专利名称：大环内酯类抗生素萃取工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大环内酯类抗生素萃取新工艺，属医药制品技术领域。
大环内酯类抗生素主要是抗革兰式阳性菌及某些革兰式阴性菌的一类抗生素，其结构特点是分子内含有大的内酯环(14—16环)，是为带有氨基的碱性抗生素。其中常用的有红霉素(Erythromycin)、吉它霉素(Kitasamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)和麦迪霉素(Midecamycin，国内产品由于组成略有不同而称之为麦白霉素，拉丁名称为Meleumycinum)等。目前大环内酯类抗生素的提取方法主要是溶剂萃取法，所用萃取溶剂为醋酸丁酯，即是在碱性条件下从发酵滤液中用醋酸丁酯萃取，再经其它处理而得最终结晶产品，其具体处理流程如
图1所示。
图1是原则流程，不同抗生素略有不同，如红霉素可在丁酯相内直接结晶得乳酸盐或硫氰酸盐；吉它霉素、麦白霉素和螺旋霉素则均是在反萃后调pH值，在碱性条件下结晶。上述流程的主要缺点是醋酸丁酯萃取时溶剂耗量大，不同抗生素其耗量虽略有不同，但据估算其费用约占该产品成本的近1/3，同时为了从萃残液中回收萃取溶剂，又需附加的能耗。
本发明的目的是研究一种新的大环内酯类抗生素的萃取工艺，改变传统的工艺流程，特别是改变原工艺流程中的萃取体系，用一个由萃取剂和稀释剂组成的新萃取体系代替醋酸丁酯，以使在原有产品收率和质量的基础上降低溶剂消耗，从而降低生产成本。
本发明的大环内酯类抗生素萃取工艺主要是对螺旋霉素、红霉素、吉它霉素和麦自霉素的萃取工艺作出改进。其中所用的萃取体系由萃取剂和稀释剂组成，必要时加进一定比例的其它添加剂。萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇或仲辛醇(第二辛醇)，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油。萃取剂和稀释剂的体积比为V萃∶V稀＝0.5—1∶0—0.5。
同时在此新工艺中采用产品结晶母液和反萃后有机溶剂的两个闭路循环，从而可进一步提高产品回收率，其原则流程如图2所示。
图2中①螺旋霉素、吉它霉素和麦白霉素②红霉素本发明的大环内酯类抗生素萃取工艺中1.螺旋霉素的制备工艺是取工厂螺旋霉素发酵滤液，加NaOH液溶液调pH值至9.0—10.0，后与本发明新萃取溶剂按一定流比在环隙式离心萃取器台架上进行多级逆流萃取，萃取流比水相A与有机相O之间的比即A∶O＝5—8∶1萃得有机相，再用草酸(H2C2O4)＋磷酸二氢钾(KH2PO4)缓冲液(pH≈2)按一定流比进行反萃取(逆流或多级错流)，反萃流比O∶A＝4—6.5∶1，萃取和反萃取操作温度为10℃—40℃，反萃得液经吹气除残留溶剂后加NaOH液调pH值至11.0，并加热至50—60℃，保温5—30分钟，而得螺旋霉素结晶，结晶母液返回发酵液(或发酵滤液)套用，结晶经洗涤，干燥则可得螺旋霉素产品。下表(表1)列出了部分螺旋霉素萃取、反萃的工艺实施例表1螺旋霉素萃取、反萃实验结果
2.红霉素萃取取工厂红霉素发酵滤液，加NaOH液调pH值至10.0±0.5，与本发明新萃取体系按一定流比A∶O＝4—8∶1，在环隙式离心萃取器台架上进行多级(2—3级)逆流萃取，然后用醋酸＋醋酸钠缓冲液(pH＝4.0-4.8)再按一定流比(O∶A＝1—5∶1)进行多级逆流(2—3级)或错流(2—3次错流)反萃，萃取和反萃温度10—40℃，加NaOH液调反萃得液pH值至近中性(6.0—7.0)，然后加进过量硫氰化钾(KCNS)或硫氰化钠(NaCNS)、硫氰化铵(NH4CNS)，硫氰化物与红霉素分子比为2—20mol/mol，在15℃—35℃条件下经20分钟至3小时得红霉素的硫氰酸盐结晶，过滤母液部分或全部返回发酵液(或发酵滤液)套用。红霉素盐晶体经水洗后、烘干即得红霉素的硫氰酸盐成品。其部分实验结果列于表2。
表2 红霉素萃取、反萃取、沉盐实验结果
3.吉它霉素萃取取工厂吉它霉素发酵滤液(3000u/ml)，加NaOH液至pH值8.8—9.0，后与本发明新萃取溶剂按一定流比(A∶O＝4—8∶1)在离心萃取器台架上进行多级(2—3)逆流萃取，萃得有机相，再用饱和草酸(H2C2O4)液，pH＝2.5—3.0进行反萃取，反萃可按多级逆流(2—3级)或多级错流方式进行，反萃流比O∶A＝3—6∶1，萃取和反萃取温度10℃—40℃。反萃得液经吹气除残留溶剂后加NaOH液调pH值至6.5，并加热至40℃，加碱至pH＝8.5—9.0，升温至50℃后保温5—10分钟，得吉它霉素结晶。过滤，并于60℃下烘干。结晶母液返回发酵液(或发酵滤液)套用。下表(有3)列出了部分吉它霉素萃取、反萃取实例。
表3 吉它霉素萃取、反萃实验结果
4.麦白霉素萃取取工厂麦白霉素发酵滤液，加NaOH液调pH值至8.5—9.0。后用本发明的新萃取体系按一定流比(A∶O＝4—6∶1)进行多级(2—3)逆流萃取，后用草酸(H2C2O4)或盐酸(HCl)pH＝2.0—2.5进行反萃取，吹气去除反萃得液中的残留溶剂，再加NaOH液调pH值至8.5—9.0，并加热至40℃，搅拌20分钟而得麦白霉素结晶。用热pH＝8.5的无盐水洗涤，在60—70℃下干燥而得成品，结晶母液返回发酵液(或发酵滤液)套用，其实例列于表4。
权利要求
1.一种大环内酯类抗生素萃取工艺，其特征在于该抗生素为螺旋霉素，其萃取工艺由下列各步骤组成(1)取工厂螺旋霉素发酵滤液，加入氢氧化钠溶液调pH值至9.0—10.0；(2)用由萃取剂和稀释剂组成的萃取体系对上述溶液进行萃取，其中萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇或仲辛醇，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油中的任何一种，萃取剂和稀释剂的节积比为V萃∶V稀＝0.5—1∶0—0.5，萃取操作温度为10℃—40℃，萃取流比为水相A与有机相O之比即O∶A＝5—8∶1；(3)将上述萃得的有机相用草酸和磷酸二氢钾缓冲液进行反萃取，其中缓冲液的pH值为2-3，反萃流比为O∶A＝4—6.5∶1，反萃操作温度为10℃—40℃；(4)将上述第三步反萃得液用吹气法除去残存溶剂后，加入氢氧化钠调pH值至11.0，并加热至50℃—60℃，保温5—30分钟，即得螺旋霉素结晶，其结晶经洗涤干燥后得螺旋霉素产品，结晶母液返回发酵滤液套用。(5)反萃后的有机相经碱液处理后复用。
2.一种大环内酯类抗生素萃取工艺，其特征在于该抗生素为红霉素，其萃取工艺由下列各步骤组成(1)取工厂红霉素发酵滤液，加入氢氧化钠溶液调pH值至10.0±0.5；(2)用由萃取剂和稀释剂组成的萃取体系对上述溶液进行萃取，其中萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇或仲辛醇，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油中的任何一种，萃取剂和稀释剂的体积比为V萃∶V稀＝0.5—1∶0—0.5，萃取操作温度为10℃—40℃，萃取流比为水相A与有机相O之比即O∶A＝4—8∶1；(3)将上述萃得的有机液用醋酸和醋酸钠缓冲液进行反萃取，其中缓冲液的pH值为4.0—4.8，反萃流比为O∶A＝1—5∶1；反萃操作温度为10℃—40℃；(4)在上述第三步反萃得液中加入氢氧化钠，调pH值为6.0—7.0，再加入硫氰化钾或硫氰化钠或硫氰化铵中的任何一种，其与红霉素的克分子比为2—20mol∶1mol；(5)将上述第四步产物在15℃—35℃下，保温20分钟至3小时，得红霉素硫氰酸盐结晶。(6)结晶母液返回发酵滤液套用；(7)反萃后有机相经碱液处理后复用。
3.一种大环内酯类抗生素萃取工艺，其特征在于该抗生素为吉它霉素，其萃取工艺由下列各步骤组成(1)取工厂吉它霉素发酵滤液，加入氢氧化钠溶液调pH值至8.8—9.0；(2)用由萃取剂和稀释剂组成的萃取体系对上述溶液进行萃取，其中萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇和仲辛醇，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油中的任何一种，萃取剂和稀释剂的体积比为V萃∶V稀＝0.5—1∶0—0.5，萃取操作温度为10℃—40℃，萃取流比为水相A与有机相O之比即O∶A＝4—8∶1；(3)将上述萃得的有机相用饱和草酸进行反萃取，草酸的pH值为2.5—3.0，反萃流比为O∶A＝3—6∶1，反萃操作温度为10℃—40℃；(4)将上述第三步反萃得液用吹气法除去残留溶剂后，加入氢氧化钠溶液调pH值至6.5，再加热至40℃，并加碱调pH值至8.5—9.0；(5)将上述溶液升温至50℃，保温5—10分钟，即得吉它霉素结晶。(6)结晶母液返回发酵滤液套用；(7)反萃后有机相经碱液处理后复用。
4.一种大环内酯类抗生素萃取工艺，其特征在于该抗生素为麦白霉素，其萃取工艺由下列各步骤组成(1)取工厂麦白霉素发酵滤液，加入氢氧化钠调pH值至8.5—9.0；(2)用由萃取剂和稀释剂组成的萃取体系对上述溶液进行萃取，其中萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇和仲辛醇，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油中的任何一种，萃取剂和稀释剂的体积比为V萃∶V稀＝0.5—1∶0—0.5，萃取操作温度为10℃—40℃，萃取流比为水相A与有机相O之比即O∶A＝4—6∶1；(3)将上述萃得的有机相用草酸或盐酸进行反萃取，其中草酸或盐酸的pH值为2.0—2.5，反萃流比O∶A＝4—8∶1，反萃操作温度为10—40℃；(4)将上述第三步反萃得液用吹气法除去其中的残留溶剂，加入氢氧化钠调pH值至8.5—9.0；(5)将上述半成品加热至40℃，搅拌20分钟，再用热的pH值为8.5的无盐水洗涤，在60℃—70℃下结晶得麦白霉素成品。(6)结晶母液返回发酵滤液套用；(7)反萃后有机相经碱液处理后复用。
全文摘要
本发明涉及一种新的大环内酯类抗生素萃取新工艺，主要涉及红霉素、吉它霉素、螺旋霉素和麦迪霉素的制备工艺。该新工艺是用一种新的萃取体系代替传统工艺中的醋酸丁酯萃取溶剂。新萃取体系由萃取剂和稀释剂组成。必要时加进一定比例的添加剂。新的制备工艺能在原有产品收率和质量的基础上降低溶剂消耗，从而降低产品成本。同时由于在工艺流程中采用了萃取溶剂和结晶母液两个闭路循环而提高了产品回收率。
文档编号C07H1/00GK1125230SQ9510599
公开日1996年6月26日 申请日期1995年6月9日 优先权日1995年6月9日
发明者李洲, 亓平言, 雷文 申请人:清华大学