲，N-(2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-甲硫基苯基)-2-苯N-啶-5-基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吗啉基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲，N-〔2-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲，和N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙苯基)脲。
通式(Ⅰ)的化合物可按下述方法合成 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定义同前。
详细地说，具有通式(Ⅰ)的化合物可以在室温至大约150℃的温度范围内，在一种惰性溶剂诸如苯、甲苯、二甲苯、氟苯或二噁烷中，在一种有机胺诸如三乙胺存在的条件下，把具有通式(Ⅱ)的化合物与二苯基磷酰叠氮化物进行反应以制得异氰酸酯(Ⅲ)，然后在室温至大约150℃的温度范围内，无需析离异氰酸酯，即把异氰酸酯与具有通式(Ⅳ)的化合物进行反应而制得。由于反应是等摩尔反应，因此进行每步反应时所用的反应物用等摩尔的量就够了，虽然任何一种反应物也可以过量使用。
用于反应中的具有通式(Ⅱ)的化合物可以用下列方法中的任何一种来合成。
方法A对于X是＝N-并且R2是氢原子的那些具有通式(Ⅱ)的化合物，可按照杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)第183页(1981年)所述方法或基于这一方法的类似方法，由具有通式(Ⅴ)的化合物来合成
其中R1、R3和R4的定义同前，R8是COOR9(其中R9是C1-C4烷基)或一个氰基，Me是甲基。
详细地说，化合物(Ⅴ)可以在室温至大约150℃的温度范围内，在一种惰性溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)或不用溶剂，与二甲基甲酰胺二烷基缩醛进行反应而转化为化合物(Ⅵ)。然后，化合物(Ⅵ)可在室温至大约100℃的温度范围内，在一种普通溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷)与一种胺(Ⅶ)进行反应而被转化为嘧啶(Ⅷ)。接着，把嘧啶(Ⅷ)用碱水溶液(例如氢氧化钠或氢氧化钾)或无机酸(例如盐酸，硫酸或氢溴酸)进行水解，即可制得羧酸(Ⅱa)。作为这一反应的溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷等都是合适的。反应可以在没有溶剂的条件下进行。反应温度最好是在室温至大约120℃范围内。
方法B对于X是＝N-并且R2是低级烷基的具有通式(Ⅱ)的化合物，可以按Chem.Phar.Bul.40，2423(1992)所描述的方法或基于这一方法的类似方法，由具有通式(Ⅸ)的化合物来合成。
其中R1，R3，R4和R9的定义与前面相同，R2′是一个低级烷基。
详细地说，苯甲醛类(Ⅸ)可以在一种有机碱(例如三乙胺，吡啶，哌嗪或哌啶)和一种有机酸(例如醋酸)存在的条件下与β-酮酯(Ⅹ)进行反应而转化成化合物(Ⅺ)，这一反应最好是在一种惰性溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)中，在室温至大约150℃的温度范围内进行。然后，在室温至大约100℃的温度范围内，在一种普通溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或二噁烷)中，把化合物(Ⅺ)与脒(Ⅶ)进行反应而转化成二氢嘧啶(Ⅻ)。接着，二氢嘧啶(Ⅻ)氧化成为嘧啶(ⅩⅢ)的反应可用一种氧化剂诸如二氧化锰、过氧化镍、硫、2，3-二氯-5，6-二氰-1，4苯醌、高锰酸钾或钯/炭来进行。此后，嘧啶(ⅩⅢ)可用与方法A相同的方法转化为羧酸(Ⅱb)。
方法C对于X是＝C-并且R2是氢原子的具有通式(Ⅱ)的化合物，可按下式所代表的方法，由具有通式(ⅩⅣ)的化合物来合成。
其中R1，R3，R3和R9和Me的定义同前。
详细地说，β-酮酯(ⅩⅣ)可以在一种金属烷氧化物(例如甲氧化钠、乙氧化钠或叔丁醇钾)或一种金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)存在的条件下，与Mannich碱(ⅩⅤ)或乙烯基酮(ⅩⅥ)进行反应而转化为化合物(ⅩⅤⅡ)，这一反应最好是在室温至大约100℃的温度范围内，在一种普通溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚或二噁烷)中进行。然后，化合物(ⅩⅤⅡ)可在氯化铁存在的条件下与脂肪酸铵(例如甲酸铵或醋酸铵)进行反应而被转化为烟酸酯(ⅩⅤⅢ)。这一反应最好是在室温至大约120℃的温度范围内，在一种溶剂诸如甲酸或醋酸中进行。此后，烟酸酯(ⅩⅤⅢ)可用与方法A相同的方法被转化为羧酸(Ⅱc)。
表1中给出了用上面的生产方法制得的具有通式(Ⅰ)的化合物的典型的实例，但它们不应被看作是以任何方式限制本发明的范围。
在表中，使用了以下缩写来代表指定的取代基Ph;苯基Me;甲基Et;乙基ipr;异丙基tBu;叔丁基nHep;正庚基
化合物号 X R1R2R3R4R5R6R71NPhMe2-ClH2-iPr6-MeH2NPhMe2-ClH2-iPr6-iPrH3NPhMe2-ClH2-Me4-Me6-Me4NPhMe2-ClH2-F4-FH5NPhMe2-ClH2-F4-F6-F6 N Ph Me 2-Cl H 4-NMe2H H7NPhH2-ClHHHH8 N Ph H 2-Cl H 2-CF3H H9NPhH2-ClH2-OMeHH10NPhH2-ClH2-SMeHH11NPhH2-ClH2-Me4-MeH12NPhH2-ClH3-Me4-MeH13NPhH2-ClH2-Me6-MeH14NPhH2-ClH2-Et6-EtH15NPhH2-ClH2-iPr6-iPrH16NPhH2-ClH2-iPr6-MeH17NPhH2-ClH2-tBu6-MeH18NPhH2-ClH2-Me4-Me6-Me19 N Ph H 2-Cl H 2-NMe26-Me H20NPhH2-ClH2-F4-MeH21NPhH2-ClH2-F4-FH
表1(续)
表1(续)
本发明的化合物的可通过口服或非肠道给药(肌内，皮下或静脉内)作为血胆固醇过高和动脉粥样硬化的预防药剂和治疗药剂。给人类服用时最好是口服。因为本发明的化合物本身可用作ACAT抑制剂，它们通常是以重量计的0.01至100%的含量作为活性组份被包含在组合物中。虽然化合物的剂量应随疾病的条件、年令、性别、体重、给药途径等而变化，但对于成年人的剂量通常是每天0.1至1000毫克。
当本发明的化合物被配制成药剂时，它们可按通常的制法被制成粉剂、粒剂、片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂、悬浮液、溶液、乳液、安瓿、针剂，等渗性溶液等。当制成口服的固体药剂时，可往活性组份中加入一种赋形剂以及可选择地加入粘结剂、润湿剂、分解剂、表面活性剂，润滑剂、分散剂、味觉改进剂、气味改进剂等，并把得到的混合物用通常的方法制成片剂，包外衣的片剂、粒剂、胶囊剂等。赋形剂包括，例如，乳糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇，玉米淀粉和甘露糖醇。粘结剂包括，例如，聚(乙烯醇)，聚(乙烯醚)，乙基纤维素，阿拉伯胶，明胶，羟丙基纤维素和聚(乙烯基吡咯烷酮)。分解剂包括，例如，碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、淀粉和明胶粉。润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，滑石和聚(乙二醇)。气味改进剂包括，例如，可可粉、薄荷醇和薄荷油。如果需要，片剂和粒剂还可适当地涂布上霜纹、明胶等。当制备成针剂时，如果需要可往活性组份中加入pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、加溶剂、溶剂、稳定剂、保存剂等，并把得到的混合物按通常的方法制成皮下、肌内和静脉内的注射液。
下面描述的是本发明的实例，参考实例，配方实例和试验实例，但它们不应被看作是对本发明范围的限制。
实例1N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基〕-N′-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物1)在室温往搅拌着的由325毫克4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基-5-嘧啶羧酸，0.26毫升二苯基磷酰叠氮化物在5毫升苯中所形成的混合物中滴加0.14毫升三乙胺。得到的混合物在室温搅拌20分钟，然后回流加热20分钟，冷却后加入0.18毫升2-异丙基-6-甲基苯胺，接着回流2小时。冷却后往反应混合物中加入水并用氯仿提取、提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析提纯(洗胶液为乙酸乙酯-己烷)，即得到350毫克化合物1收率74.3%，熔点266-267℃NMR(δ，ppm;DMSO-d61.07(d，2H)，2.03(s，3H)，2.60(s，3H)，2.99(m，1H)，6.98-7.13(m，3H)，7.42-7.66(m，7H)，7.71(s，1H)，8.02(s，1H)，8.29-8.40(m，2H).
用与实例1相同的方法可制得实例2至6中所描述的化合物。
实例2N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物2)收率69.1%，熔点233-234℃实例3N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物3)收率75.3%，熔点250-251℃实例4N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(化合物4)收率66.5%，熔点249-250℃实例5N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物5)收率68.4%，熔点248-249℃实例6N-〔4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-〔4-二甲氨基苯基)脲(化合物6)收率74.2%，熔点285-285.5℃实例7N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-苯基脲(化合物7)在室温下往搅拌着的由311毫克4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸和0.26毫升二苯基磷酰叠氮化物在5毫升氟苯中所形成的混合物中滴加0.15毫升三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后在65-70℃的温度下加热10分钟。冷却后加入0.11毫升苯胺并将得到的混合物在70℃温度下搅拌加热2小时。冷却后往反应混合物中加入水，并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析提纯(洗脱液氯仿)即得到200毫克化合物7。
收率49.9%，熔点195-198℃NMR(δ，ppm;DMSO-d67.00(t，1H)，7.29(t，2H)，7.41-7.43(d，2H)，7.50-7.51(m，3H)，7.60-7.64(m，3H)，7.71(d，1H)，7.93(s，1H)，8.31-8.34(m，2H)，9.16(s，1H)，9.56(s，1H).
用与实例7相同的方法可制得实例8至44所描述的化合物。
实例8 N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-三氟甲基苯基)脲(化合物8)收率58.3%，熔点224-225℃实例9N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-甲氧基苯基)脲(化合物9)收率79.1%，熔点241-242℃实例10N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-甲硫基苯基)脲(化合物10)收率64.5%，熔点196-197℃
实例11N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4-二甲基苯基)脲(化合物11)收率82.3%，熔点212-213℃实例12N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(3，4-二甲基苯基)脲(化合物12)收率81.6%，熔点216-217℃实例13N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物13)收率66.0%，熔点241-242℃实例14N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物14)收率70.0%，熔点198-199℃实例15N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物15)收率76.5%，熔点200-201℃实例16N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物16)收率70.9%，熔点193-194℃实例17N-〔2-叔丁基-6-甲基苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物17)收率45.3%，熔点213-216℃
实例18N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物18)收率35.0%，熔点225-226℃实例19N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物19)收率62.2%，熔点210-211℃实例20N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2-氟-4-甲基苯基)脲(化合物20)收率35.2%，熔点206-208℃实例21N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(化合物21)收率69.0%，熔点210-211℃实例22N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二氟苯基)脲(化合物22)收率45.6%，熔点202-203℃实例23N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物23)收率73.7%，熔点230-231℃实例24N-〔4-(2-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二溴苯基)脲(化合物24)收率42.4%，熔点200-202℃
实例25N-〔4-(3-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙苯基)脲(化合物25)收率64.9%，熔点275-277℃实例26N-〔4-(3-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物26)收率45.4%，熔点275-276℃实例27N-〔4-〔4-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物27)收率69.0%，熔点285-287℃实例28N-〔4-(4-氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物28)收率56.7%，熔点＞300℃实例29N-〔4-(2-(2，4-二氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物29)收率40.2%，熔点230-232℃实例30N-〔4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物30)收率67.4%，熔点200-201℃实例31N-〔2，6-二乙基苯基)-N′-(2，4-二苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物31)收率82.4%，熔点279-280℃
实例32N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-(2，4-二苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物32)收率82.9%，熔点237-238℃实例33N-〔2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-氟苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物33)收率60.1%，熔点219-221℃实例34N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-氟苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物34)收率70.9%，熔点213-214℃实例35N-〔2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物35)收率76.5%，熔点181-182℃实例36N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物36)收率78.1%，熔点220-222℃实例37N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔2-苯基-4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基〕脲(化合物37)收率57.6%，熔点191-192℃实例38N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔2-苯基-4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基〕脲(化合物38)收率74.3%，熔点177-179℃
实例39N-〔2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物39)收率77.8%，熔点225-226℃实例40N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物40)收率82.5%，熔点200-201℃实例41N-〔2，6-二乙基苯基)-N′-〔4-(2-甲硫基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物41)收率78.8%，熔点185-187℃实例42N-〔2，6-二异丙基苯基)-N′-〔4-(2-甲硫基苯基)-2-苯基嘧啶-5-基〕脲(化合物42)收率55.9%，熔点209-210℃实例43N-〔4-(2-氯苯基)-2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′(2，6-二乙基苯基)脲(化合物43)收率43.1%，熔点230-231℃实例44N-〔4-(2-氯苯基)-2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物44)收率56.6%，熔点240-241℃实例45N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物45)在室温往搅拌着的由373毫克4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-嘧啶羧酸和0.39毫升二苯基磷酰叠氮化物在5毫升苯中所形成的混合物中滴加0.22毫升三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后回流加热30分钟，冷却后加入0.3毫升2.6-二乙基苯胺，接着回流3小时。冷却后往反应混合物中加水并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝3/2)，即得到510毫克化合物45。
收率86.1%，熔点186-187℃NMR(δ，ppm;DMSO-d61.08(t，6H)，2.47(q，4H)，2.59(s，3H)，7.11-7.23(m，3H)，7.50-7.60(m，3H)，7.66(m，1H)，7.85(s，1H)，8.01(s，1H)，9.11(s，1H)。
用与实例45相同的方法可制得实例46至50中所描述的化合物。
实例46N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物46)收率85.7%，熔点181-182℃实例47N-〔4-(2-氯苯基)-2-异丙基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物47)收率85.1%，熔点161-162℃实例48N-〔4-(2-氯苯基)-2-异丙基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物48)收率81.3%，熔点172-174℃实例49N-(2-叔丁基-4-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物49)收率88.5%，熔点209-210℃实例50N-(2-叔丁基-4-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物50)收率87.4%，熔点194℃实例51N-〔4-(2-氯苯基)-2-乙氧基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物51)在室温往搅拌着的由418毫克4-(2-氯苯基)-2-乙氧基-5-嘧啶羧酸和0.39毫升二苯基磷酰叠氮化物在5毫升苯中所形成的混合物中滴加0.22毫升三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后回流加热30分钟，冷却后加入0.3毫升2.6-二乙基苯胺，接着回流3小时。冷却后往反应混合物中加水，并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液氯仿/甲醇＝100/1)，即得到439毫克化合物51。
收率68.9%，熔点190-191℃NMR(δ，ppm;DMSO-d61.05(t，6H)，1.32(t，3H)，2.44(q，4H)，4.32(q，2H)，7.00-7.10(m，3H)，7.11-7.18(m，1H)，7.41-7.60(m，2H)，7.60-7.69(m，1H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.84(s，1H)。
用与实例51相同的方法可制得实例52中所描述的化合物。
实例52N-〔4-(2-氯苯基)-2-乙氧基嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物52)收率67.7%，熔点141-142℃实例53N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物53)在室温往搅拌着的由456毫克4-(2-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)-5-嘧啶羧酸和0.39毫升二苯基磷酰叠氮化物在6毫升苯中所形成的混合物中滴加0.22毫升三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后回流加热30分钟，冷却后加入0.3毫升2.6-二乙基苯胺，接着回流3小时。冷却后往反应混合物中加水并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，并蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液氯仿/甲醇＝100/1)，即得到588毫克化合物53。
收率87.1%，熔点241-242℃NMR(δ，ppm;DMSO-d61.03(t，6H)，1.92(t，4H)，2.38(q，4H)，3.46(t，4H)，7.00-7.08(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)，7.40-7.62(m，6H)，8.43(s，1H).
用与实例53相同的方法可制得实例54至60中所描述的化合物。
实例54N-〔4-(2-氯苯基)-2-(吡咯烷基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物54)收率88.6%，熔点224-225℃实例55N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物55)收率79.3%，熔点235-238℃实例56N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物56)收率84.0%，熔点222-224℃实例57N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物57)收率88.3%，熔点255-256℃实例58N-〔4-(2-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物58)收率85.6%，熔点224-225℃实例59N-〔4-(2-氯苯基)-2-〔4-甲基-1-哌嗪基)-嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物59)
收率65.1%，熔点210-212℃实例60N-〔4-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶-5-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物60)收率70.5%，熔点212-214℃实例61N-(2，6-二异丙基苯基)-N′-(2，6-二苯基-吡啶-3-基)脲(化合物61)在室温往搅拌着的由551毫克2，6-二苯基-3-吡啶羧酸和0.52毫升二苯基磷酰叠氮化物在6毫升氟苯中所形成的混合物中滴加0.29毫升三乙胺。把得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后在65-70℃的温度下加热10分钟。冷却后，加入0.45毫升2，6-二异丙胺基苯胺并把得到的混合物在70℃的温度加热1.5小时。冷却后往反应混合物中加入水，并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液氯仿)即得到817毫克化合物61。
收率90.9%，熔点206-208℃NMR(δ，ppm;DMSO-d61.16(d，12H)，3.16(m，2H)，7.05-7.19(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)，7.35-7.60(m，5H)，7.76-7.78(m，2H)，7.92-7.94(m，1H)，8.05-8.13(m，3H)，8.15(s，1H)，8.20-8.23(m，1H).
用与实例61相同的方法可制得实例62至67中所描述的化合物。
实例62N-〔2-(2-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物62)收率69.7%，熔点190-191℃实例63N-〔2-(2-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物63)收率79.9%，熔点241-242℃实例64N-〔2-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物64)收率92.0%，无定形。
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(d，12H)，2.42(s，3H)，3.08(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.43-7.61(m，5H)，7.94(s，1H)，8.10-8.12(m，1H).
实例65N-〔2-(2-氯苯基)-6-(正庚基)吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物65)收率92.2%，熔点74-75℃
实例66N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物66)收率74.7%，熔点122-124℃实例67N-〔2-(2-氯苯基)-6-环己基吡啶-3-基〕-N′-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物67)收率83.8%，熔点202-203℃参考实例14-(2-氯苯基)-6-甲基-2-苯基-5-嘧啶羧酸。
1)2-(2-氯亚苄基)乙酰乙酸乙酯(化合物A)把25.0克2-氯苯甲醛，23.1克乙酸乙酯，2.1克醋酸和0.6克哌啶在100毫升苯中形成的混合物加热回流8小时，并通过迪安-斯达克分水装置除去水。冷却后，往反应混合物中加入乙酸乙酯和水。有机相用饱和氯化钠水溶液进一步洗涤，并且硫酸镁干燥，蒸出溶剂，把这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/9)即得到44.0克化合物A，收率97.9%。
2)1，6-二氢-6-(2-氯苯基)-4-甲基-2-苯基-5-羧酸乙酯(化合物B)把2.53克化合物A，1.88克苄脒盐酸盐和2.73克三乙胺在20毫升正丁醇中形成的混合物回流加热90分钟。冷却后往反应混合物中加入乙酸乙酯和水。有机相用水进一步洗涤两次并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂并把这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/3)即得到2.71克化合物B，收率76.4%。
3)4-(2-氯苯基)-2-苯基-6-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(化合物C)在室温往搅拌着的由2.71克化合物B在50毫升甲苯中所形成的溶液中加入2.08克2.3-二氯-5，6-二氰-1，4苯醌，并把得到的混合物在40-50℃的温度加热1小时。冷却后蒸出甲苯，往残余物中加入环己烷-乙酸乙酯(4/1)溶液，滤出不溶物质并进一步用环己烷-乙酸乙酯溶液(4/1)洗涤。汇合的滤液蒸馏除去溶剂，这样得到的粗产物用硅胶柱层析提纯(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/8)即得到2.0克化合物C，收率74.2%。
4)4-(2-氯苯基)-2-苯基-6-甲基-5-嘧啶羧酸把3.0克化合物C和1.43克粉状KOH在20毫升乙醇中形成的混合物加热回流2小时，冷却后，用1N HCl把反应混合物酸化，并用氯仿提取，提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，这样就得到2.75克4-(2-氯苯基)-2-苯基-6-甲基-5-嘧啶羧酸。收率99.6%。
参考实例24-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸1)2-(2-氯苯甲酰基)-3-二甲胺基丙酸乙酯(化合物D)在室温往搅拌着的由5.0克2-氯苯甲酰基乙酸乙酯在50毫升苯中所形成的溶液中滴加5毫升二甲基甲酰胺二甲缩醛在15毫升苯中的溶液。得到的混合物加热回流6小时。冷却后蒸出溶剂即得6.2克化合物D。收率97.3%。
2)4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸乙酯(化合物E)在室温往搅拌着的由3.45克苄脒盐酸盐在50毫升乙醇中所形成的溶液中加入1.50克乙氧化钠并将混合物搅拌10分钟，得到的悬浮液被加到6.2克化合物D在50毫升乙醇中的溶液中，并把得到的混合物加热回流6小时。冷却后，蒸出溶剂，残余物中加入乙酸乙酯和水。有机层进一步用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酸/己烷＝1/8)即得到5.80克化合物E，收率77.6%3)4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸把5.70克化合物E和2.83克氢氧化钾在40毫升乙醇和0.5毫升水中形成的混合物加热回流3小时。冷却后，用1N HCl把反应混合物酸化并用氯仿提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。这样就得到5.20克4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸。收率99.6%。
用与参考实例2相同的方法制得了下面的化合物(1)4-(3-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(2)4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(3)4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，
(4)2，4-二苯基-5-嘧啶羧酸，(5)4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(6)4-(2-甲基苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(7)2-苯基-4-(2-三氟甲基苯基)-5-嘧啶羧酸，(8)4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(9)4-(2-甲硫基苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸，(10)4-(2-氯苯基)-2-(3，5-二氯苯基)-5-嘧啶羧酸，参考实例34-(2-氯苯基)-2-甲基-5-嘧啶羧酸1)4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(化合物F)在室温往搅拌着的由2.09克乙酰基脒盐酸盐在50毫升乙醇中形成的溶液中加入1.50克乙氧化钠并把混合物搅拌10分钟。得到的悬浮液被加到6.1克化合物D在50毫升乙醇中的溶液中并把得到的混合物加热回流6小时，然后可按制备化合物E相同的方法得到4.5克化合物F，收率73.7%。
2)4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-嘧啶羧酸用从化合物E生产4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸同样的方法，可由4.5克化合物F制得3.7克4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-嘧啶羧酸，收率91.3%用与参考实例3相同的方法制得了下面的化合物(1)4-(2-氯苯基)-2-异丙基-5-嘧啶羧酸，
(2)2-叔丁基-4-(2-氯苯基)-5-嘧啶羧酸，(3)4-(2-氯苯基)-2-乙氧基-5-嘧啶羧酸，(4)4-(2-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)-5-嘧啶羧酸，(5)4-(2-氯苯基)-2-(N-哌啶基)-5-嘧啶羧酸，(6)4-(2-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-5-嘧啶羧酸，(7)4-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶羧酸。
参考实例42，6-二苯基-3-吡啶羧酸1)2-苯甲酰基-5-氧代-5-苯基戊酸乙酯(化合物G)在室温往搅拌着的由2.14克β-二甲胺基苯基乙基酮盐酸盐和1.92克苯甲酰基乙酸乙酯在30毫升乙醇中所形成的混合物中分小批加入1.36克乙氧化钠。得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后加热回流1小时。冷却后蒸出溶剂，往残余物中加入水。水溶液层用1N HCl酸化，用氯仿提取两次，汇合的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/5)即得到2.45克化合物G，收率75.5%2)2，6-二苯基-3-吡啶羧酸乙酯(化合物H)把2.30克化合物G，8.20克醋酸铵和8.43克氯化铁六水合物在50毫升醋酸中形成的混合物加热回流7小时。冷却后经硅藻土过滤除去不溶物质，滤液进行蒸馏以除去溶剂。残余物用碳酸氢钠水溶液调节其pH值至8并用乙酸乙酯提取三次。汇合的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，这样得到的粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/5)即得到1.98克化合物H，收率92.1%3)2，6-二苯基-3-吡啶羧酸用从化合物E制备4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸相同的方法，可由1.90克化合物H制得1.62克2，6-二苯基-3-吡啶羧酸，收率95.0%。
用与参考实例4相同的方法制得了以下的化合物2-(2-氯苯基)-6-苯基-3-吡啶羧酸参考实例52-(2-氯苯基)-6-正庚基-3-吡啶羧酸1)5-氧代-2-(2-氯苯甲酰基)月桂酸乙酯(化合物I)在室温往搅拌着的由0.91克2-氯甲酰基乙酸乙酯在10毫升乙醇中所形成的溶液中加入0.27克乙氧化钠，并把混合物在室温搅拌10分钟。然后加入0.62克3-氧代-1-癸烯在10毫升乙醇中的溶液，并把得到的混合物在室温搅拌过夜。往反应混合物中加入水，水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取三次。汇合的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，这样得到的粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/9)即得到0.90克化合物Ⅰ，收率59.1%2) 2-(2-氯苯基)-6-正庚基-3-吡啶羧酸(化合物J)把0.90克化合物Ⅰ，2.73克醋酸铵和2.80克氯化铁六水合物在20毫升醋酸中所形成的混合物加热回流8小时。然后用从化合物G制备化合物H相同的方法，可制得0.60克化合物J，收率70.6%。
3) 2-(2-氯苯基)-6-正庚基-3-吡啶羧酸用从化合物E制备4-(2-氯苯基)-2-苯基-5-嘧啶羧酸相同的方法。可由0.60克化合物J制得0.47克2-(2-氯苯基)-6-正庚基-3-吡啶羧酸，收率85.0%用与参考实例5相同的方法制得了以下的化合物(1)2-(2-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶羧酸(2)2-(2-氯苯基)-6-环己基-3-吡啶羧酸在以下的配方实例中，份数都是以重量计的配方实例1把下列组份均匀混合并仔细粉碎或精心粒化后可制得粉剂某种本发明化合物10份硬脂酸镁10份乳糖80份配方实例2把下列组份在一起均匀捏合、研磨、粒化再经筛分后即可制成粒剂某种本发明化合物50份淀粉10份乳糖15份乙基纤维素20份聚(乙烯醇)5份水30份配方实例3把99份配方实例2制得的粒剂与1份硬脂酸钙混合，并将得到的混合物压缩模塑，即可制得直径为10毫米的片剂。
配方实例4用与配方实例2相同的方法，只是改用以下的组份，即制得粒剂某种本发明化合物95份聚(乙烯醇)5份水30份往90份制得的粒剂中加入10份结晶纤维素，得到的混合物经压缩模塑成为直径8毫米的片剂。然后用适量的糖浆，明胶，沉淀碳酸钙和着色剂的混合悬浮液把片剂制成糖衣丸剂。
配方实例5把下列组份经加热混合然后消毒灭菌，即可制得注射剂某种本发明化合物0.5份非离子型表面活性剂2.5份生理食盐水97份配方实例6把配方实例1中制得的粉剂包装在市售的胶囊容器中即制得胶囊剂。
以下描述的试验实例是用来证明本发明的药效的。
试验实例1对酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制活性本试验中所使用的酶是按照Heider等人的方法制备的〔参见J.Lipid Res.24，1127(1983)〕把白兔的肠粘模匀化，并通过分步离心制得微粒体馏份。把这微粒体馏分悬浮在0.154M的磷酸缓冲液中(pH值7.4)并在-80℃储存直到使用。
ACAT的活性是用一种经过修饰的Helgerud等人的方法”参见J.Lipid.Res.22，271(1981)〕，即通过测量作为指示物由(1-C〕油酰基辅酶A并入胆固醇酯的放射活性来测定的。至于被试验的每种化合物的ACAT抑制活性，可通过以下的方程式来计算其抑制率。得到的结果显示在表2中。
表2
试验实例2喂食高胆固醇食物的大田鼠血清胆固醇的降低活性把出生十周的雄性叙利亚大田鼠分成三组。第一组(正常组)喂以普通食物4天，第二组(对照组)喂以高胆固醇食物(含有0.5%的胆固醇和8.0%的椰子油)4天。第三组(处理组)喂以高胆固醇的食物并用一种化合物处理4天，在开始上述喂食的同时，测试的化合物被悬浮于0.5%的羟甲基纤维素溶液中，并按每天每公斤体重30毫克(以化合物重量计)的剂量给处理组的大田鼠服药4天。正常组和对照组的动物也按上述相同的方法服用0.5%的羧甲基纤维素溶液(不含化合物)。
最后一次给药后过24小时，采集血样并用酶学方法测量血清中的胆固醇浓度，按下列方程，由三组动物中得到的值来计算总的血清胆固醇的浓度的降低速率，得到的结果列于表3中。
胆固醇的降低率(%)＝ ((A)-(B))/((A)-(C)) ×100其中A对照组的血清胆固醇浓度B处理组的血清胆固醇浓度
C正常组的血清胆固醇浓度表3
试验实例3在巨噬细胞中对胆固醇酯化反应的抑制效应。
本试验是按过修饰Goldstein等人的方法〔参见Pro.Nat.Acad.Sci.USA 71，4288(1974)〕来进行的。把J7754A.I细胞，即老鼠的似巨噬细胞系，按每2毫升中有3×105个细胞的比率，悬浮在经过Dulbecco氏修饰的Eagle氏介质(DMEM)中，其中含有10%胎儿小牛血清(FCS)，并接种到六孔培养皿中，细胞在37℃，95%空气/5%CO2的经过润湿的大气条件下培养24小时，用1毫升含有10% FCS和50微克/毫升乙酰的人类低密度脂蛋白(AcLDL)的DMEM置换原来的介质，并接着培养16小时。往介质中加入5微升溶于二甲亚砜的本发明的某种化合物，把细胞再培养另外2小时，然后往介质中加入〔C〕油酸酯(2×106dpm/孔)小牛血清蛋白复合物。培养2小时后，采集细胞，并通过测量在细中并入胆固醇酯中的放射活性来测定胆固醇酯化学性，胆固醇酯的回收率是通过加入〔H〕油酸胆固醇酯来测定的，酯化活性是用回收率来校正的，至于被测试化合物对胆固醇酯化反应的抑制活性，收可按下列方程式来计算其抑制率，得到的结果显示在表4中。
对胆固醇酯化反应的抑制率(%)＝ ((B)-(A))/((B)) ×100其中A其中已加入待测化合物并载有AcLDL的细胞的胆固醇酯化活性B只加入二甲亚砜的载有AcLDL的细胞的胆固醇酯化活性表4(抑制率%)化合物编号10.3μM1573.329.53274.358.03651.63787.267.15534.9本发明的化合物具有ACAT抑制活性，并可用作血胆固醇过多，动脉粥样硬化以及各种由它们所引起的疾病的预防药剂和治疗药剂。
权利要求
1.一种由下列通式(Ⅰ)代表的嘧啶或吡啶衍生物 [其中R1是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，其上可被一个或多个低级烷基取代的脂肪环状氨基，其上可被一个或多个卤原子取代有苯基；R2是一个氢原子或低级烷基；R3和R4可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；R5，R6和R7可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子、低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，X是=N-或=CH-]或它们的药物上可接受的盐类。
2.权利要求1的嘧啶或吡啶衍生物或它们的的上可接受的盐类，其中R1是低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，其上可被一个或多个低级烷基取代的脂肪环状氨基，或一个苯基;R2是一个氢原子或低基烷基;R3是一个氢原子，卤原子低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R4是一个氢原子;R5和R6可独立地是一个低级烷基;R7是一个氢原子。
3.权利要求1或2的嘧啶或吡啶衍生物或它们的药物上可接受的盐类，其中R1是一个环己基，哌啶基，吗啉基或苯基;R2是一个氢原子或低级烷基;R3是一个氟原子，氯原子，低级烷基，低级卤代烷基或低级烷硫基;R4是一个氢原子，R5和R6独立地是一个低级烷基。
4.一种生产通式(Ⅰ)代表的化合物的方法 〔其中R1是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，脂肪环状氨基(其上可被一个或多个低级烷基所取代)或一个苯基;R2是一个氢原子或低级烷基;R+3和R4可以是相同或不相同的，代表一个氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R5，R6和R7可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子、低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，X是＝N-或＝CH-〕它包括把下列通式(Ⅱ)代表的化合物 (其中R1、R2、R3、R4和X的定义同上)与二苯基磷酰基叠氮化物进行反应，形成下列具有通式(Ⅲ)代表的化合物 (其中R1、R2、R3、R4和X的定义同上);然后把这化合物经折离或无需折离，与下列通式(Ⅳ)代表的化合物进行反应 (其中R5，R6，R7的定义同上)。
5.一种ACAT抑制剂，它含有作为活性组份的下列通式(Ⅰ)代表的嘧啶或吡啶衍生物 〔其中R1是一个低级烷基、低级环烷基，低级烷氧基，脂肪环状氨基(其上可被一个或多个低级烷基所取代或一个苯基(其上可被一个或多个卤原子所取代);R2是一个氢原b子或低级烷基;R3和R4可以是相同或不相同的，代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R5，R6和R7可以是相同或不相同的，代表氢原子、卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或低级二烷基氨基，X是＝N-或＝CH-〕或它们的药物上可接受的盐类。
6.权利要求5的ACAT抑制剂，其中的R1是一个低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，脂肪环状氨基(其上可被一个或多个烷基所取代)或主个氢原子，卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级烷硫基;R4是一个氢原子;R5和R6独立地是一个低级烷基，R7是一个氢原子。
7.权利要求5或6的ACAT抑制剂，其中的R1是环己基，哌啶基，吗啉基或苯基;R2是一个氢原子或低级烷基，R3是一个氟原子，氯原子，低级烷基，低级卤代烷基或低级烷硫基，R4是一个氢原子，R5和R6独立地是一个低级烷基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)代表的化合物(其中R
文档编号C07D239/42GK1109052SQ94109419
公开日1995年9月27日 申请日期1994年8月12日 优先权日1993年8月13日
发明者永峰政志, 山本健二, 堀内谦治, 松井良光, 吉田正德 申请人:日本农药株式会社