3－脱克拉定糖－2,3－脱水红霉素衍生物的制作方法

专利名称：3－脱克拉定糖－2,3－脱水红霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗菌活性并用于治疗和预防细菌感染的新的半合成大环内酯类化合物。更具体地讲，本发明涉及3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素衍生物，含有此类化合物的组合物及其使用方法，以及制备此类化合物的方法。
背景技术：
式(E)表示的红霉素A-D

红霉素 RaRbA-OH-CH3B-H -CH3C-OH-HD-H -H是公知的化合物并且是有效的抗菌剂，已广泛用于治疗和预防细菌感染。但是，与其他抗菌剂一样，现在已经发现了对红霉素具有耐药性或者不够敏感的菌株。另外，红霉素A只对格兰氏阴性菌具有较弱的活性。因此，仍然需要发现具有改善的抗菌活性、不易产生耐药性、对格兰氏阴性菌具有所需活性或者对靶微生物具有意想不到的选择性的新的红霉素衍生物。为此，许多研究人员已经制备了大量红霉素的化学衍生物，试图得到在抗菌活性方面改性或改善的类似物。
尽管Agouridas等人(美国专利5,444,051,1995年8月22日颁布)已经公开了2-脱氧-2,3-脱水-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟，但未公开其应用，也未公开其制备方法。
然而，我们已经发现了对所选择的微生物具有显著活性的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素衍生物。
另外，尽然各种C3-修饰的红霉素类化合物已经公知，但从未公开过本发明所述对C2-C3修饰的化合物(参见，例如Agouridas等人的欧洲申请EP676409，公开于1995年10月11日；Kashimura等人的欧洲申请EP559896，公开于1993年9月15日；和Asaka等人的PCT申请WO 93/21200,公开于1993年10月28日)。
本发明概述本发明提供了一类具有抗菌活性的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素类化合物。
本发明一方面公开了选自下列结构式的新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素类化合物或其药物上可接受的盐和酯



和

上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)中，R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R6是氢或C1-C6-烷基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；
(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和
(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；W不存在或者选自-O-、-NH-CO-、-N=CH-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4；其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任意含有下列杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)被-M-R5进一步取代的选自上述(b)的基团，其中M和R5如上定义；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-,-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5-，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-。
本发明所述化合物和组合物具有抗菌活性。
本发明另一方面公开了用于治疗细菌感染的含有治疗有效量本发明化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明还公开了适宜的载体和制剂的制备方法。
本发明另一方面还公开了治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量本发明化合物的药物组合物。
另外，本发明另一方面还提供了上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)三环大环内酯衍生物的制备方法。
本发明另一方面还提供了用作制备上述式(Ⅰ)-(Ⅳ)化合物中间体的新的化合物(参见反应路线1化合物(4))。
本发明另一方面还涉及反应路线1化合物(4)所示结构；R1=OMe新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素中间体化合物的制备方法(参见下列反应路线1)。发明详述本发明优选的实施方案涉及式(Ⅰ)化合物

其中R1、R2、R和W如上定义。
本发明更优选的实施方案涉及其中W不存在或者是-NH-基团的式(Ⅰ)化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及式(Ⅱ)化合物

其中R1、R2、A、B、D和E如上定义。
本发明另一实施方案涉及式(Ⅲ)化合物

其中R1、R2、A、B、D和E如上定义。
本发明另一实施方案涉及式(Ⅳ)化合物

其中R1、R2、R6、A、B、D和E如上定义。
本发明有代表性的实例包括式(Ⅰ)化合物；R1=H；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-((苯甲基)氨基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-氯苯氧基)丙基；式(Ⅱ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(1-喹啉基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-(4-氯苯基)-3(Z)-丁烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-苯乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二氯苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=苯甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基；
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2,2-二苯基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H；式(Ⅳ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H；R=H；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为差向异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为天然异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-喹啉基)丙基；C10甲基为天然异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-萘氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(3-吡啶基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-吡啶基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=OH；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONH2；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHCO-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHSO2-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=苯基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=3-吡啶基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=H；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=Me；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-NH-CO-；R=苯基；式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B,D,E=H；式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,D=3,4-吡咯烷基；B,E=H；式(Ⅲ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B,D,E=H；R=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,D=3,4-吡咯烷基；B,E=H；R=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H；R=CH2CH2CH2C6H5；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H,R=2,4-二硝基苯；
式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H,R=4-喹啉基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=(4H-4-氧代-1-喹啉基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-硝基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-氨基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-乙氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=异丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-溴苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-羟基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-氟苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3-甲氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-乙烯氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3-三氟甲基)苯乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-噻吩基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二-苄氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-甲基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=烯丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=1,3-二羟基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=1,3-二羟基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-羟基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-羟基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=异丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(苯甲酰基氨基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(苯甲酰基氨基)丙基；
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(乙酰氨基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2,4-二氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-甲氧基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-((4-乙酰氨基)苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-苯基丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=2-苯基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=苯甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-吲哚基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-甲氧基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-乙酰氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氯苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-二甲氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-硝基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3,4-二羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2,5-二羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基-5-硝基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-羟甲基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-三氟甲基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氰基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基-1-萘基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-二甲氨基-1-萘基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-(甲硫基)苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-苯氧基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氟苯基)丙基；
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-乙酰氨基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-苯并三唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-苯并三唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-苯基咪唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=异丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=1,3-二苯基-2-丙基；和式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-戊基。
本发明提供了一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任意含有下列杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-
(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0，1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；和W不存在；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用伯胺RNH2(R如上定义)处理约4-48小时，萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物

其中R1选自氢、保护的羟基、O-CO-C1-C6-烷基、O-C1-C12-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基和O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基。
在上述方法的优选实施方案中，R是氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，和所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮及其含水混合物。
本发明还提供了另一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；
(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和
R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；和W选自-NH-CO-、-N=CH-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用20选自肼和取代的肼试剂处理约4-48小时，得到所需化合物

其中R1选自氢、保护的羟基、O-CO-C1-C6-烷基、O-C1-C12-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基。
(b)任意地，用酰化试剂将步骤(a)中所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物酰化，得到其中W是-NH-CO-的式(Ⅰ)化合物；(c)任意地，将步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物与醛缩合，得到其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物；(d)任意地，用还原剂将步骤(c)所得其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物还原，得到其中W是-NH-的式(Ⅰ)化合物；(e)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
上述方法的优选实施方案是，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
在上述方法的实施方案中，所述产物为其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物并且所述肼试剂为肼。
在上述方法的另一个实施方案中，所述产物为其中W是-N(C1-C6-烷基)-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为取代的肼RR4NNH2，其中R如式(Ⅰ)中定义和R4是C1-C6-烷基。
在上述方法的另一个实施方案中，所述产物为其中W是-NH-CO-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，并且步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用R-酰基酰化试剂(其中R如式(Ⅰ)中定义)处理。在优选的实施方案中，所述酰化试剂选自酰氯、酰氟、酸酐、在羰基二咪唑存在下的羧酸和在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下的羧酸。
在上述方法的另一个实施方案中，所述产物为其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，并且步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用式R-CHO(其中R如式(Ⅰ)中定义)的醛处理。
在上述方法的另一个实施方案中，所述产物为其中W是-NH-和R不是H的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用式R-CHO(其中R如式(Ⅰ)中定义)的醛处理，并且步骤(c)所得其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)产物用还原剂处理。在本方法优选的实施方案中，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物和硼烷-哌啶复合物。
本发明进一步提供了一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；
(g)取代的杂芳基；和W是-O-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用选自未取代的羟胺和O-C1-C6-烷基化的羟胺中的羟胺试剂处理约4-48小时，得到所需化合物

其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基。
(b)任意地，将步骤(a)所得其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)产物用适宜的碱和适宜的式R-L(其中R选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中这些术语如上述式(Ⅰ)化合物中定义并且L是适宜的离去基团)亲电子试剂处理，得到所需式(Ⅰ)化合物，其中W是-O-和R选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；和(c)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
在上述方法的一个实施方案中，所述产物为其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)化合物，所述羟胺试剂为未取代的羟胺。
在上述方法的一个实施方案中，所述产物为其中W是-O-和R是O-C1-C6-烷基的式(Ⅰ)化合物，所述羟胺试剂为O-C1-C6-烷基化羟胺。
在上述方法的另一个实施方案中，所述最终产物为其中W是-O-和R=C1-C6-烷基的式(Ⅰ)化合物，所述羟胺试剂为未取代的羟胺，并且其中W=O和R是H的式(Ⅰ)中间体产物用适宜的碱和烷基卤化物处理。
在上述方法的另一个实施方案中，所述最终产物为其中W是-O-和R选自C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的式(Ⅰ)化合物，并且其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)中间体产物用适宜的碱和式R-L(R选自如上定义和L是适宜的离去基团)亲电子试剂处理。在本方法优选的实施方案中，所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、二乙基氨化锂和丁基锂，和L选自卤化物、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
本发明还提供了一种下列式(Ⅱ)化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；
(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(ⅰ)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N(CH3)-(ee)-O-(ff)-S(O)n-,其中n是0,1或2；(gg)-C(=NH)-NH-；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和
(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的溶剂中，将下式化合物

其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基，用下式化合物处理约4-48小时，

其中A、B、D和E如上述式(Ⅱ)化合物定义，得到下式双环中间体化合物

(b)将所述双环中间体化合物脱保护，得到下式第二中间体化合物

(c)在室温至溶剂的回流温度下，于适宜的有机溶剂中，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，使所述第二中间体化合物环合，得到所需化合物；和
(d)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
上述方法的优选实施方案是，其中步骤(a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮；并且步骤(c)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。
本发明提供了另一种下列式(Ⅱ)化合物的制备方法

其中A、B、D、E、R1和R2如上述式(Ⅱ)中定义，所述方法包括(a)在0-70℃下适宜溶剂中，将下式化合物

其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基，用下式化合物处理约4-48小时，

其中A、B、D和E如上定义，得到下式双环中间体化合物

(b)在Mitsunobu反应条件下，于四氢呋喃中，将步骤(a)所得双环中间体化合物用三苯膦和二苯基磷酰基叠氮化物-偶氮二甲酸二乙酯处理，得到下式第二叠氮化物中间体化合物

(c)还原所述第二叠氮化物中间体化合物，得到下式第三中间体化合物

(d)在室温至回流温度下，于含水醇溶剂中，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，使所述第三中间体化合物环合，得到所需化合物；和(e)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
在上述方法的优选实施方案中，步骤(a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮；步骤(c)中所述还原剂选自三苯膦-水、带催化剂的氢、硼氢化钠和二烷基氢化铝；并且步骤(d)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。
在上述方法的另一个实施方案中，步骤(b)可被下述两步反应替代(b′)在-78℃至室温下，于非质子传递溶剂中，将所述双环中间体化合物的羟基与下述磺酰化试剂反应，所述磺酰化试剂选自磺酰氯、烷基磺酸酐、芳基磺酸酐和三氟甲磺酸酐，得到其中所述羟基已被磺酸酯基替代的中间体化合物；和(b″)在约0℃-100℃下，于非质子传递溶剂中，将步骤(b’)所述磺酸酯与碱金属叠氮化物反应，得到第二叠氮化物中间体化合物。
本发明还提供了一种下列式(Ⅲ)化合物的制备方法

其中A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；
(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅱ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N(CH3)-(ee)-O-(ff)-S(O)n-，其中n是0,1或2；和(gg)-C(=NH)-NH-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；
(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-,-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5，其中R5如上定义-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；
R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)将下列式(Ⅱ)化合物与适宜的氧化剂反应，

其中R1如上定义或者是羟基保护基并且R2、A、B、D和E如上定义，以将亚胺氮原子氧化成氮羰基并将所述德糖胺上的氮原子氧化成N-氧化物，得到N-氧化的中间体；和(b)将N-氧化的中间体用还原剂处理，以还原所述德糖胺N-氧化物，并萃取，任意地脱保护，并且分离所需化合物。
上述方法的优选实施方案是，其中步骤(a)中所述氧化剂选自过氧化氢和过羧酸；并且步骤(b)中所述还原剂选自三苯膦和催化剂存在下的氢。
本发明还提供了一种下列式(Ⅳ)化合物的制备方法

其中A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基
(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N(CH3)-(ee)-O-(ff)-S(O)n-，其中n是0,1或2；和(gg)-C(=NH)-NH-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；
(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5-，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和
(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是氢或羟基保护基；R6是氢或C1-C6-烷基；所述方法包括(a)在适宜有机溶剂中，将下式化合物与还原剂反应，得到其中R6是H的所需化合物

其中R1如上定义或者是羟基保护基并且R2、A、B、D和E如上定义；(b)任意地，在C1-C6-烷基-基团前体化合物存在下，用还原剂将步骤(a)所述产物的氨基进行还原烷基化，得到其中R6是C1-C6-烷基的所需化合物；和(c)萃取，任意地脱保护，并且分离所需化合物。
上述方法优选的实施方案是，其中步骤(a)和可供选择的步骤(b)中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物和硼烷-哌啶复合物。
本发明还提供了一种下式新的中间体化合物

其中R1选自下列基团
(a)氢；(b)保护的羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是氢或羟基保护基。
所述中间体化合物的优选实施方案是，其中R1是O-C1-C12-烷基。
所述中间体化合物的更优选实施方案是，其中R1是甲氧基。
本发明还提供了一种下式化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)保护的羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)在碱存在下，于回流温度下非质子传递溶剂中，将下式红霉素A化合物用有机碳酸酯脱水剂处理，

其中R1如上定义，得到下式中间体化合物

(b)在室温下，于含水醇悬浮液中，用较稀浓度的强酸处理约0.5-24小时由步骤(a)所述中间体化合物中水解脱除所述克拉定糖基团，萃取并任意地分离下式化合物

(c)于非质子传递溶剂中，将步骤(b)化合物用适宜的羟基保护基试剂处理，并萃取分离其中R2是羟基保护基的所述化合物；(d)在约0℃至室温温度下，将步骤(c)所述化合物的溶液用磺酰化试剂处理约1-24小时，并萃取分离下式化合物

其中R7是烷基或芳基；(e)在羰基二咪唑存在下，于约-20℃-70℃温度下非质子传递溶剂中，将步骤(d)所述化合物用氢化物碱脱水处理约0.5小时至约10天，并萃取，任意地脱保护，并且分离所需化合物。
在上述方法的优选实施方案中，步骤(a)所述有机碳酸酯化合物脱水剂选自碳酸亚乙酯、碳酸1,2-亚丙基酯、碳酸1,3-亚丙基酯、碳酸二丙基酯、碳酸二苄基酯、碳酸异丁基酯、碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，所存在的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；步骤(b)中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇，而所述酸选自盐酸、硫酸、二氯乙酸和三氯乙酸；步骤(c)中所述羟基保护试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、三甲基甲硅烷基氯化物和三乙基甲硅烷基氯化物，而所述非离子传递溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮及其混合物；步骤(d)中所述磺酰化试剂选自甲磺酸酐、甲磺酰氯、乙磺酰氯和对甲苯磺酰氯，而所述碱选自上述步骤(a)所述的碱；步骤(e)中所述氢化物碱选自氢化钠、氢化钾和氢化锂，而所述非离子传递溶剂如步骤(c)所述。
在上述方法较优选的实施方案中，R1是H并且步骤(d)和(e)用下列单一步骤(d′)代替(d′)于约-50至-28℃惰性气氛下，将步骤(c)所得化合物用六甲基二硅氨化钠处理，随后于约0℃至约室温下加入羰基二咪唑约15分钟至约6小时，并萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。
本发明还提供了另一种下式新的3-脱克拉定糖-2,3-脱水红霉素中间体化合物的制备方法

其中R1选自下列基团(a)氢；(b)保护的羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)于室温下，通过用较稀浓度的强酸处理含水醇悬浮液约0.5至约24小时，由下式红霉素A中水解脱除克拉定糖基

其中R1如上定义，萃取并任意地分离出下式第一中间体化合物

(b)任意地，将所述第一中间体化合物用适宜的羟基保护试剂处理，并萃取分离出步骤(a)所示化合物结构式中R2是羟基保护基的第二中间体化合物；(c)用过量的羰基化试剂处理所述第二中间体化合物并经水处理分离出下式第三中间体化合物

其中R1如上定义但不可是氢；
(d)于约0℃至室温下，将所述第三中间体化合物用磺酰化试剂处理约1至约24小时，并萃取分离出下式第四中间体化合物

其中R7是烷基或芳基(e)所述第四中间体化合物用碱处理，萃取并任意地分离出下式第五中间体化合物

(f)在约-20℃至约70℃温度下，于非质子传递溶剂中，将所述第五中间体化合物用氢化物碱和羰基二咪唑处理约0.5小时至约10天，萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。
在上述方法的优选实施方案中，步骤(a)中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇，而所述酸选自盐酸、硫酸、二氯乙酸和三氯乙酸；步骤(b)中所述羟基保护试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、三甲基甲硅烷基氯化物和三乙基甲硅烷基氯化物，而所述非离子传递溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮及其混合物；步骤(c)中所述羰基化试剂选自光气、二光气和三光气；步骤(d)中所述磺酰化试剂选自甲磺酸酐、甲磺酰氯、乙磺酰氯和对甲苯磺酰氯；而步骤(e)所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；步骤(f)中所述氢化物碱选自氢化钠、氢化钾和氢化锂。
在上述方法的优选实施方案中，步骤(b)中所述羟基保护试剂是苯甲酸酐和R2是苯甲酰基，并且步骤(c)、(d)和(e)用下列单一步骤(c′)代替(c′)于约-50至-28℃惰性气氛下，将步骤(b)所得化合物用六甲基二硅氨化钠处理，随后于约0℃至约室温下加入羰基二咪唑约15分钟至约6小时，萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。定义本文所用术语“C1-C3-烷基”、“C1-C6-烷基”、“C1-C12-烷基”或“C1-C18-烷基”是指分别含有1-3个、1-6个、1-12个或1-18个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。C1-C3-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，C1-C6-烷基的实例包括，但不仅限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基，C1-C12-烷基的实例包括所有上述实例以及例如正庚基、辛基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基，而C1-C18-烷基的实例包括所有上述实例以及例如正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基和正十八烷基。
本文所用术语“C1-C6-烷氧基”是指母分子基团经氧原子相连的如上所述C1-C6-烷基。C-C-烷氧基的实例包括，但不仅限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
本文所用术语“C1-C3-烷基-氨基”是指母分子基团经氮原子相连的如上所述一个或两个C1-C3-烷基。C1-C3-烷基-氨基的实例包括，但不仅限于，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
本文所用术语“非质子传递溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不能作为质子-供体。实例包括，但不仅限于，烃例如己烷和甲苯，卤代烃例如氯甲烷、二氯甲烷、氯仿等，杂环化合物例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，醚例如乙醚和二甲氧基甲醚，以及各种其他的如二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和乙酸乙酯化合物。此类化合物相对于本发明领域技术人员是公知的，并且根据例如试剂的溶解性、试剂活性和所选择的温度范围这类因素，针对具体的化合物和反应条件选择单一溶剂或其混合物相对于本发明领域技术人员是显而易见的。有关非质子传递溶剂的进一步论述可参见有机化学手册和专题论文，例如OrganicSo1vents Physica1 Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited byJohn A.Riddick,et a1.,Vo1.Ⅱ,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本文所用术语“芳基”是指未被取代的碳环芳基，包括，但不仅限于，苯基、1-或2-萘基等。
本文所用术语“C3-C5-环烷基和C3-C7-环烷基”是指分别含有3-5个或者3-7个碳原子的碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用术语“C1-C3-烷基-C3-C5-环烷基”是指通过替代氢原子与C1-C3-烷基相连的如上所述C3-C5-环烷基。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所用术语“卤代-C1-C3-烷基”是指其中1、2或3个氢原子独立地被卤原子取代的如上定义的C1-C3-烷基。
本文所用术语“杂芳基”是指其中1个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子另外独立地选自S、O和N；并且余下的环原子是碳的具有5-10个环原子的环状芳基，所述基团通过任一环原子与分子的其他部位相连。例如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
本文所用术语“杂环烷基”是指含有1-3个独立地选自氧、硫和氮原子的非芳族5-、6-或7-元环或者与6-元环稠合的双环或三环基，其中(ⅰ)每个5-元环含有0-1个双键，而每个6-元环含有0-2个双键，(ⅱ)所述氮和硫杂原子可任意地被氧化，(ⅲ)所述氮杂原子可任意地被季铵化，以及(ⅳ)上述任何一个杂环可与苯环稠合。有代表性的杂环包括，但不仅限于，吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
本文所用“羟基保护基”是指本领域公知的在合成过程中用于保护羟基免受不希望的反应并可被选择性脱除的易于脱除的基团。在合成反应中应用羟基保护基保护基团免受所不希望的反应是本领域公知的并且许多此类保护基是公知的，例如参见T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第二版，John Wiley&Sons,NewYork(1991)。羟基保护基的实例包括，但不仅限于，甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、芳基取代的酰基等。
术语“保护的羟基”是指用如上所述羟基保护基，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保护的羟基。
本文所用术语“有机给质子溶剂”是指能够提供质子的溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于本领域技术人员来讲显而易见的是，对于特定化合物和反应条件，根据例如试剂的溶解性、试剂的反应性和所选温度范围等因素，可选择单一溶剂或其混合物。有关有机给质子溶剂的进一步讨论可参见有机化学手册或专著，例如Organic Solvents PhysicalProperties and Methods of Purification,4th ed.,edited by JohnA.Riddick,et al.,Vol.Ⅱ,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本文所用术语“取代的芳基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺取代的本文所定义的芳基；例外的是，四氟苯基和五氟苯基也包括在所述“取代的芳基”定义中。
本文所用术语“取代的杂芳基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基或C1-C3-烷氨基取代的本文所定义的杂芳基，或者也可以指单-氧代取代的杂芳基化合物例如4-氧代-1H-喹啉。
本文所用术语“杂环烷基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、甲醛基、羧基、烷氧羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺取代的如上定义的杂环烷基。
本发明化合物中具有大量不对称中心。除非另有说明，本发明包括各种立体异构体及其混合物。因此，当用波折线表示一个键时，意指可以以差向异构体混合物或者指明或未指明取向的单一异构体形式存在。
本文所用术语“药物上可接受的盐”是指，从传统的医学角度判断，适用于人体和较之低级动物组织而不会产生毒性、刺激、过敏反应等并且具有适宜利益/风险比的盐。药物上可接受的盐是本领域公知的，例如S.M.Berge等人在作为本文参考文献的J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述的药物上可接受的盐。所述盐可在最终分离和纯化本发明化合物过程中就地制得，或者通过将游离碱性功能基与适宜的有机酸反应单独制得。药物上可接受的、无毒的酸加成盐的实例有氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用于本领域的其他方法例如离子交换法制得的盐。其他药物上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。药物上可接受的盐还包括，适宜的情况下，用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。
本文所用术语“药物上可接受的酯”是指在体内可水解的酯并且包括在人体内容易裂解释放出母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基包括例如由药物上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和环烷二酸衍生的酯，其中每个烷基或链烯基最好含有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所述药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和与其配制的一种或多种药物上可接受的载体。本文所用术语“药物上可接受的载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊包覆材料或任何类型的制剂赋形剂。可用作药物上可接受载体材料的某些实例有糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃署淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油；棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油和豆油；脂族二元醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；物热原质水；等渗生理盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的适宜润滑剂如十二烷基磺酸钠和硬脂酸镁，并且根据不同制剂本发明组合物还可含有着色剂、控释剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明所述药物组合物可通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏剂或滴剂形式)、颊内或以口服或鼻内喷雾剂形式施用于人和其他动物。
口服液体制剂包括药物上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，除了所述活性成份以外，所述液体制剂还可含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉花籽油、花生油、玉米油、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、乙二醇、四氢糠醛、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，所述口服组合物还可含有辅剂例如润滑剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本领域公知的方法，用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂可配制注射剂例如无菌注射水溶液或油脂性悬浮液。所述无菌注射制剂也可是无菌非肠道可接收的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液、悬浮液或乳液例如1,3-丁二醇溶液，可使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不易挥发油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何混合的不易挥发油包括甘油单酯或甘油二酯。而且在所述注射剂中也可使用脂肪酸例如油酸。
例如通过经滤除细菌的过滤器过滤或者通过混入在使用之前可溶于或分散于无菌水或其他无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，可将注射制剂进行灭菌。
为了延长药物作用时间，通常希望减缓经皮下或肌内注射后药物的吸收。这可以通过应用具有较低水溶性的结晶或无定形晶体物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解性，进而取决于晶体大小和结晶形式。另外，非肠道施用药物的延迟吸收可通过将所述药物溶于或悬浮于油载体中实现。可注射的储存剂型可通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微胶囊粒制得。根据药物与所用聚合物和特定聚合物的性质，可对药物释放速率进行控制。其他可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚酐类。可注射的储存剂也可通过将药物截留在与机体组织相容的脂质体和微乳液中制得。
直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与常温下为固体，而在体温下为液体并因此在直肠或阴道内可熔融并释放出所述活性化合物的适宜的无刺激赋形剂或载体相混合制得，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡。
适于口服的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在此类固体剂型中，所述活性化合物与至少一种惰性药物上可接受的下列成份混合赋形剂或载体例如橼枸酸钠、磷酸二氢钙和/或a)填充剂或增容剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)致湿物例如乙二醇，d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃署淀粉和木薯淀粉、藻酸、某种硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂例如蜡，f)吸收促进剂例如季铵盐化合物，g)润湿剂例如十六烷醇和硬脂酸单甘油酯，h)吸附剂例如高岭土和皂粘土和i)润湿剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及它们的混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可含有缓冲剂。
利用例如乳糖和奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂类似的固体组合物还可用作填充到软和硬明胶胶囊中的填充物。
所述片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型可用例如肠溶衣及药物制剂领域公知的其他包衣进行包衣和加壳制备。它们可以任意含有不透明剂并且还可以是任意地以延迟方式在肠道的某一部位单独或优先释放所述活性成份的组合物。可使用的埋填组合物的实例包括聚合物和蜡。
利用例如乳糖和奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂类似的固体组合物还可用作填充到软和硬明胶胶囊中的填充物。
所述活性化合物还可以是与上述一种或多种赋形剂形成的微胶囊剂。所述片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型可用例如肠溶衣、释放控制包衣及药物制剂领域公知的其他包衣进行包衣和加壳制备。此固体剂型中，所述活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常情况下，除了惰性稀释剂以外，此剂型还可含有其他物质例如片剂润滑剂和其他片剂辅剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，该剂型还可含有缓冲剂。它们可以任意含有不透明剂并且还可以是任意地以延迟方式在肠道的某一部位单独或优先释放所述活性成份的组合物。可使用的埋填组合物的实例包括聚合物和蜡。
局部经皮肤施用的本发明化合物制剂包括软膏剂、糊剂、乳剂、酊剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将所述活性成份与药物上可接受的载体以及在需要时任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂，眼滴液、眼药膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围内。
除本发明活性成份以外，所述粉剂和喷雾剂还可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者它们的混合物。喷雾剂还可含有常用的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有可控制化合物施于机体上的优点。此类剂型可通过将所述化合物溶于或分散于适宜介质中制得。吸收促进剂也可用于提高所述化合物经皮肤流入。可以通过使用速率控制膜或者通过将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中对速率进行控制。
根据本发明治疗方法，通过给患者例如人或低级哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，可治疗或预防或者细菌感染，以此剂量并且在必要时，达到所需的结果。“治疗有效量”的本发明化合物是指在进行任何医学治疗时，以合理的利益/风险比可治疗细菌感染的足够量的所述化合物。但可以理解的是，从传统的医学角度出发，所用本发明化合物和组合物的总日剂量将取决于治疗的医生。对于任何特定患者具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病及该疾病的严重程度；所应用的具体化合物活性；所应用的具体组合物；患者的年龄、体重、平时身体健康状况；性别以及饮食情况；用药时间；用药方式以及所用具体化合物的排泄速率；治疗其间；与所用具体化合物混用或同时使用的药物情况以及医药领域公知的其他因素。
以单剂或多剂量形式给人或其他哺乳动物施用的本发明化合物的总日剂量可以在例如0.01mg-50mg/kg体重或者更通常为0.1-25mg/kg体重。单剂组合物可含有此剂量或者可构成日剂量的多次剂量。通常，本发明的治疗方案是，给需要此种治疗的患者以单剂或多个剂量每日施用约10mg-1000mg本发明化合物。缩略语用于说明反应路线以及实施例的缩略语有9-BBN表示9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；AIBN表示偶氮二异丁腈Bu3SnH表示三丁基氢化锡；CDI表示羰基二咪唑；DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；EtOAc表示乙酸乙酯；MeOH表示甲醇；NaHMDS表示六甲基二硅氨化钠；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)氨化钠；NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TPP表示三苯膦。合成方法通过下列用于说明本发明化合物制备方法的合成路线可更好地理解本发明化合物及其制备方法。除非在下文中另有说明，基团A、B、D、E、R1和R2如上文中定义。
反应路线1中间体化合物(4)的制备

反应路线l是用作下列反应路线3-5原料的中间体化合物12-O-酰基咪唑-2,3-脱水红霉素化合物(4)的制备方法。将红霉素A化合物(1)(其中R1是氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基，和R2=H或羟基保护基)于11-羟基位进行脱水，形成具有C10-C11双键的中间体化合物(1a，未给出)。所述脱水反应可以在碱存在下，于非质子传递溶剂中回流温度下，用有机碳酸酯处理化合物(1)完成。适宜的有机碳酸酯化合物包括，但不仅限于，碳酸亚乙酯、碳酸1,2-亚丙基酯、碳酸1,3-亚丙基酯、碳酸二丙基酯、碳酸二苄基酯、碳酸异丁基酯、碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，可以使用的适宜的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
然后，在室温下，通过与较稀浓度的强酸反应约0.5-24小时，由中间体化合物(1a)中脱除克拉定糖基基团。适宜的强酸包括，但不仅限于，盐酸、硫酸、二氯乙酸、三氯乙酸等。所述反应可以通过用所述试剂的含水醇悬浮液完成，所述醇例如是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。然后，所述反应混合物用碱金属碱中和，产物用适宜的有机溶剂萃取，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷，将有机层洗涤并干燥。任意地分离所述化合物，但优选地是在溶液中进行进一步反应。
然后，在碱例如三乙胺存在下，于室温搅拌下，在对所述反应没有不利影响的非质子传递溶剂中，通过与适宜的羟基保护试剂反应0.5-24小时，对2’-羟基进行保护(参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第二版，John Wiley&Son,Inc.,1991)，所述羟基保护试剂例如有乙酰氯、乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、三甲基甲硅烷基氯化物或三乙基甲硅烷基氯化物，所述非质子传递溶剂优选是二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。优选的是，用三烷基甲硅烷基氯化物或乙酸酐作保护试剂。在获得所需式(2)2′-保护的大环内酯(其中R1如上定义，R2是羟基保护基)之前进行萃取处理。当R1是羟基保护基时，优选的是所述保护基部分与R2保护基相同。
在约0℃至室温搅拌下，于非质子传递溶剂中，将式(2)化合物与磺酰化试剂反应约1-24小时，所述磺酰化试剂例如是甲磺酸酐、甲磺酰氯、乙磺酰氯或对甲苯磺酰氯。经上述相似的萃取方法分离所述粗产物，得到所需的式(3)3-O-甲磺酰化的大环内酯，其中R7是烷基或芳基，例如甲基、乙基或对甲苯基。
于非质子传递溶剂中，在羰基二咪唑存在下，用氢化物碱处理化合物(3)，经萃取处理后，得到所需的12-O-酰基咪唑-2,3-脱水大环内酯(4)。所述氢化物碱可以是例如氢化钠、氢化钾或氢化锂，而所述非质子传递溶剂可以是如上所述的溶剂。根据所用反应条件，所述反应需要冷却或加热。反应温度可在约-20℃至约70℃，并且优选约0℃至约室温。反应需进行约0.5小时至约10天，并且优选约1-5天完成。
在另一种其中R1是H的化合物的制备方法中，可以用两个不同的步骤代替所述磺酰化和脱水步骤；首先，在惰性气氛下于约-50℃至约-28℃下用NaHMDS处理，随后在约0℃至约室温下加入羰基二咪唑，进行约15分钟至约6小时，直至反应完成。在将反应中止并萃取产物后，得到化合物(4)。
反应路线2提供了另一种大环内酯化合物(4)的合成方法。由化合物(1)(其中R1如反应路线1中定义和R2是H)水解脱除克拉定糖基的反应可以通过反应路线1所述反应，随后保护2′-羟基，也可以通过反应路线1所述反应，获得大环内酯化合物(5)完成。当R1是羟基保护基时，优选的是所述保护基部分与R2保护基相同。
随后，在非质子传递溶剂中，用羰基化试剂例如光气、二光气或三光气处理化合物(5)，随后用水溶液处理，得到其中3-羟基未被保护的11,12-碳酸酯化合物(5a，未给出)。
通过用上述反应路线1中大环内酯化合物(3)相似的方法对化合物(5a)3-羟基进行磺酰化，得到所需的化合物(6)，其中R7如反应路线1中定义。
在非质子传递溶剂中，用碱处理化合物(6)，得到二烯大环内酯化合物(7)。可使用的适宜的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。化合物(7)可在非质子传递溶剂中用氢化物碱和羰基二咪唑处理，得到重要的中间体大环内酯化合物(4)。
在其中化合物(1)是6-脱氧-红霉素A化合物(R1是H)的反应路线2另一种方法中，按照上述方法，由化合物(1)中脱除克拉定糖基并保护2’-羟基，得到大环内酯化合物(5)，其中R1是H和R2是苯甲酰基。而其中R1是H和R2是苯甲酰基的化合物(5)可于惰性气氛-28℃至-50℃下直接用过量的六甲基二硅氨化钠处理，然后于0℃下用羰基二咪唑处理或者于室温下搅拌15分钟至6小时或者直至反应完成，得到化合物(4)。
反应路线2中间体化合物(4)的另一种制备方法

反应路线3式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的制备方法

在反应路线3中，将其中R1和R2如反应路线1中定义的化合物(4)转变成所需的本发明式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
为了制备其中W不存在的式(Ⅰ)化合物，于室温至回流温度下，在适宜溶剂中，将化合物(4)与伯胺RNH2反应约4-48小时。适宜的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，非质子传递溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺和丙酮，以及它们的含水混合物。优选的溶剂是含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
在所述伯胺RNH2和所得式(Ⅰ)化合物中，R可以是氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。当R是C1-C6-烷基取代基时，所述烷基被选自下列一个或多个取代基任意取代，所述取代基是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者NR3R4，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当其中所述NR3R4取代基是5-7-元环时，该环可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2。另外，当R是C1-C6-烷基时，其可以任意地带有式-CH2-M-R5取代基，其中M可以是-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-、-H=、-N(CH3)-、-O-、-S(O)n-，其中n是0、1或2,-CO-O-、-O-CO-或-CO-；并且R5可以是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或者可任意地带有一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的C1-C6-烷基。对所述反应粗产物进行色谱分离处理，可得到两种天然异构体和所述分子C-10位差向异构体。
为了制备其中W是-NH-的化合物，在如上所述溶剂中，将化合物(4)与肼试剂例如未被取代的肼或取代的肼反应，得到所需式(Ⅰ)化合物。由所述反应混合物中可分离出所述化合物的天然异构体和C-10差向异构体。
因此，将化合物(4)用未被取代的肼处理，可得到其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物。
另外，化合物(4)用取代的肼RR4NH2(其中R如式(Ⅰ)中定义和R4是C1-C6-烷基)处理，得到其中W是-N(C1-C6-烷基)-的式(Ⅰ)化合物。
可供选择的是，其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物可用R-酰基酰化试剂(其中R如式(Ⅰ)中定义)处理，得到其中W是-NH-CO-的式(Ⅰ)化合物。所述酰化试剂可以是例如酰氯、酰氟、酸酐或在羰基二酰亚胺偶合试剂例如羰基二咪唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下的羧酸，其中R如上定义。
可供选择的是，其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物可用醛R-CHO(其中R如式(Ⅰ)中定义)处理，得到其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物。
可供选择的是，用还原剂将其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物还原，可得到上述其中W是-NH-的另一种式(Ⅰ)化合物。所述还原剂例如是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物和硼烷-哌啶复合物。
反应路线3所示方法还可制备其中W是-O-和R是H或O-C1-C6-烷基的式(Ⅰ)化合物。在如上所述肼试剂反应相似反应条件下，用未被取代的羟胺或O-C1-C6-烷基烷基化的羟胺处理化合物(4)，得到所需化合物。
例如，用过量的羟胺处理化合物(4)，得到其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)化合物。
用O-C1-C6-烷基化的羟胺处理化合物(4)，可得到其中W是-O-和R是C1-C6-烷基的所需式(Ⅰ)化合物。
另外，也可进一步用适宜的碱和适宜的亲电子试剂处理其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)化合物，得到化合物其中W是-O-和R是C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述术语如上述式(Ⅰ)中定义。所述碱可以是碱金属氢化物或有机-碱金属化合物，包括，但不仅限于，氢化钠、氢化钾、氢化锂、二乙基氨化锂和丁基锂。所述亲电子试剂为式R-L化合物，其中R如上定义和L是卤化物或另一种适宜的离去基团例如甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
用Wuts和Greena(op.cit)所述常规方法可将其中W是-O-化合物任意地脱保护。
如反应路线3所述也可合成式(Ⅱ)化合物。即，在室温至回流温度下，于适宜溶剂中，将式(4)原料化合物与下式1,2-二胺化合物反应约4-48小时

其中A、B、D和E如上定义，得到式(8)双环化合物。所述1,2-二胺化合物可含有如上述式(Ⅱ)化合物中定义的取代基A、B、D和E，但C2或Cs是对称的或者A=B=H。适宜的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，非质子传递溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺和丙酮，以及它们的含水混合物。优选的溶剂是含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
然后用Wuts和Greene(po.cit.)所述常规方法将化合物(8)上的2’-羟基保护基脱保护。例如，当OR2为酯例如乙酸酯或苯甲酸酯时，所述化合物优选是通过用甲醇或乙醇处理脱保护。当R2是三烷基甲硅烷基时，所述化合物可通过在THF或乙腈中用氟化物处理脱保护。所需反应时间可在约1-24小时。
在适宜的有机溶剂中，于室温至回流温度下，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，将其中R2是H的脱保护的式(8)化合物进行环合，得到式(Ⅱ)化合物。适宜的酸包括，但不仅限于，盐酸、硫酸、二氯乙酸、三氯乙酸等。所述反应可用所述试剂的含水醇悬浮液完成，所述醇例如是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇异丙醇和叔丁醇。
用Wuts和Greene(op.cit.)所述常规方法可完成选择性脱保护。
反应路线4说明了另一种式(Ⅱ)化合物的制备方法。在0-70℃下，于适宜的溶剂中，将原料(4)与下式化合物反应约4-48小时

其中A、B、D和E如上定义，得到其中Y=OH的化合物(9)。所述溶剂例如是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
反应路线4另一种式(Ⅱ)化合物的制备方法

在Mitsunobu反应条件下，在四氢呋喃中通过将其中Y=OH的化合物(9)用三苯膦和二苯基磷酰基叠氮化物-DEAD处理，经Mitsunobu反应制得叠氮基中间体化合物(9)Y=N3。然后，用Wuts和Greene(op.cit.)所述常规方法将其中Y=N3的化合物(9)脱保护。例如，当OR2为酯例如乙酸酯或苯甲酸酯时，所述化合物优选可通过用甲醇或乙醇处理脱保护。当R2是三烷基甲硅烷基时，所述化合物可通过在THF或乙腈中用氟化物处理脱保护。
然后，将其中Y=N3的叠氮基中间体化合物(9)还原成其中Y=NH2的氨基化合物(9)。优选的还原剂是三苯膦、水、催化剂存在下的氢、硼氢化钠或二烷基氢化铝。
然后在适宜的有机溶剂中，在室温至回流温度下，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，将其中Y=NH2的化合物(9)环合，制得式(Ⅱ)化合物。适宜的酸包括，但不仅限于，盐酸、硫酸、二氯乙酸、三氯乙酸等。所述反应可用所述试剂的含水醇悬浮液完成，所述醇例如是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇异丙醇和叔丁醇。此处理过程中还可脱除R1和R2位上的保护基。
另外，在非质子传递溶剂(例如乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、吡啶或其混合物)中通过用磺化试剂处理，可活化化合物(9)中的羟基(Y=OH)，得到其中Y是磺酸酯的化合物(9)，所述磺化试剂例如是磺酰氯、烷基或芳基磺酸酐或三氟甲磺酸酐。根据所用反应条件，所述反应需要冷却或加热。反应温度优选在-100℃至10℃。反应可在20分钟至24小时内完成。在上述相同溶剂中，通过与碱金属叠氮化物例如叠氮化锂和叠氮化钠反应，可将化合物(9)中磺酸酯活化的羟基(例如Y=-OSO2CF3)转化成叠氮化物，得到第二个叠氮化物中间体化合物(9,Y=N3)。所述反应温度优选在约0℃至约100℃。然后按照上述方法将所述叠氮基化合物转变成化合物(8)。
如反应路线5所示，其中A、B、D和E如上定义的式(Ⅱ)三环大环内酯化合物可进一步被转变成式(Ⅲ)和(Ⅳ)大环内酯化合物。用适宜的氧化剂例如过氧化氢或过酸处理化合物(Ⅱ)中的亚胺氮原子，将亚胺氮原子氧化成氮羰基或并将德糖胺基上的氮原子氧化成N-氧化物，得到N-氧化的中间体，将其直接用还原剂例如三苯膦或在催化剂存在的下氢处理，例如还原德糖胺N-氧化物，得到所需的式(Ⅲ)化合物。用Wuts和Greena(op.cit)所述常规方法可进行任意地脱保护。
在适宜的有机溶剂中，式(Ⅱ)大环内酯化合物也可用还原剂处理，例如pH4-5下用氰基硼氢化钠处理或者用硼氢化钠处理，可生成式(Ⅳa)三环胺化合，该化合物为其中R6是H的式(Ⅳ)化合物。在C1-C6-烷基前体化合物存在下，通过用还原剂例如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-哌啶复合物将所述胺化合物还原烷基化，可将式(Ⅳa)化合物进一步转变成式(Ⅳb)化合物，该化合物为其中R6是C1-C6-烷基的式(Ⅳ)化合物。用Wuts和Greena(op.cit)所述常规方法可进行任意地脱保护。
反应路线5化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)的制备

通过下述实施例可更好地理解本发明所述化合物及其制备方法，这些实施例仅用于说明目的，而对本发明范围不起限定作用。实施例通过下述实施例可更好地理解本发明所述化合物的上述制备方法，这些实施例仅用于说明目的，而对本发明范围不起限定作用。对所述实施方案所进行的各种改变和修饰均是本领域技术人员显而易见的。在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以作出包括但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、分子式和/或本发明应用方法有关的改变和修饰。
在实施例133之后，表1中给出了下文所列举的红霉素化合物中心部分的NMR值。
实施例1中间体化合物(3)的制备(反应路线1)；R1=OMe步骤1a.反应路线1中式(2)化合物；R1=OMe；R2=H将甲基红霉素(MW=747.97，98.48g，131.69mmol，由Abbott试验室获得)、碳酸亚乙酯(50ml)和三乙胺(200ml)的悬浮液回流29小时，再加入碳酸亚乙酯(～30ml)，并将反应混合物再回流18小时。真空除去三乙胺，加入2％HCl水溶液(600ml)和EtOH(50ml)(pH=1-2)，将混合物于室温下搅拌24小时。随后用10％NaOH水溶液碱化至～12-14，生成沉淀。滗析水层，将沉淀于EtOAc(500ml)中进行处理，用每份200-ml饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将所述溶液干燥(MgSO4)并浓缩，得到亮褐色泡沫状粗产物。用活性碳和硅胶脱色，得到65.94g所述标题化合物(87％)。MS m/z 572(M+H)+。步骤1b.式(3)化合物(R1=OMe；R2=CH3CO)将步骤1a所得化合物(25.00g,43.72mmol)、乙酸酐(8.25ml,87.45mmol)和三乙胺(12.18ml,87.45mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液于室温下搅拌7小时。然后有机层用每份100ml饱和NaHCO3水溶液(2x)、H2O(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到褐色泡沫状粗产物(26.88g，定量粗产率)。MS m/z 614(M+H)+。步骤1c.式(3)化合物(R1=OMe；R2=CH3CO)将步骤1b所得化合物(26.84g,43.72mmol)、甲磺酸酐(9.14ml,52.47mmol)的吡啶(40ml)溶液于室温下搅拌24小时。然后真空除去吡啶，所得固体用每份300-ml饱和NaHCO3水溶液(2x)、H2O(1x)和己烷(1x)洗涤，得到褐色固体状粗产物(27.65g，粗品产率91％)。MS m/z692(M+H)+。步骤1d．式(4)化合物(R2=CH3CO；R1=OMe)
于0℃和N2气氛下，将步骤1c所得化合物(5.00g,7.22mmol)的DMF(45ml)和THF(15ml)混合物的溶液用CDI(5.86g,36.1mmol)处理，随后用NaH(1.15g,60wt％,28.9mmol)处理，除去冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物缓慢地加入到饱和NaHCO3水溶液(150ml)和EtOAc(300ml)中使其中止，分层，水层再用EtOAc(150ml)洗涤，然后将合并的有机层用每份150-ml H2O(3x)和盐水(3x)洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到白色固体状粗品产物(5.28g，理论值=4.98g)。MS m/z 590(M-112)+。
实施例2式(Ⅰ)化合物；R1=H；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基步骤2a.化合物(5)(反应路线2)，R1=H；R2=H将6-脱氧红霉素A(50g,72mmol，按照McAlpine,et al.,30thInterscience Conference on Antimicrobial Agents,Atlanta,US,(1990),Abstract No.810 and Webber,et al.Science 252:114-117(1991)方法获得)悬浮于570ml水中并加入145ml 1N HCl.几分钟内所述化合物溶于溶液，将所述溶液于室温下搅拌16小时。通过将如145ml 1N NaOH使反应混合物呈碱性，过滤分离出生成的沉淀。将此产物再悬浮于水中并再过滤。加入CHCl3(400ml)，将所得乳液加入到200ml饱和盐水和200mlNaHCO3中，分出有机层，乳液再用三份CHCl3进行再萃取。将萃取液合并并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于高真空下干燥，得到24g粗产物。步骤2b．化合物(5)(反应路线1)，R1=H；R2=苯甲酰基将步骤2a所得化合物(24g,44mmol)溶于无水二氯甲烷(200ml)，加入三乙胺(122ml，88mmol)和苯甲酸酐(20g,88mmol)，并将混合物于N2下搅拌15小时。通过加入200ml饱和NaHCO3溶液使反应中止，所得混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并萃取液，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用1∶1-3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所述标题化合物(4.06g)。步骤2c．化合物(4)(反应路线2)；R1=H；R2=苯甲酰基于氮气氛下，将步骤2b所得化合物(541mg,0.816mmol)溶于8ml THF中并将溶液于丙酮/干冰浴中冷却至-40℃。搅拌下，于3分钟内滴加NaHMDS(1.6ml,1.6mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后于15分钟内加入CDI(560mg,3.46mmol，溶于12ml THF)，反应混合物于室温下搅拌5小时，然后冷却至0℃并用25ml 5％KH2PO4水溶液使其中止。混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取，萃取液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂。残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用1∶1-0∶1己烷/丙酮洗脱，得到230mg所述标题化合物。步骤2d．化合物(Ⅰ)(反应路线3)；R1=H；R2=苯甲酰基；W不存在；R=4-苯基丁基将步骤2c所得化合物(180mg,0.250mmol)溶于0.9ml乙腈和0.1ml水中。向此溶液中加入4-苯基丁胺(0.300ml,1.90mmol,Aldrich)并将反应混合物于50℃氮气氛下搅拌5.5小时。将反应混合物冷却至室温并用30ml二氯甲烷稀释，溶液用5％KH2PO4水溶液和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物与硅胶上进行闪式色谱分离，用15-20％丙酮/己烷洗脱，得到73mg所述标题化合物。步骤2e．式(Ⅰ)化合物；R1=H；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基将步骤2d所得化合物(70mg)溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌14小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物。MS m/z 699(M+H)+。元素分析C40H62N2O8计算值C,68.74；H,8.94；N,4.01；实测值C,68.57；H,8.91；N,3.88。
实施例3式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基步骤3a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=4-苯基丁基将实施例1所述标题化合物(231mg,0.334mmol)和4-苯基丁胺(0.177ml,1.105mmol,Aldrich)溶于3ml DMF并将溶液于室温下搅拌24小时。溶液用乙酸乙酯(40ml)稀释，用每份30ml水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用己烷-25％丙酮/己烷洗脱，得到所述标题化合物(147mg，产率57％)。MS m/z771(M+H)+。步骤3b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基将步骤3a所得化合物(140mg)溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌40小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用0-4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(50mg，产率37％)。MS m/z 729(M+H)+。元素分析C41H64N2O9计算值C,67.55；H,8.85；N,3.84；实测值C,67.17；H,8.95；N,3.66。
实施例4式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯氧基丙基步骤4a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-苯氧基丙基将实施例1所述标题化合物(1.00g,1.45mmol)溶于3ml乙腈，加入3-苯氧基丙胺(1.1g,7.28mmol，按照K.Smith等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,(1988)77-83所述相似方法制备)和0.3ml水并将反应混合物搅拌21小时。溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用1∶2丙酮/己烷洗脱，得到所述标题化合物(490mg)。MS m/z 773(M+H)+。步骤4b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯氧基丙基将步骤4a所得化合物(400mg)溶于20ml甲醇并将溶液于室温下搅拌27小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(237mg)。MS m/z 731(M+H)+。元素分析C40H62N2O10计算值C,65.73；H,8.55；N,3.83；实测值C,65.47；H,8.71；N,3.66。
实施例5
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-((苯甲基)氨基)乙基步骤5a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=2-((苯甲基)氨基)乙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)加入到N-苄基二乙胺(0.5g,3.33mmol,Eastman)的l.5ml乙腈和0.15ml水溶液中，将反应混合物搅拌40小时。溶液用二氯烷稀释，用5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(151mg)。MS m/z 772(M+H)+。步骤5b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-((苯甲基)氨基)乙基将步骤5a所得化合物(145mg)溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌27小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的3.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(118mg)。MS m/z 730(M+H)+。元素分析C40H63N3O9计算值C,65.82；H,8.70；N,5.76；实测值C,65.58；H,8.66；N,5.76。
实施例6式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基步骤6a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)溶于1.5ml乙腈，加入N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺(0.50g,3.05mmol,TCI)和0.15ml水并将反应混合物搅拌16小时。溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后此溶液用5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所述标题化合物(410mg)。MS m/z 786(M+H)+。步骤6b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；
R2=H；W不存在；R=3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基将步骤6a所得化合物(398mg)溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.2％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(205mg)，将其于己烷/乙酸乙酯中重结晶(120mg)。mp 155-156℃。MS m/z 744(M+H)+。元素分析C41H65N3O9计算值C,66.19；H,8.81；N,5.65；实测值C,66.38；H,8.87；N,5.49。
实施例7式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-氯苯氧基)丙基步骤7a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(4-氯苯氧基)丙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.726mmol)溶于3ml乙腈，加入3-(4-氯苯氧基)丙胺(470mg,2.53mmol,按照K.Smith等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,(1988)77-83所述相似方法制备)和0.3ml水并将反应混合物搅拌19小时。溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，此溶液用5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(328mg)。MS m/z 807(M+H)+。步骤7b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-氯苯氧基)丙基将步骤7a所得化合物(322mg)溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌21小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(162mg)，将其于己烷/乙酸乙酯中重结晶。mp 183.5-185℃。MS m/z 765(M+H)+。元素分析C40H61ClN2O10计算值C,62.77；H,8.03；N,3.66；实测值C,62.78；H,8.17；N,3.53。
实施例8式(Ⅱ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H步骤8a．式(Ⅰ)化合物；W不存在；R1=甲氧基；R2=乙酰基；A=B=C=D=H将实施例1所述标题化合物(2.0g,7.899mmol)溶于5ml DMF中,加入乙二胺(2ml,Aldrich)，将反应混合物搅拌22.5小时。溶液用乙酸乙酯稀释，并且此溶液用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，得到所述标题化合物，其可直接使用而无需进一步纯化。MS m/z 682。步骤8b．式(Ⅰi)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H将步骤8a所得化合物的6ml甲醇溶液于室温下搅拌19小时。残余物于硅胶上进行色谱纯化，用5％甲醇/1％三乙胺/CHCl3洗脱。将此产物再进行色谱纯化，用5％甲醇/CHCl3洗脱，得到所述标题化合物(138mg)。mp183.5-185℃。MS m/z 622(M+H)+。元素分析C33H55N3O8·H2O计算值C,61.95；H,8.98；N,6.57；实测值C,62.22；H,8.83；N,6.50。
实施例9式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(8-喹啉氧基)丙基步骤9a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(8-喹啉氧基)丙基将实施例1所述标题化合物(508mg,0.737mmol)溶于含有3-(1-萘氧基)丙胺(500mg,2.5mmol，按照K.Smith等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,(1988)77-83所述相似方法制备)的3ml 10％乙腈水溶液。将反应混合物搅拌21.5小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，用5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(495mg)。MS m/z 824(M+H)+。步骤9b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(8-喹啉氧基)丙基将步骤9a所得化合物(485mg)溶于20ml甲醇并将溶液于室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(218mg)，将其于己烷/乙酸乙酯中重结晶。mp 168-170℃。MS m/z 782(M+H)+。元素分析C43H63N3O10；计算值C,66.05；H,8.12；N,5.37；实测值C,66.02；H,8.21；N,5.28。
实施例10式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-(4-氯苯基)-3(Z)-丁烯基步骤10a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=4-(4-氯苯基)-3-丁烯基将实施例1所述标题化合物(750mg)溶于含有4-(4-氯苯基)-3-丁烯胺(0.5ml，按照D.Olsen等人，J.Org.Chem.(1980)45,4049-4052所述相似方法制备)的4ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌12小时。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(513mg)。步骤10b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-(4-氯苯基)-3-丁烯基将步骤10a所得化合物(513mg)溶于50ml甲醇并将溶液于室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的3.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(200mg)，将其于己烷/乙酸乙酯中重结晶(120mg)。mp 180-182.5℃。MS m/z 761(M+H)+。元素分析C41H61ClN2O9计算值C,64.68；H,8.08；N,3.68；实测值C,64.75；H,8.14；N,3.45。
实施例11式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-苯乙基步骤11a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=2-苯乙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)溶于含有2-苯基乙胺(0.5ml,3.62mmol,Aldrich)的3ml10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌16小时。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，此溶液用饱和5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤11b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-苯乙基将步骤11a所得化合物溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物。MS m/z 701(M+H)+。元素分析C39H60N2O9计算值C,66.83；H,8.62；N,3.99；实测值C,66.80；H,8.58；N,3.97。
实施例12式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二氯苯基)乙基步骤12a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=2-(3,4-二氯苯基)乙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)溶于含有2-(3,4-二氯苯基)乙胺(0.7g,3.62mmol,Aldrich)的5ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌72小时。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，此溶液用饱和5％KH2PO4水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤12b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二氯苯基)乙基将步骤12a所得化合物溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物。MS m/z 769(M+H)+。元素分析C39H58Cl2N2O9计算值C,60.85；H,7.59；N,3.63；实测值C,60.22；H,7.19；N,3.63。
实施例13
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=苯甲基步骤13a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=苯甲基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)溶于含有苄胺(0.4g,3.62mmol,Aldrich)的5ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌16小时。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，此溶液用饱和5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤13b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=苯甲基将步骤13a所得化合物溶于10ml甲醇并将溶液于室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(83mg)。MS m/z687(M+H)+。元素分析C38H58N2O9计算值C,66.44；H,8.51；N,4.07；实测值C,66.23；H,8.19；N,4.21。
实施例14式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基步骤14a．反应路线1中化合物(Ⅰ)；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H将实施例1所述标题化合物(2.0g,2.90mmol)溶于10ml DMF，加入肼(0.225ml,7.18mmol,Aldrich)，并将反应混合物搅拌0.5小时。所述溶液用二氯甲烷(125ml)稀释，此溶液用饱和5％KH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物溶于甲醇并令其静置16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.5％NH4OH的2.5％甲醇的叔丁基甲基醚溶液洗脱，得到所述化合物的混合物。除去溶剂，残余物再次于硅胶上进行闪式色谱分离，但用含有0.2％NH4OH的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(0.19g)。MS m/z 612(M+H)+。步骤14b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-N=；R=苯乙基-CH=
将步骤14a所得化合物溶于甲苯(5ml)，加入3-苯基丙醛(0.200ml，Aldrich)和4A分子筛，并将反应混合物搅拌48小时。再加入一份3-苯基丙醛并再将反应混合物搅拌6小时。将混合物过滤，除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(181mg)。MS m/z 728(M+H)+。步骤14c．式(Ⅰ)化合物R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基将步骤14b所得化合物(170mg,0.234mmol)溶于5ml甲醇，加入NaBH3CN(30mg,0.47mmol)，并将溶液于室温下搅拌4.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(135mg)。MS m/z 730(M+H)+。元素分析C40H63N3O9计算值C,65.82；H,8.70；N,5.76；实测值C,65.97；H,8.79；N,5.64。
实施例15式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基步骤15a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)丙基将实施例1所述标题化合物(0.4mg,0.058mmol)溶于含有2-(4-(苯氧基)苯基)乙胺(0.618g,2.89mmol,Trans World Chemicals)的5ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌20小时。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，此溶液用5％NaH2PO4、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用1-2％乙醇的氯仿溶液洗脱，得到所述标题化合物(270mg)，为天然和差向异构体混合物。步骤15b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基将步骤15a所得化合物(80mg)溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌20小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(19mg)，为天然和差向异构体混合物。MS m/z 793(M+H)+。元素分析C45H64N2O10计算值C,68.15；H,8.13；N,3.53；实测值C,68.23；H,8.15；N,3.62。
实施例16式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基步骤16a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-苯基丙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)溶于含有3-苯基-1-丙胺(0.5ml,3.62mmol,Aldrich)的5ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌16小时。所述溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤16b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基将步骤16a所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(天然和差向异构体混合物)。MSm/z 715 (M+H)+。元素分析C40H62N2O9计算值C,67.19；H,8.74；N,3.91；实测值C,67.23；H,8.70；N,3.90。
实施例17式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2,2-二苯乙基步骤17a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=2,2-二苯乙基将实施例1所述标题化合物(300mg,0.434mmol)溶于含有2,2-二苯基乙胺(420mg,2.174mmol,Aldrich)的5ml 10％乙腈水溶液，并将反应混合物搅拌16小时。所述溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤17b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2，2-二苯乙基将步骤17a所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(天然和差向异构体混合物)。MSm/z 778(M+H)+。
实施例18式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H步骤18a．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=H在压力瓶中并在通入NH3情况下，将实施例1所述标题化合物(300mg,0.434mmol)溶于乙腈，将反应混合物搅拌17小时。所述溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤18b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H将步骤18a所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物。MS m/z 597(M+H)+。元素分析C31H52N2O9计算值C,62.39；H,8.78；N,4.69；实测值C,62.19；H,8.77；N,4.72。
实施例19式(Ⅳ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H；R=H将实施例8所述化合物样品(166mg,0.207mmol)(式(Ⅱ)；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H)溶于6ml甲醇并加入0.5ml乙酸。向此溶液中加入NaBH3CN(126mg,2.0mmol)并将混合物于室温下搅拌5小时。反应用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离，用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到63mg所述标题化合物。MS m/z 624(M+H)+。
实施例20式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为差向异构体将实施例14a所得化合物样品(300mg)于硅胶上进一步闪式色谱纯化，用10％甲醇/叔丁基甲基醚洗脱，将所述混合物分成两个流份。流份A中含有是天然红霉素中C-10甲基取向相反差向构象的C-10甲基，流份B的特性将于下列实施例中描述。流份AMS m/z 612(M+H)+。元素分析C31H53N3O9计算值C,60.86；H,8.73；N,6.87；实测值C,60.94；H,8.85；N,6.50。
实施例21式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为天然异构体具有天然红霉素C-10甲基取向的C-10甲基的实施例20所得流份B具有下列特性。MS m/z 612(M+H)+。流份B元素分析C31H53N3O9计算值C,60.86；H,8.73；N,6.87；实测值C,60.97；H,8.74；N,6.54。
实施例22式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-喹啉基)丙基；C10甲基为天然异构体步骤22a.3-(4-喹啉基)丙烯酸乙酯将LiCl(972mg,22.9mmol)和60ml CH3CN置于无水烧瓶中，并加入膦酰基乙酸三乙酯(4.55ml,22.9mmol,Aldrich)和DBU(3.05ml,20.4mmol)。搅拌混合物直至试剂溶解，加入喹啉-4-甲醛(3.00g,19.1mmol)。将反应混合物于氮气氛下搅拌6小时，通过加入5％KH2PO4使反应中止。混合物用乙醚萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用叔丁基甲基醚洗脱，得到所述标题化合物。步骤22b.3-(4-喹啉基)丙酸乙酯将步骤22a所得化合物(2.60g)溶于20ml甲醇并于1atm搅拌下用Pd/C催化剂氢化17小时。将混合物过滤并除去溶剂，残余物于硅胶上进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所述标题化合物。步骤22c.3-(4-喹啉基)丙醛将步骤22b所得化合物(1.51g,6.59mmol)溶于60ml甲苯并将所述溶液冷却至-78℃。加入DIBAL-H(13.2ml,13.2mmol)并将反应混合物于氮气氛下搅拌2小时。通过加入水(0.25ml)和溶于3ml乙醚中的乙酸(1ml)使反应中止，令混合物温热至室温，然后过滤。除去溶剂，残余物(1.2g)于硅胶上进行闪式色谱分离，用75-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所述标题化合物(0.79g，油状物)。步骤22d．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-N=CH-；R=(4-喹啉基)-CH2-CH2-；C10甲基为天然异构体将实施例21所述化合物的样品(270mg,0.442mmol)加入到步骤22c所述醛化合物(0.50g,2.7mmol)的10ml甲苯溶液中。加入分子筛(4A)并将混合物于氮气氛下搅拌16小时，加入少量对甲苯磺酸盐·H2O(98mg)并将混合物搅拌26小时。将混合物过滤，除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所述标题化合物(242mg)。MS m/z 779(M+H)+。步骤22e．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-喹啉基)丙基；C10甲基为天然异构体将步骤22d所述化合物的样品(235mg,0.302mmol)溶于10ml甲醇并加入NaBH3CN(40mg)以及足够量的乙酸，以使溴甲酚绿指示剂变成黄色，并将反应混合物搅拌5小时。用饱和NaHCO3使反应中止，混合物用二氯甲烷萃取。溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.2％NH4OH的5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所述标题化合物(128mg)。再进行闪式色谱分离，用10％甲醇/叔丁基甲基醚洗脱，得到108mg所述标题化合物，MS m/z 781(M+H)+。
实施例23
式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-萘氧基)丙基步骤23a．N-(3-(2-萘氧基)丙基)邻苯二甲酰亚胺将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(8g,29.83mmol,Aldrich)、2-萘酚(4.30g,29.83mmol)和KCO(20.61g,149mmol)于丙酮(150ml)中的混合物回流加热16小时。将所得悬浮液过滤，将滤液浓缩，得到所述标题化合物(10.28g)。步骤23b．3-(2-萘氧基)-1-丙胺将步骤23a所得化合物的样品(10.28g,31.06mmol)悬浮于乙醇中，加入肼(1.07ml,34.16mmol)，将混合物回流加热21小时。将混合物冷却至室温并除去乙醇，将残余物溶于1NHCl并试图用乙酸乙酯萃取所述溶液。通过加入KCO3至pH10，破坏所生成的顽固乳液。分层，除去乙酸乙酯流份，水层用二氯甲烷萃取。将溶剂干燥并除去，得到所述标题化合物。步骤23c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(2-萘氧基)丙基将实施例1所述标题化合物(500mg,0.724mmol)和步骤23b所得3-(2-萘氧基)-1-丙胺(720mg,3.62mmol)溶于10ml 10％乙腈水溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤23d．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-萘氧基)丙基将步骤23c所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物(640mg)于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(180mg)。MS m/z 781(M+H)+。元素分析C44H64N2O10计算值C,67.66；H,8.25；N,3.58；实测值C,67.70；H,8.25；N,3.61。
实施例24式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(3-吡啶氧基)丙基步骤24a．N-(3-(3-吡啶氧基)丙基)邻苯二甲酰亚胺将3-羟基吡啶(2.83g,29.83mmol)溶于DMF(70ml)，将溶液于冰浴中冷却，加入NaH(1.3g,32.81mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(8g,29.83mmol,Aldrich)，除去冰浴，将反应混合物搅拌64小时。反应用CH2Cl2稀释并经硅藻土过滤，得到N-和O-烷基化产物的1∶1混合物。于EtOH中重结晶，得到N-和O-烷基化产物的4∶1混合物。母液于水中处理并用CH2Cl2萃取，然后有机层用水(5x)洗涤，得到所需的N-(3-(3-吡啶氧基)丙基)邻苯二甲酰亚胺(8.6g)。步骤24b．3-(3-吡啶氧基)-1-丙胺将步骤24a所得化合物的样品(8.6g,30.49mmol)悬浮于乙醇中，加入肼(1.05ml,33.54mmol)，将混合物回流加热16小时。将混合物冷却至室温并除去乙醇，将残余物溶于1N HCl并试图用乙酸乙酯萃取所述溶液。通过加入KCO3至pH10，破坏所生成的顽固乳液。分层，保留乙酸乙酯流份，水层用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并并浓缩，得到所述标题化合物(0.42g)。步骤24c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(3-吡啶氧基)丙基将实施例1所述标题化合物(420mg,0.57mmol)和步骤24b所得3-(3-吡啶氧基)-1-丙胺(420mg,2.78mmol)溶于5ml 10％乙腈水溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤24d．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(3-吡啶氧基)丙基将步骤24c所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物(510mg)于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(100mg)。MS m/z 774(M+H)+。
实施例25式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-吡啶氧基)丙基步骤25a．N-(3-(2-吡啶氧基)丙基)邻苯二甲酰亚胺于75℃下，将N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Aldrich,8.00g,38.98mmol,)、2-氯吡啶(3.68g,38.98mmol)和NaH(60％分散液，2.33g，58.47mmol)于DMF(100ml)中的混合物加热并搅拌5天。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤并将滤液浓缩，得到所述标题化合物(13g)。步骤25b．3-(2-吡啶氧基)-1-丙胺将步骤25a所得化合物的样品(11g,39mmol)悬浮于乙醇中，加入肼(1.3ml,42.9mmol)，将混合物回流加热16小时。将混合物冷却至室温，然后加入8.7ml 6N HCl，然后将混合物回流加热2小时。将混合物冷却至室温并浓缩，残余物用1N NaOH处理，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到所述标题化合物。步骤25c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=3-(3-吡啶氧基)丙基将实施例1所述标题化合物(420mg,0.57mmol)和步骤25b所得3-(2-吡啶氧基)-1-丙胺溶于5ml 10％乙腈水溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物直接用于下一步骤。步骤25d．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(3-吡啶氧基)丙基将步骤25c所得化合物溶于5ml甲醇并将溶液于室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物(51mg)于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(100mg)。MS m/z 732(M+H)+。
实施例26式(Ⅰ)化合物；R1=OH；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基除了用红霉素A代替6-甲氧基红霉素A以外，按照实施例1所述方法并按照实施例3所述方法将产物进行进一步反应，制得所述标题化合物。
实施例27式(Ⅰ)化合物；R1=OCONH2；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基除了用6-O-氨基甲酰基红霉素A(按照E.G.Brain在欧洲专利申请EP212169(1987年4月1日公开)中所述方法制备)代替6-甲氧基红霉素A以外，按照实施例1所述方法并按照实施例3所述方法将产物进行进一步反应，制得所述标题化合物。
实施例28式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHCO-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基除了用6-O-(N-乙酰基)氨基甲酰基红霉素A(按照E.G.Brain在欧洲专利申请EP 212169(1987年4月1日公开)中所述方法制备)代替6-甲氧基红霉素A以外，按照实施例1所述方法并按照实施例3所述方法将产物进行进一步反应，制得所述标题化合物。
实施例29式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHSO2-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基除了用6-O-(N-甲磺酰基)氨基甲酰基红霉素A(按照E.G.Brain在欧洲专利申请EP 212169(1987年4月1日公开)中所述方法制备)代替6-甲氧基红霉素A以外，按照实施例1所述方法并按照实施例3所述方法将产物进行进一步反应，制得所述标题化合物。
实施例30
式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=苯基除了用苯胺代替4-苯基丁胺以外，按照实施例3所述方法可制得所述标题化合物。
实施例31式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=3-吡啶基除了用3-氨基吡啶代替4-苯基丁胺以外，按照实施例3所述方法可制得所述标题化合物。
实施例32式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=H除了用羟胺代替步骤14a中的肼以外，按照实施例14a所述方法可制得所述标题化合物。
实施例33式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=甲基除了用甲氧基胺代替步骤14a中的肼以外，按照实施例14a所述方法可制得所述标题化合物。
实施例34式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-NH-CO-；R=苯基在适宜的碱例如三乙胺或吡啶存在下，用苯甲酰氯处理实施例14a所述化合物，随后将产物进行色谱分离并如步骤2e所述脱除2’-保护基，得到所述标题化合物。
实施例35式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B=D=E=H除了用2-氨基-3-苯基-1-丙醇代替乙二胺以外，按照实施例8所述方法得到中间体化合物(反应路线11中化合物11，其中Y是OH和A是苄基)，然后将如此获得的中间体在Mitsunobu条件下与三苯膦、DEAD和APPA反应，用叠氮基置换羟基，用三苯膦和水将所述叠氮基还原成氨基，然后将所述氨基化合物于与乙酸和水一起回流环合，得到所述标题化合物。
实施例36式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=D=3，4-吡咯烷基；B=E=H除了用顺式-3，4-二氨基吡咯烷代替乙二胺以外，按照实施例8所述方法可制得所述标题化合物。
实施例37式(Ⅲ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=B=D=E=H用H2O2处理实施例8所述标题化合物(式(Ⅱ)化合物，其中R1=甲氧基；R2=H；A=B=D=E=H)，以氧化所述亚胺的氮原子，于水中用三苯膦处理所述中间体化合物，以还原任何一种副产物(所述德糖胺基团上的二甲胺N-氧化物)，得到所述标题化合物。
实施例38式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B=D=E=H；R=H在实施例19所述相似反应条件下，于pH4-5下用氰基硼氢化钠处理实施例35所述标题化合物，得到所述标题化合物。
实施例39式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=D=3,4-吡咯烷基；B=E=H；R=H在实施例19所述相似反应条件下，于pH4-5下用氰基硼氢化钠处理实施例36所述标题化合物，得到所述标题化合物。
实施例40式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=B=D=E=H；R=CH2CH2CH2C6H5通过用3-苯基丙醛和氰基硼氢化钠处理，将实施例19所述标题化合物进行还原烷基化，得到所述标题化合物。
实施例41式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=B=D=E=H；R=2,4-二硝基苯将实施例19所述标题化合物(其中R2=乙酰基)用2,4-二硝基氟代苯处理，随后如步骤2e所述脱除2’-保护基，得到所述标题化合物。
实施例42式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=B=D=E=H；R=4-喹啉基在适宜的催化剂例如CuBr存在下，将实施例19所述标题化合物(其中R2=乙酰基)用4-溴奎宁处理，随后如步骤2e所述脱除2′-保护基，得到所述标题化合物。
实施例43式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4H-4-氧代喹啉-1-基)丙基步骤43a．N-(1-(3-氨基丙基)-1H-4-氧代喹啉-1-基)邻苯二甲酰亚胺将4-羟基喹啉(4.04g,27.9mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(7.48g,27.9mmol，)悬浮于丙酮(140ml)中并加入K2CO3(20g)。混合物于N2气氛回流下搅拌51小时，然后冷却，用二氯甲烷稀释并过滤。除去溶剂，残余物于乙醇(5.8g)中析晶，于硅胶上进行色谱分离，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到所述标题化合物(2.8g)，将其直接用于下一步骤。步骤43b．1-(3-氨基丙基)-1H-4-氧代喹啉将步骤43a所得化合物溶于乙醇(80ml)并在0.5ml肼存在下回流加热1 6小时。将溶液冷却并浓缩，残余物用含有1.5ml浓HCl的80ml乙醇处理，并将溶液回流加热3小时。将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷和1NNaOH萃取。分层，有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所述标题化合物(280mg)。步骤43c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=乙酰基；W不存在；R=(4H-4-氧代-1-喹啉基)丙基将实施例1所述标题化合物(300mg,0.479mmol)和步骤43b所得1-(3-氨基丙基)-1H-4-氧代喹啉(330mg)溶于4ml 10％乙腈水溶液中，并将反应混合物搅拌40小时。溶液用二氯甲烷稀释，此溶液用5％NaH2PO4水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。步骤43d．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=(4H-4-氧代-1-喹啉基)丙基将步骤43c所得化合物溶于10ml甲醇并将溶液于室温下静置16小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的l0％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(98mg)。mp214.5-215.5℃。MS m/z 782(M+H)+。元素分析C43H63N3O10计算值C,65.82；H,8.70；N,5.76；实测值C,65.97；H,8.79；N,5.64。
实施例44-66除了用下表所示R2-试剂代替实施例11a所述苯基乙胺以外，按照实施例11所述方法可制得实施例44-66化合物。
表1实施例44-66

<p>表1实施例44-66(续)

表1实施例44-66(续)

实施例67式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H(差向异构体)将实施例18步骤b所生成产物的混合物进行闪式色谱分离，得到此化合物。MS m/z 597(M+H)+。
实施例68式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)将实施例16步骤b所生成产物的混合物进行闪式色谱分离，得到此化合物。MS m/z 715(M+H)+。
实施例69式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基(10-差向异构体)将实施例15步骤b所生成产物的混合物进行闪式色谱分离，得到此化合物。MS m/z 794(M+H)+。
实施例70式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-氯苯基)丙基向溶于甲醇(4ml)中的实施例21所述标题化合物的样品(225mg,0.368mmol)中加入3-(4-氯苯基)丙醛(400mg,2.4mmol，按T.Jeffery,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1984:1287所述方法制备)和足量乙酸，以使溴甲酚绿指示剂由蓝变黄。向此溶液中加入氰基硼氢化钠(160mg,2.5mmol)并将混合物于氮气氛下搅拌约20小时，如果需要用乙酸调节pH。通过加入碳酸氢钠水溶液使反应中止，然后用二氯甲烷萃取混合物。有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用含有0.1％NH4OH的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所述标题化合物(159mg)。MS m/z 764(M+H)+。
实施例71-109除了用所述醛试剂代替3-(4-氯苯基)丙醛以外，按照实施例70所述方法，制得下列表2所示实施例71-109化合物。实施例71-81所述醛由芳基碘前提化合物(市售)和烯丙基醇经Heck反应(T.Jeffery,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1984:1287)制得。实施例82-109所述醛试剂由市售获得。
表2实施例71-109

表2实施例71-109(续)

<p>表2实施例71-109(续)

表2实施例71-109(续)

<p>表2实施例71-109(续)

实施例110式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氟苯基)丙基除了用4-氟苯甲醛代替实施例22a所述喹啉-4-甲醛以外，并将产物如实施例22步骤b-d所述进行反应，按照实施例22所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C40H62FN3O9计算值C,64.23；H,8.35；N,5.62；实测值C,64.27；H,8.60；N,5.51。
实施例111式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基将于甲醇(5ml)中的实施例90所述标题化合物的样品(R=(反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基，144mg,0.193mmol)加入到乙酰氯(0.300ml,4.2mmol)的甲醇(5ml)溶液中，然后加入Zn粉(380mg,5.81mmol)并将混合物搅拌16小时。加入饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯并将混合物搅拌15分钟。分出有机层，洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱纯化，用含有0.1％氢氧化铵的5％甲醇/氯仿洗脱，得到所述标题化合物(85mg)。MS m/z 717(M+H)+；元素分析C40H62N4O9计算值C,63.66；H,8.44；N,7.86；实测值C,63.62；H,8.66；N,7.68。
实施例112式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=4-氨基苯基甲基除了用实施例91所述化合物代替实施例111所述原料以外，按照实施例111所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C38H60N4O9计算值C,63.66；H,8.44；N,7.81；实测值C,63.62；H,8.66；N,7.66。
实施例113式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氨基苯基)丙基除了用实施例78所述化合物代替实施例111所述原料以外，按照实施例111所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C40H64N4O9计算值C,64.49；H,8.66；N,7.52；实测值C,64.35；H,8.86；N,7.31。
实施例114式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-氨基苯基)丙基除了用实施例79所述化合物代替实施例111所述原料以外，按照实施例111所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C40H64N4O9计算值C,64.49；H,8.66；N,7.52；实测值C,64.57；H,8.87；N,7.31。
实施例115式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-氨基苯基)丙基除了用实施例80所述化合物代替实施例111所述原料以外，按照实施例111所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C40H64N4O9计算值C,61.99；H,8.06；N,7.23；实测值C,62.25；H,7.87；N,7.08。
实施例116式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-乙酰氨基苯基)丙-2-烯基于0℃下二氯甲烷中，将实施例111所述化合物的样品用乙酰氯处理3小时，得到所述标题化合物。元素分析C42H64N4O10计算值C,64.26；H,8.22；N,7.14；实测值C,64.21；H,8.36；N,6.93。
实施例117式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基)丙-2-烯基于0℃下二氯甲烷中，将实施例111所述化合物的样品用4-硝基苯甲酰氯处理3小时，得到所述标题化合物。元素分析C47H65N5O12计算值C,63.23；H,7.34；N,7.86；实测值C,63.35；H,7.59；N,7.60。
实施例118式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-苯并三唑基)丙基步骤118a-1-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯并三唑和2-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯并三唑于0℃下满的苯并三唑(2.02g,16.97mmol)加入到NaH(1g,20mmol)的无水DMF(25ml)悬浮液中，向此混合物中分批加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环，将混合物温热至室温并搅拌16小时。加入盐水，混合物用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到两种异构体产物。MS m/z 220(M+H)+。步骤118b．3-(2-苯并三唑基)丙醛将步骤11 8a所得2-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯并三唑异构体(550mg)溶于丙酮(25ml)并加入2N HCl(10ml)。混合物于40-50℃下加热23小时，然后用二氯甲烷稀释。溶液用盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到所述标题化合物MS m/z 176(M+H)+。步骤118c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-苯并三唑基)丙基除了用步骤118b所述醛代替3-(4-氯苯基)丙醛以外，按照实施例70所述方法，制得所述标题化合物。MS m/z 771(M+H)+。
实施例119式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-苯并三唑基)丙基步骤119a．3-(1-苯并三唑基)丙醛将步骤118a所得2-(1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯并三唑异构体(630mg)溶于丙酮(25ml)并加N2N HCl(10ml)。混合物于40-50℃下加热23小时，然后用二氯甲烷稀释。溶液用盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到所述标题化合物MS m/z 176(M+H)+。步骤119b．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-苯并三唑基)丙基除了用步骤119a所述醛代替3-(4-氯苯基)丙醛以外，按照实施例70所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C40H62N6O9计算值C,62.32；H,8.11；N,10.90；实测值C,62.27；H,8.21；N,10.61。
实施例120式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-苯基咪唑基)丙基步骤120a．1-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-4-苯基咪唑除了用4-苯基咪唑(2.01g,13.96mmol)代替所述苯并三唑以外，按照实施例118步骤a所述方法，制得所述标题化合物。MS m/z 245(M+H)+。步骤120b．3-(4-苯基咪唑基)丙醛除了用步骤120a所述化合物代替118a化合物以外，按照实施例118步骤b所述方法，制得所述标题化合物。MS m/z 201(M+H)+。步骤120c．式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-苯基咪唑基)丙基除了用步骤120b所述醛代替3-(4-氯苯基)丙醛以外，按照实施例70所述方法，制得所述标题化合物。元素分析C43H65N5O9计算值C,64.88；H,8.23；N,8.80；实测值C,65.04；H,8.35；N,8.60。
实施例121式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在-；R=3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙基步骤121a．1-O-甲基-克拉定糖向克拉定糖(5.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酰氯(3ml)并将混合物搅拌3小时。反应用5％碳酸氢钠水溶液中止，然后混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所述标题化合物。步骤121b．1-O-甲基-4-O-乙酰基克拉定糖向冷却至0℃于二氯甲烷(75ml)中的l-O-甲基-克拉定糖样品(2.85g,1 5.0mmol)中加入乙酸酐(1.6ml,16.9mmol)、三乙胺(4.2ml,30.1mmol)和DMAP(100mg,0.82mmol)并将混合物于室温下搅拌19小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液中止，然后混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.28g所述标题化合物。步骤121c．1-烯丙基-1-脱水-4-O-乙酰基克拉定糖于-16℃下8分钟内，向用氮气冲洗的1-O-甲基-4-O-乙酰基克拉定糖(2.68g,11.6mmol)和烯丙基三甲基硅烷(5.50ml,Aldrich)的二氯甲烷溶液中加入三氟化硼乙醚化物(4.26ml)。将混合物于-15℃下搅拌2小时，于-5℃下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液使反应中止。混合物用二氯甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.17g所述标题化合物。步骤112d．3-(1-脱羟基克拉定糖基)丙醇向1-烯丙基-1-脱水-4-O-乙酰基克拉定糖(465mg，1.92mmol)的无水THF溶液中加入9-BBN(265mg，2.17mmol)并将混合物回流加热16小时。再加入一份9-BBN(54mg)并继续加热2小时。将混合物冷却至室温，在冰浴冷却下加入15％NaOH(0.7ml)和30％H2O2(0.9ml)，混合物用乙醚萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩(0.53mg)。残余物于甲醇中与450mg碳酸钾一起搅拌4小时。加入二氯甲烷，分层。有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，得到196mg所述标题化合物。MS m/z219(M+H)+。步骤121e．3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙醛向3-(1-脱羟基克拉定糖基)丙醇(190mg,0.872mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入0.5M KBr水溶液(0.18ml)和2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(3mg)并将混合物冷却至0℃。加入用碳酸氢钠缓冲的0.35M NaOCl水溶液(3.0ml)并将混合物快速搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行闪式色谱分离，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到96mg所述标题化合物。MS m/z 234(M+H)+。步骤121f式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙基除了用步骤121e所述3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙醛代替3-(4-氯苯基)丙醛以外，按照实施例70所述方法，制得所述标题化合物。
实施例122式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)除了用10-差向异构体以外，如实施例14所述制得此化合物。MS m/z730(M+H)+。
实施例123式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=异丙基利用步骤14a所述化合物产物并用丙酮(Aldrich)代替3-苯基丙醛、在步骤14b中用回流的丙酮代替甲苯；并且在还原步骤14c中用MeOH/AcOH作溶剂，按照实施例14b和14c所述相似方法制得此化合物。MS m/z 654(M+H)+。
实施例124式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=1,3-二苯基-2-丙基利用步骤14a所述化合物产物并用1,3-二苯基丙酮(Aldrich)代替3-苯基丙醛、在步骤14b中用回流的甲醇代替甲苯；并且在还原步骤14c中用MeOH/AcOH作溶剂，按照实施例14b和14c所述相似方法制得此化合物。MS m/z 806 (M+H)+。
实施例125式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-戊基利用步骤14a所述化合物产物并用3-戊酮(Aldrich)代替3-苯基丙醛、在步骤14b中用回流的甲醇代替甲苯；并且在还原步骤14c中用MeOH/AcOH作溶剂，按照实施例14b和14c所述相似方法制得此化合物。MS m/z 682(M+H)+。
实施例126式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(苯甲酰氨基)乙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和N-苯甲酰基二乙胺制得所述化合物。MS m/z 744(M+H)+。
实施例127式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-((4-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和N-(4-甲氧基苯甲酰基)乙二胺制得所述化合物。MS m/z 774(M+H)+。
实施例128式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-羟基丁基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和4-氨基-1-丁醇制得所述化合物。MS m/z 669(M+H)+。
实施例129式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(哌啶基)乙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和1-(2-氨基乙基)哌啶制得所述化合物。MS m/z 708(M+H)+。
实施例130式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-3-((4-甲基苯甲酰基)氨基)丙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和N-(4-甲基苯甲酰基)-1,3-丙二胺制得所述化合物。MS m/z 772(M+H)+。
实施例131式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-3-((4-氯苯甲酰基)氨基)丙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和N-(4-氯苯甲酰基)-1,3-丙二胺制得所述化合物。MS m/z 792(M+H)+。
实施例132式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=R=2-(吡咯烷基)乙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和1-(2-氨基乙基)吡咯烷制得所述化合物。MS m/z 694(M+H)+。
实施例133式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-甲氧基乙基按照实施例3所述方法，由实施例1所述标题化合物和2-甲氧基乙胺制得所述化合物。MS m/z 655(M+H)+。
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6实施例7实施例8红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMRNMRNMRNMR NMRNMRNMRNMR NMRNMR NMRNMR NMRNMR原子号1 169.6 169.2 169.3 171.5 169.2 169.3 169.92 128.0 123.7 123.6 125.0 123.6 123.6 122.62 Me 13.1 1.9512.9 1.91 12.9 1.9212.0 1.9712.9 1.9112.8 1.91 12.5 1.903 143.8 6.41146.1 6.75 146.3 6.75144.1 6.39146.1 6.75146.3 6.75 147.3 6.724 35.8 2.9037.3 2.78 37.3 2.7937.1 2.8737.2 2.7837.3 2.79 37.1 2.814 Me 16.8 1 2317.1 1.34 17.1 1.3417.8 1.2317.0 1.3517.0 1.34 17.0 1.315 85.1 3.5083.2 3.67 83.3 3.6783.8 3.6683.2 3.6583.2 3.67 83.5 3.656 34.8 1.9779.0 79.0 78.8 79.0 79.079.36 Me 18.5 1.0620.2 1.32 20.2 1.3520.8 1.2920.2 1.3220.2 1.35 19.9 1.370 Me 48.8 2.84 49.1 2.9450.2 3.1348.8 2.9649.0 2.91 48.6 3.007 36 3 1.53,1.01 40.0 1.68,1.53 40.0 1.70,1.55 41.9 2.17,1.40 40.1 1.69,1.54 40.0 1.69,1.55 39.5 1.61,1.37843.42.5344.7 2.66 44.7 2.6941.2 2.7744.72.6844.7 2.68 42.6 2.808 Me 15.31.1118.1 1.15 18.1 1.1619.9 1.0118.11.1718.1 1.17 18.6 1.079214.7 215.4 215.3 214.1 215.4 215.4 181.210 42.92.9040.1 3.00 40.1 3.0246.5 3.0440.13.0240.1 3.02 37.1 2.6710 Me 10.61.0114.1 1.02 14.1 1.0510.5 1.1714.11.0414.1 1.04 11.9 1.2011 59.83.5660.6 3.32 61.1 3.3761.7 3.2161 3.3561.0 3.35 61.1 3.3012 82.283.0 83.1 84.3 83.083.2 82.312 Me 14.61.4414.5 1.47 14.5 1.4916 5 1.6314.61.4914.5 1.49 13.6 1.5113 77.64.9477.7 4.71 77.6 4.7478.2 4.9777.74.7177.5 4.73 78.7 4.6814 21.4 1.93,1.63 21.9 1.95,1.58 21.9 1.95,1.6 21.6 1.86,1.61 22.0 1.96,1.60 21.9 1.93,1.60 21.8 1.93,1.6115 10.4 0.9510.7 0.98 10.6 0.9810.3 0.9010.71.0010.6 0.97 10.6 1.01
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例9实施例11 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMRNMR NMR NMRNMR NMRNMR NMRNMR NMRNMRNMRNMRNMR原子号1 169.3 169.2 169.3 169.4 168.8 169.1 169.32 123.4 123.7 123.6 123.5 123.8 123.9 123.82 Me 12.9 1.9012.91.90 13.01.93 12.91.92 13.01.87 13.0 1.9413.01.943 146.3 6.75146.1 6.72 146.2 6.78 146.5 6.76 145.6 6.70 145.9 6.79146.2 6.784 37.3 2.7837.32.77 37.32.82 37.42.79 37.12.74 37.2 2.7937.42.814 Me 17.0 1.3317.11.34 17.11.36 17.11.35 17.01.33 17.0 1.3717.11.365 83.1 3.6583.03.63 83.23.69 83.23.69 82.93.58 83.1 3.7083.33.696 78.9 78.9 79.0 79.1 78.6 78.9 79.26 Me 20.2 1.3220.31.31 20.31.37 20.21.37 20.21.26 20.4 1.3220.41.37O Me 49.1 2.9048.62.68 49.22.90 49.12.88 48.22.28 49.0 2.8349.22.917 40.1 1.69,1.55 40.1 1.67,1.55 40.1 1.73,1.57 40.0 1.71,1.56 40.3 1.67,1.53 40.0 1.71,1.61 40.1 1.73,1.608 44.7 2.6744.82.65 44.82.71 44.72.71 45.02.66 44.3 2.7144.82.718 Me 18.11.1618.21.15 18.21.19 18.21.19 18.31.17 18.2 1.1818.21.199215.4 215.7 215.6 215.8 215.3 217.2 215.610 40.13.0240.03.01 40.23.06 40.13.04 40.33.140.7 3.0840.23.0610 Me 14.21.0514.21.03 14.31.07 14.31.06 14.41.11 14.5 1.0714.21.0711 61.43.4060.83.32 6 1.1 3.41 61.23.35 61.13.42 57.9 3.4961.23.4112 83.183.3 83.0 83.2 83.1 81.5 83.112 Me 14.61.4914.51.48 14.71.51 14.61.49 15.01.54 14.7 1.5014.71.5113 77.74.7577.64.71 77.94.71 77.74.66 77.94.77 77.8 4.7677.94.7214 22.0 1.95,1.6 22.0 1.93,1.59 22.0 1.93,1.62 21.9 1.92,1.58 22.4 1.99,1.62 21.8 1.95,1.58 22.1 1.94,1.6015 10.80.9910.80.99 10.70.99 10.70.9811.0 1.03 10.6 0.9910.70.99
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例16 实施例18实施例19实施例20 实施例21实施例22 实施例23红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.3 170.0 170.9 171.9 169.6 169.3 168.92 123.7 122.1 127.8 124.1 122.8 124.1 123.22 Me 12.9 1.92 12.5 1.87 12.7 1.93 11.7 1.97 12.5 1.90 13.1 1.94 12.8 1.883 146.2 6.75 147.16.62 145.26.71 144.56.35 146.66.70 146.06.79 146.76.814 37.3 2.81 36.9 2.81 36.9 2.91 36.8 2.89 37.2 2.80 37.3 2.79 36.6 2.744 Me 17.1 1.35 16.9 1.29 19.9 1.25 17.4 1.24 16.8 1.32 17.2 1.37 16.6 1.315 83.3 3.66 83.8 3.57 86.0 3.81 83.8 3.65 83.1 3.65 83.2 3.69 82.6 3.716 79.1 78.7 80.7 78.6 78.8 79.0 78.66 Me 20.3 1.34 19.8 1.32 20.8 1.25 21.2 3.15 19.9 2.94 20.4 1.30 20.1 1.24O Me 48.9 2.81 48.8 2.86 51.1 3.24 50.4 1.32 48.8 1.35 49.1 2.75 48.6 2.807 40.1 1.70,1.55 40.5 1.73,1.47 35.2 1.85,1.04 42.6 2.22,1.40 40.1 1.75,1.52 40.1 1.68,1.59 39.4 1.67,1.008 44.7.2.69 44.2 2.62 35.2 1.79 41.0 2.73 44.3 2.72 44.5 2.71 44.6 2.558 Me 18.2 1.17 17.5 1.15 20.9 94.0 19.9 1.00 17.7 1.18 18.3 1.20 17.6 1.169 215.4 217.5 72.1 21 5.1216.9 217.4 215.31040.2 3.02 38.3 2.83 33.6 2.34 45.6 3.53 40.3 3.02 40.8 3.09 39.3 3.0910 Me 14.1 1.05 13.6 1.13 19.3 1.79 10.4 1.13 14.0 1.08 14.6 1.09 13.7 0.941161.0 3.35 58.4 3.41 60.9 0.98 63.7 3.23 63.0 3.29 57.9 3.48 60.1 3.311283.1 84.5 82.8 3.67 83.9 81.8 81.7 82.912 Me 14.6 1.50 14.1 1.49 13.2 16.9 1.69 14.0 1.48 14.7 1.51 14.1 1.491377.8 4.75 79.1 4.78 76.2 1.40,4.93 78.3 4.94 77.8 4.77 77.8 4.76 76.8 4.601422.0 1.97,1.62 22.1 1.92,1.61 21 1.89,1.58 21 1.85,1.64 21.6 1.94,1.59 21.9 1.94,0.60 21.6 1.76,1.591510.7 1.00 10.7 1.02 10.5 0.94 101.40.96 10.5 0.99 10.7 0.97 10.7 0.88
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例24实施例43 实施例44 实施例45 实施例46 实施例47实施例48红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.4 169.5 169.4 169.3 169.4 169.6 169 32 123.6 123.0 123.6 123.8 123.7 123.3 123.82 Me 12.91.9112.91.9012.91.9313 1.9312.91.9112.71.8913.01.933 146.4 6.76146.6 6.73146.4 6.76146.1 6.78146.2 6.75146.3 6.70146.2 6.764 37.32.7937.42.7737.42.8137.32.7937.32.7837.22.7737.42.84 Me 17.11.3417.11.3417.11.3617.11.3517.11.3317.01.3117.21.355 83.33.6883.23.6383.23.6983.33.6983.33.6782.93.6783.33.686 79.179.279 279.179.079.079.26 Me 20.31.3520.22.6620.31.3720.31.3620.31.3320.11.3420.31.36O Me 49.12.9448.91.2749.12.8849.22.9 49.12.9348.72.9149.22.877 40.0 1.71,1.55 40.1 1.70,1.55 40.1 1.73,1.57 40.1 1.71,1.57 40.1 1.67,1.54 39.9 1.69,1.49 40.1 1.69,1.588 44.72.6844.82.6444.82.7244.72.7 44.72.6644.92.6444.82.78 Me 18.11.1618.11.1618.21.2.0 18.21.1818.21.1618.01.1318.21.199 215.5 215.7 216.0 215.4 215.4 215.9 215.710 40.13.0240.13.0440.13.0640.33.0440.22.9939.62.9240.33.0410 Me14.11.0514.11.0414.31.0714.21.0514.11.0214.41.1014.21.0611 61.23.3561.03.3261.33.3761.23.4161 3.3262.43.1761.23.3712 83.383.483.383 83.183.083.112 Me14.51.4914.61.5114.615.014.71.4914.61.4714.01.4214.71.513 77.54.7377.64.7277.84.6678.04.6977.74.7177.64.6977.94.6714 21.9 1.93,1.59 22.0 1.97,1.63 22.0 1.93,1.58 22.1 1.93,1.59 22.0 1.91,1.58 21.7 1.92,1.55 22.0 1.93,1.5815 10.70.9710.81.0010.70.9810.70.9910.80.9710.80.9710.70.98
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例49实施例50 实施例51实施例52实施例53实施例54 实施例55红诺霉素13C1H13C1H13C11H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR NMRNMR原子号1 169.4 169.3 169.3 169.4 169.3 169.3 169.32 123.7 123.8 123.8 123.7 123.6 123.6 123.72 Me 13.01.9113.01.9213.01.9212.91.9112.91.9212.91.9213.01.933 146.2 6.76146.2 6.77146.1 6.77146.2 6.75146.4 6.76146.3 6.76146.2 6.774 37.32.8037.32.8037.32.8037.32.7837.42.7937.32.7937.42.84 Me 17.11.3417.11.3517.11.3417.21.3317.11.3417.11.3417.11.365 83.13.6983.33.6983.33.6883.23.6883.83.6883.33.6883.83.686 79.179.279.179.179.279.179.16Me20.31.3420.31.3620.31.3520.31.3420.21.3620.31.3620.31.37O Me 49.22.8849.22.8849.22.8949.12.9249.12.8749.22.9149.22.867 40.1 1.69,1.56 40.1 1.70,1.57 40.1 1.70,1.58 40.1 1.68,1.53 40 1.71,1.56 40.2 1.71,1.55 40.1 1.72,1.588 44.82.6944.82.7044.72.6944.72.6644.72.7144.72.7 44.82.718 Me 18.21.1718.21.1818.21.1718.21.1618.21.1818.21.1718.21.199 215.8 125.6 215.4 215.4 215.7 215.5 215.51040.33.0440.23.0540.33.0440.23.0040.23.0440.23.0340.23.0510 Me 14.21.0414.21.0514.21.0514.11.0314.21.0714.21.0614.21.071161.23.4061.23.3961.23.4061.13.3261.43.3761.33.3861.23.401283.283.183.183.383.283.283.112 Me 14.71.4914.71.4914.71.4914.61.4814.61.5014.61.4914.71.501377.94.6977.94.6777.94.6877.74.7177.84.6977.94.6777.94.701422.0 1.91,1.58 22.0 2.30,1.57 22.0 1.92,1.58 22.0 1.93,1.59 22.0 1.93,1.59 22.0 1.92,1.58 22.0 1.94,1.601510.70.9710.70.9710.70.9710.70.9710.60.9810.70.9810.70.99
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例56实施例67实施例69实施例70实施例70实施例71 实施例72红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR原子号1 169.3 171.9 168.4c 168.3c 169.2 169.3 169.32 123.8 124.1 126.0 126.7 124.0 124.1 124.02 Me 13.01.9311.71.9512.71.7212.71.7913.01.9513.11.9413.11.943 146.1 6.78144.3 6.33145.5 6.31145.7 6.40145.9 6.79146.0 6.79146.1 6.804 37.32.8036 72.8836.32.6036.32.6737.22.7937.42.7937.42.794 Me 17.11.3517.31.2217.91.1117.91.1917.01.3817.11.3817.21.375 83.33.6983.63.6384.83.6484.93.7383.03.7083.23.7183.33.716 79.178.980.680.678.979.179.16 Me 20.31.3621.21.2920.11.1920.11.2820.41.3220 51.3320.51.33O Me 49.22.9050.03.0849.63.1 49.63.1 8 49.02.7849.22.8349.22.887 40.1 1.71,1.58 42.7 2.16,1.39 34.5 1.72,1.33 34.5 1.79,1.39 40.1 1.72,1.60 40.1 1.71,1.60 40.2 1.72,1.608 44.72.7041.02.6539.12.7039.12.7944.42.7144.42.7144.42.728 Me 18.21.1819.80.9819.61.0819.71.2118.21.1918.31.1918.41.199 215.5 215.3 213 212.8 217.3 217.1 217.31040.33.0551.62.8543.22.7543.12.8940.63.0840.83.0840.93.0910 Me 14.21.0510.41.249.2 1.209.201.3214.51.0714.61.0714.61.081161.13.4158.43.3263.54.1363.64.0957.93.4758.03.4758.13.491283.086.983.883.981.681.781.712 Me 14.71.4916.71.7 24.31.6024.01.5314.71.5014.81.5014.81.511377.94.6978.44.9975.94.7275.94.7877.74.7477.94.7577.94.761422.1 1.93,1.58 21.3 1.84,1.66 23.9 1.87,1.72 23.9 1.92,1.79 21.8 1.95,1.59 21.9 1.95,1.58 21.9 1.95,1.601510.70.9810.50.9711.40.8811.30.9410.70.9910.70.9910.70.99
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例73实施例74实施例75 实施例76实施例77实施例78 实施例79红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMRNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 168.8 169.3 170.1 169.4 169.2 169.2 169.32 123.7 124.0 123.8 123.9 124.0 124.0 124.12 Me 12.71.9413.11.9413.11.9413.11.9313.11.9413.01.9113.11.933 145.6 6.79146.2 6.79146.5 6.78146.3 6.79146.0 6.79146.0 6.77146.1 6.784 36.92.7837.32.7937.32.7837.42.7837.32.7937.32.7737.42.794 Mc 16.71.3617.11.3717.01.3817.11.3117.11.3717.01.3517.21.315 82.83.5383.13.7083.13.6083.13.7083.23.7083.03.6883.33.706 78.679.078.979.079.079.079.16 Me 20.11.3320.51.3220.41.2820.41.3020.51.3220.41.3020.51.32O Me 48.82.8449.22.8449.02.6649.32.8049.12.8249.02.7749.22.847 39.7 1.79,1.61 40.1 1.70,1.57 40.2 1.69,1.57 40.1 1.87,1.71 40.1 1.71,1.59 40.1 1.70,1.57 40.11.72,1.618 44.02.7144.42.7144.42.6944.62.7044.42.7144.52.7744.52.718 Me 17.91.2018.31.1818.31.1618.41.1718.31.1918.21.2118.41.179 216.9 217.4 217.4 21 7.2 217.3 217.5 217.41040.43.0840.83.0740.73.0740.53.0940.83.0740.63.0740.83.1110Me 14.21.0714.61.0714.61.0714.71.0714.61.0714.51.0514.61.071157.63.4758.03.4858.33.4657.43.4658.03.4357.83.4358.03.461281.281.781.382.081.681.781.712 Me 14.41.4914.81.5014.91.5114.81.5114.81.5014.61.4814.71.501377.44.4377.94.7578.54.7577.94.7577.94.7577.74.7077.84.721421.5 1.93,1.58 21.9 1.94,1.58 22.0 1.95,1.60 21.9 1.95,1.59 21.9 1.94,1.58 21.8 1.91,1.57 21.91.94,1.591510.30.9810.70.9910.91.0210.80.9910.70.9910.70.9510.70.98
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例80 实施例81实施例82实施例83实施例84 实施例85 实施例86红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.2 169.3 169.4 169.2 169.3 169.4 169.42 123.9 124.0 123.8 123.8 124.2 124.4 124.22 Me 13.11.9313.11.9413.11.9513.01.9313.11.9613.01.9513.11.963 146.2 6.79146.1 6.79146.2 6.83146.1 6.79146.0 6.84146.16.83 146.0 6.844 37.42.7837.42.7937 42.8237.22.7937.42.8237.42.8237.42.824 Me 17.11.3717.11.3717.11.3817.01.3617.21.3817.21.3717.21.395 83.33.7283.33.7183.33.7383.23.6883.43.7483.63.7283.43.746 790 79.179.078.979.279.279.26 Me 20.51.3420.51.3320.51.3720.41.3120.81.3720.91.3420.81.37O Me 49.32.9049.22.8649.53.0249.12.7949.62.9949.52.9349.63.007 40.2 1.71,1.59 40.1 1.72,1.64 40.1 1.73,1.61 40.0 1.71,1.59 40.1 1.74,1.66 40.0 1.72,1.66 40.1 1.74,1.678 44.52.7244.42.7544.42.7444.22.7244.32.7744.02.7744.32.778 Me 18.31.1818.31.1818.41.2018.21.1918.41.2018.41.2018.41.209 217.4 217.2 217.5 217.1 217.2 217.0 217.21040.73.08410.8 3.0840.83.0940.83.0841.13.1141.33.1041.13.1010 Me 14.71.0914.51.0714.81.0814.41.0914.41.0914.31.1014.41.081157.93.4958.13.4857.83.5158.43.5358.63.6159.03.6858.53.601281.781.781.881.681.681.781.612 Me 14.81.5014.81.5014.81.4714.71.5114.91.4914.91.5114.91.481377.84.7477.94.7478.64.7877.84.8277.34.6878.24.7478.34.631421.9 1.91,1.57 21.9 1.83,1.51 21.8 1.77,1.48 21.8 1.97,1.60 21.9 1.85,1.53 21.9 1.92,1.59 21.9 1.85,1.5.31510.70.9710.70.9810.40.7410.71.0110.70.9210.70.9710.70.93
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例87 实施例88实施例90实施例90实施例91 实施例92 实施例93红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR NMRNMR原子号1 169.3 169.4 169.3 169.5 169.5 169.5 169.52 124.0 124.0 124.2 123.8 124.0 124.0 123.92 Me 13.11.9513.11.9613.11.9613 1.9613.11.9713.11.9613.21.973 146.1 6.83146.2 6.84145.9 6.85146.3 6.84146.4 6.84146.4 6.86146.4 6.864 37.42.8137.42.8237.42.8237.42.8237.42.8237.42.8237.42.824 Me 17.11.3817.11.3817.21.3817.11.3817.11.3917.11.3917.11.415 83.23.7483.23.7483.43.7483.23.7483.23.7583.03.7582.93.756 79.179.279.279.179.279.179.26 Me 20.71.3720.71.3620.81.3720.51.3720.61.3820.71.3620.51.38O Me 49.62.9849.52.9849.63.0049.53.0249.63.0049.72.9849.83.047 40.1 1.73,1.64 40.1 1.74,1.64 40.1 1.74,1.66 401.74,1.61 40.0 1.75,1.63 40.2 1.74,1.65 40.5 1.76,1.658 44.32.7744 42.7644.12.7744.42.7544.52.7644.42.7644.62.738 Me 18.41.2018.41.2018.51.201 8.3 1.2118.41.2218.41.2018.51.219 217.3 217.5 217.0 217.6 217.7 217.4 217.71041.03.1040.93.1140.73.1040.63.1040.83.1340.83.1140.53.0710 Me 14.61.0814.61.0814.41.0814.71.0814.61.0914.71.0614.91.071158.43.6058.23.5758.73.6257.53.4958.03.5458.53.6057.93.541281.781.681.681.881.781.882.012 Me 14.91.4914.81.4815.01.4914.71.4714.71.4815.01.4814.91.471378.14.7178.24.6278.44.7178.34.7178.04.5878.64.6178.94.501421.9 1.84,1.54 21.8 1.83,1.53 22.0 1.85,1.53 21.7 1.74,1.46 21.7 1.79,1.51 22.0 1.80,1.51 22.1 1.76,1.471510.70.9410.60.9110.70.9410.50.7010.70.8810.70.9110.70.90
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例94 实施例95 实施例96 实施例97 实施例98实施例99 实施例100红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.3 169.3 169.5 170.2 169.5 169.6 169.32 123.5 124.1 124.0 124.8 124.0 124.1 123.52 Me 13.01.9713.11.9513.11.9512.61.9413.11.9613.11.9813.01.963 146.7 6.85146.0 6.84146.3 6.82146.5 6.77146.1 6.84146.3 6.89146.4 6.844 37.32.8237.42.8237.32.8137.42.8437.32.8237.42.8337.32.824 Me 17.01.3917.11.3817.21.3817.41.2717.11.3817.11.4017.01.385 83.33.7583.33.7483.33.7384.83.6483.23.7583.13.7183.13.746 79.179.179.179.879.179.279.06 Me 20.31.3720.71.3620.51.3621.11.2420.71.3620.71.3720.31.38O Me 49.63.0849.52.9749.52.9848.92.8849.63.0049.73.0049.53.057 40.2 1.76,1.60 40.1 1.73,1.65 40.0 1.73,1.61 39.0 1.60,1.56 40.3 1.73,1.63 40.2 1.73,1.66 40.2 1.77,1.628 44.42.7444.32.7644.42.7442.22.7844.32.7544.52.7844.52.738 Me 18.11.2018.41.2018.31.2018.21.0818.41.1618.51.2018.21.209 218.3 217.3 217.6 213.8 217.4 217.3 217.71040.53.1241.03.0940.73.1042.02.8641.03.0540.93.1340.53.0710Me 14.51.0614.51.0814.61.0812.31.2014.51.0714.61.0614.71.071158.63.4558.83.5558.03.4755.93.6658.43.6058.43.6158.53.541282.881.681.983.481.881.582.312 Me 14.61.5314.91.4814.71.4914.41.5014.91.5415.01.4714.71.511377.64.7578.34.6278.14.7277.94.9278.34.7078.94.5678.14.721421.7 1.88,1 58 21.9 1.84,1.53 21.7 1.86,1.53 21.5 1.95,1.67 21.91.81, 22.1 1.75,1.48 21.81.87,1.541510.50.9510.70.9310.70.8810.61.0310.70.9510.70.8810.60.95
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例101 实施例102 实施例103 实施例104 实施例105 实施例106 实施例107红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMRNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.4 169.5 168.9 169.3 169.5 169.3 169.42 124.1 124.1 124.0 124.0 124.1 123.7 124.32 Me 13.11.9613.01.9513.11.9513.01.9613.11.9513.11.9713.11.973 146.2 6.84146.3 3.84145.6 6.85146.2 6.83146.3 6.83146.4 6.84146.0 6.864 37.42.8137.42.8237.22.8137.32.8137.52.8137.32.8237.42.834 Me 17.21.3917.21.3717.01.3817.11.3817.21.3817.11.3917.21.375 83.33.7483.33.7583.13.7483.13.7383.33.7583.53.7283.53.766 79.379.378.879.179.379.179.26 Me 20.73 1.3720.61.3720.51.3420.61.3820.71.3520.41.3820.81.37O Me 49.62.9949.52.9849.52.9849.53.0049.62.9749.43.0449.62.987 40.1 1.72,1.65 40.0 1.74,1.63 40.2 1.76,1.65 40.0 1.75,1.63 40.1 1.74,1.62 40.3 1.77,1.65 40.1 1.71,1.688 44.42.7544.52.7244.42.7344.32.7244.52.7544.52.7444.12.778 Me 18.41.2218.41.2118.31.2118.31.2118.418.21.2018.51.199 217.5 217.6 217.3 217.5 217.6 217.7 217.01041.03.0940.93.1040.83.1140.83.1140.93.1140.73.1141.33.1110 Me 14.51.0914.51.0714.51.1014.41.0914.51.0914.51.1314.41.091158.33.5758.13.5358.53.6558.33.5758.23.5760.33.6759.33.741281.781.781.781.781.882.781.812 Me 14.81.4814.81.4714.81.4914.71.4914.81.4814.81.5515.01.521378.24.5778.14.5578.04.6377.94.6878.14.5878.04.8278.34.901421.8 1.80,1.50 21.7 1.79,1.49 21.9 1.84,1.53 21.7 1.87,1.57 21.8 1.79,1.50 21.9 1.94,1.61 22.0 1.96,1.611510.60.8810.60.8910.70.9310.60.9610.60.9010.60.9710.71.01
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例108 实施例109 实施例110 实施例111实施例112 实施例113 实施例114红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.3 169.3 169.3 169.4 169.3 169.1 169.52 124.1 124.0 124.1 123.9 124 1 123.9 124.02 Me 13.11.9613.01.9513.11.9413.01.9213.11.9613.01.9213.11.943 146.0 6.84146.0 6.84146.0 6.79146.1 6.79145.9 6.84145.9 6.79146.0 6.794 37.42.8237.32.8137.42.8037.42.7837.42.8237.22.7837.32.784 Me 17.11.3817.01.3717.11.3817.21.3417.11.3817.01.3617.11.365 83.33.7483.23.7383.23.7083.43.7083.33.7483.13.6283.33.706 79.179.179.179.179.178.979.06 Me 20.71.3620.61.3620.51.3220.61.3620.71.3720.41.3120.51.32O Me 49.52 9949.52.9849.12.8049.52.9749.62.9949.02.8349.22.837 40.0 1.73.1.65 40.0 1.74.1.64 40.1 1.71,1.60 40.0 1.69,1.58 40.1 1.73,1.66 40.0 1.77,1.63 40.1 1.81.1.688 44.32.7544.32.7544.72.7244.32.7044.22.7644.32.7044.42.698 Me 18.41.2018.31.1918.31.1918.41.1618.41.2018.21.1718.31.189 217.3 217.3 217.3 217.3 217.2 217.2 217.21041.03.1040.93.1140.83.0840.93.0541.13.0940.73.0640.93.0610 Me 14.51.0714.41.0714 61.0714.71.0314.51.0814.51.0514.61.071158.43.5958 33.6058.13.4758.03.4758.53.6057.93.4758.13.491281.681.581.681.781.581.581.612 Me 14.91.4814.81.4814.81.5014.81.4714.91.4814.71.4814.81.501378.24.6578.14.6877.94.7478.64.7578.34.7077.84.7478.04.761421.9 1.84,1.51 21.8 1.84,1.53 21.9 1.94,1.59 21.8 1.74,1.44 21.9 1.81,1.54 21.8 1.93,1.58 21.9 1.95.1.581510.60.9210.60.9110.70.9910.40.7310.70.9410.60.9810.70.99
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例115 实施例116 实施例117实施例118 实施例119 实施例120 实施例121红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 169.1 169.4 169.4 169.2 169.2 169.3 169.32 123.8 123.8 123.7 124.1 123.9 123.8 123.82 Me 13.01.9313.01.9513.01.9513.11.9113.01.9213.01.8113.01.933 146.1 6.79146.2 6.82146.3 6.82146.1 6.77146.3 6.77146.3 6.71146.2 6.794 37.22.9137.42.8137.42.8037.32.7637.42.7737.32.7137.32.804 Me 17.01.3717.11.3717.11.3717.21.3617.11.3517.01.2917.11.375 83.03.7183.33.7383.33.7383.23.6883.23.7083.13.6283.23.716 78.979.079.179.179.178.979.26 Me 20.31.3220.51.3620.51.3620.51.2820.41.3020.31.2120.51.34O Me 49.12.8649.63.0149.63.0249.22.7849.32.8349.12.7049.12.927 40.0 1.61,1.54 40.1 1.72,1.61 40.1 1.73,1.60 40.1 1.67,1.56 40.1 1.71,1.54 40.0 1.65,1.49 40.1 1.72,1.588 44.42.7344.42.7444.52.7344.42.7044.52.7044.42.6544.32.728 Me 18.21.1918.41.2018.41.2018.31.1618.31.1818.21.1318.41.199 217.3 217.5 217.5 217.2 217.4 217.5 217.21040.53.1040.73.0940.63.0540.83.0840.63.1040.53.0340.93.0710 Me 14.61.0914.81.0714.70.9314.51.0814.61.0814.61.0214.61.071157.53.4857.83.5057.73.4858.23.4657.73.4557.63.3358.33.491281.681.982.281.781.881.881.612 Me 14.61.5014.81.4714 71.4114.81.5114.71.5114.61.4114.81.501377.64.7778.54.7878.34.7677.84.7777.64.7277.54.6878.24.751421.7 1.92,1.57 21.8 1.73,1.46 21.7 1.62,1.43 21.9 1.97,1.60 21.8 1.93,1.60 21.7 1.90,1.54 21.8 1.74,1.591510.60.9810.50.7410.50.7810.71.0110.70.9610.70.9810.70.99
表1所述红霉素分子上C1C15原子的NMR值化学位移实施例122 实施例123 实施例124 实施例125红诺霉素13C1H13C1H13C1H13C1HNMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR NMR原子号1 171.7 169.2 169.3 169.22 124.3 124.2 124.8 124.62 Me 11.81.9813.11.9313.21.9713.41.963 144.4 6.36145.9 6.79145.6 6.85145.5 6.844 36.82.9037.32.7837.32.8 37.32.84 Me 17.51.2417.11.3717.31.3917.11.415 83.83.6483.13.7283.53.7282.93.766 78.679 79.2796 Me 21.43.0920.81.3220.81.2320.61.33O Me 50.11.3149 2.8749.32.7249.32.887 42.1 2.23,1.39 40.1 1.71,1.60 40 1.71,1.63 40.3 1.75,1.678 41.02.7144.62.7144.22.6644.82.728 Me 19.81.0018.31.1818.41.1818.51.29 214.9 217.1 216.3 217.21046.03.4040.73.0941.43.0640.73.1210 Me 10.51.1214.61.0514.31.0714.81.081162.73.2558.23.4860.1c 3.6158.33.511283.981.581.681.412 Me 16.91.6714.81.4915.21.5215 1.511378.04.9478.14.7778.24.8478.14.761420.9 1.86,1.65 221.95,1.57 22.1 1.92,1.60 22.1 1.96,1.591510.40.8710.80.9810.80.9710.91.00生物学数据实施例44抗菌活性体外试验如下所述，对本发明有代表性的化合物进行体外抗菌试验。制备12个含有与10m1无菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的试验化合物的连续稀释水溶液的培养皿。用Steer复制基因阻断剂，将每一培养皿用1∶100(或者对于慢生长微生物例如微球菌属和链球菌属用1∶10)的至多32种不同微生物的稀释液进行接种。将接种的培养皿于35-37℃下孵育20-24小时。另外，利用不含试验化合物的BHI琼脂制得对照培养皿并在每一试验的开始和结束时进行接种。
另外，也可制备含有已知对所试验微生物敏感的并且与所试验化合物属于同一抗菌剂类型的化合物的培养皿并且进行孵育，作为进一步对照，并且得到试验-试验对比。红霉素A可用于此目的。
孵育后，进行肉眼观察。将与生长对照相比在接种点上基本没有生长、略微模糊或零星菌落时药物的最低浓度定义为最低抑制浓度(MIC)。所选化合物的试验结果如下列表2所示，其阐明了本发明所述化合物的抗菌活性。
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7[对照] 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.212.5 0.39 0.396.26.20.78金黄色葡萄球菌 A5177 3.125 0.39 0.39- - -金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 25 50 50 ＞100 ＞100 50金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 12.5 0.39 0.3912.5 0.78 0.78金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M0.39 3.10.20.3925 1.56 0.39金黄色葡萄球菌 CMX 5530.39 - 0.20.78- - -金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 25 50 50 ＞100 ＞100 25表皮葡萄球菌 3519 0.2- 0.39 0.3912.5 1.56 0.78屎肠球菌 ATCC8043 0.13.10.20.1 6.20.20.1牛链球菌 A-5169 0.01 0.2- - 0.10.10.01无乳链球菌 CMX 5080.02 0.20.10.050.78 0.20.02酿脓链球菌 EES61 0.02 ＜=0.005 0.02 0.01- - -酿脓链球菌 930＞100 25 12.5 25 50 ＞100 12.5酿脓链球菌 PIU 2548 3.10.39 0.39 0.393.10.39 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 6.20.20.1 3.10.78 0.2藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 6.20.39 0.78- - -大肠杆菌 JUHL 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 ＞100 0.78 0.2 - - -大肠杆菌 DC-2 100＞100 25 100 - - -白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC114 1.56 25 0.78 1.566.23.16.2星状诺卡氏菌 ATCC 99700.16.20.78 - 6.23.10.78
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13[对照] 化合物化合物 化合物 化合物 化合物 化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 0.78 1.560.39 0.39 0.39 0.78金黄色葡萄球菌 A51773.1 0.78 - -0.10.39 0.78金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 ＞100＞100 12.5 50 12.5 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.390.39 1.650.39 0.39 0.39 0.78金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.390.2 1.560.2 0.20.39 0.78金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.390.78 1.560.2 0.20.39 0.78金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100＞100 12.5 50 12.5 ＞100表皮葡萄球菌 3519 0.2 0.78 1.560.39 0.10.39 0.78屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.1 0.050.05 ＜0.0050.1 0.2牛链球菌 A-5069 0.010.02 0.020.02 ＜0.0050.01 0.05无乳链球菌 CMX 508 0.020.1 0.050.02 0.01 0.02 0.2酿燃球菌 EES61 0.020.02 0.050.39 ＜0.0050.02 0.2酿脓链球菌 930 ＞100 ＞10010003.1 25 6.2 100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.2 0.2 0.2 0.01 0.2 0.2藤黄微球菌 ATCC 93410.020.1 0.1 0.1 0.01 0.1 0.2藤黄微球菌 ATCC 469800. 0.390.39 0.780.39 0.10.39 0.78大肠杆菌 JUHL 50 ＞100100 ＞100＞100 ＞100＞100大肠杆菌 SS 0.390.02 1.563.1 0.2 0.780.78大肠杆菌 DC-2 100 ＞100100 ＞100100＞100＞100白色假丝酵母 CCH 442＞100 ＞100＞100 25 10025 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.5612.5 12.50.78 0.39 0.39 3.1星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.39 0.780.78 0.20.39 0.39
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A实施例14实施例15 实施例16实施例18 实施例19 实施例20[对照] 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.20.1 3.13.1 1.56 12.550金黄色葡萄球菌 A5177 3.10.1 3.13.1 0.78 6.2 50金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 50 25 50＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.1 3.13.1 1.56 25 50金黄色葡萄球菌 NCTC10649M 0.39 0.1 3.13.1 1.56 12.550金黄色葡萄球菌 CMX 5530.39 0.1 3.13.1 1.56 25 50金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 50 12.5 50＞100 ＞1000 ＞100表皮葡萄球菌 3519 0.20.1 3.13.1 1.56 25 100屎肠球菌 ATCC 80430.10.020.78 1.56 0.23.1 12.5牛链球菌 A-5169 0.01 0.005 0.39 0.2 0.05 0.393.1无乳链球菌 CMX 5080.02 0.005 0.39 0.78 0.05 0.7812.5酿脓链球菌 EES61 0.02 0.005 0.78 0.78 0.05 0.786.2酿脓链球菌 930＞100 25 6.225＞100 ＞100 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.10.2 1.56 0.78 0.21.5612.5藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.010.39 0.78 0.39 1.5612.5藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.023.11.56 0.78 6.2 50大肠杆菌 JUHL 50 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.01＞100 12.5 0.78 25 ＞100大肠杆菌 DC-2 10025 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CC1H442 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.56 0.393.112.5 25 ＞100 ＞100星状诺卡氏菌 ATCC 99700.10.1 1.56 6.2 0.78 12.5＞100
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A实施例21实施例22实施例23实施例24实施例43实施例44[对照] 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.21.56 0.20.2 0.391.560.1金黄色葡萄球菌 A5177 3.11.56 0.10.390.39- 0.1金黄色葡萄球菌 A-5278＞100 ＞100＞100 25 ＞100 ＞100 50金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 1.56 0.39 0.780.393.1 0.2金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 1.56 - 0.780.390.780.1金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 1.56 - 0.780.391.560.05金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100＞100 12.5＞100 ＞100 510表皮葡萄球菌 351900.2 1.56 0.10.780.781.560.2屎肠球菌 ATCC 8043 0.10.39 0.05 0.020.1 0.2 0.05牛链球菌 A-5169 0.01 0.1 0.05 0.020.1 0.020.01无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.39 0.05 0.020.1 0.1 0.05酿脓链球菌 EES61 0.02 0.1 0.05 0.010.2 0.050.02酿脓链球菌 930 ＞100 ＞1001003.1 ＞100 ＞100 25酿脓链球菌 PIU 2548 3.10.39 0.20.390.2 0.390.1藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.2 0.50.050.1 0.050.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.78 0.20.1 0.2 0.390.1大肠杆菌 JUHL50 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 1.56 0.39 0.7812.50.390.2大肠杆菌 DC-2100＞100＞100 ＞100 ＞1000 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞l00＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 100 ＞100 0.781.5625 0.2星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.10.78 ＞100 0.390.1 1.560.1
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例45 实施例46 实施例47 实施例48 实施例49 实施例50[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 1.56 1.56 12.5 0.39 0.78 0.39金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.78 1.56 12.5 0.39 0.78 0.39金黄色葡萄球菌 A-5278＞100＞100 ＞100 ＞100 25＞100 50金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 1.56 1.56 12.5 0.78 0.78 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 1.56 1.56 12.5 0.39 0.78 0.39金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 1.56 1.56 12.5 0.39 0.78 0.39金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 ＞100 ＞100 12.5 ＞100 50表皮葡萄球菌 35190.2 1.56 3.1 12.5 0.78 0.78 0.39屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.2 0.1 1.56 0.2 0.2 0.2牛链球菌 A-5169 0.01 0.05 0.1 0.39 0.05 0.02 0.005无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.1 0.1 1.56 0.05 0.02 0.02酿脓链球菌 EES61 0.02 0.05 0.1 1.56 0.05 0.05 0.02酿脓链球菌 930 ＞100＞100 ＞100 ＞100 6.2 ＞100 25酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.2 0.39 1.56 0.39 0.39 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.2 0.78 3.1 0.1 0.1 0.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.39 1.56 6.2 0.39 0.39 0.2大肠杆菌 JUHL50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1000＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.78 1.56 253.1 0.78 0.78大肠杆菌 DC-2100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 6.2 12.5 ＞100 0.78 3.1 0.78星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.39 1.56 6.2 00.78 0.39 0.39
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例51 实施例52 实施例53 实施例54 实施例55 实施例56[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 0.39 3.1 0.39 0.39 ＞100 0.39金黄色葡萄球菌 A51773.1 0.39 3.1 0.78 0.39 100 0.39金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 100 ＞100 2550＞100 25金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.39 3.1 0.78 0.78 ＞100 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.39 3.1 0.78 0.39 ＞100 0.39金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.39 3.1 0.78 0.78 100 0.39金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 100 ＞100 2550＞100 25表皮葡萄球菌 3519 0.2 0.39 3.1 0.78 0.39 ＞100 0.39屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.1 0.39 0.2 0.1 12.5 0.2牛链球菌 A-5169 0.01 0.005 0.05 0.05 0.01 - 0.005无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.01 0.1 0.05 0.05 - 0.05酿脓链球菌 EES610.02 0.01 0.1 0.05 0.05 6.2 0.05酿脓链球菌 930 ＞100 25＞100 6.2 25- 12.5酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.39 0.39 0.78 0.2 - 0.39藤黄微球菌 ATCC 93410.02 0.02 0.39 0.2 0.1 6.2 0.05藤黄微球菌 ATCC 46980.39 0.2 0.78 0.78 0.2 250.2大肠杆菌 JUHL 50＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 1.56 0.56 6.2 0.78 ＞100 1.56大肠杆菌 DC-2 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.56 0.78 12.5 1.56 0.78 12.5 0.78星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.39 0.78 0.78 0.2 12.5 0.78
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例57 实施例58 实施例59 实施例60 实施例61 实施例62[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 12.5 ＞100 ＞100 12.5 ＞10012.5金黄色葡萄球菌 A51773.1 6.2 ＞100 ＞100 12.5 ＞10012.5金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 12.5 ＞100 ＞100 12.5 ＞10025金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 6.2 ＞100 ＞100 12.5 ＞10025金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 12.5 ＞100 ＞100 12.5 ＞10025金黄色葡萄球菌 1775 100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100表皮葡萄球菌 3519 0.2 - ＞100 ＞100 12.5 ＞10012.5屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 1.56 100 ＞100 1.56 ＞1001.56牛链球菌 A-5169 0.01 0.39 50＞100 0.39 25 0.78无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.78 50＞100 0.78 50 0.78酿脓链球菌 EES610.02 0.39 100 ＞100 0.78 ＞1000.78酿脓链球菌 930 100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞1000酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.78 100 ＞100 1.56 100 1.56藤黄微球菌 ATCC 93410.02 1.56 100 ＞100 3.1＞1003.1藤黄微球菌 ATCC 46980.39 6.2 ＞100 ＞100 12.5 ＞10025大肠杆菌 JUHL 50 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100大肠杆菌 SS 0.39 6.2 ＞100 ＞100 12.5 ＞10025大肠杆菌 DC-2 100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100白色假丝酵母 CCH 442＞100＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.56 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 3.1 100 ＞100 6.2＞1003.1
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例63 实施例64 实施例65 实施例66 实施例67 实施例68[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 25 3.1 25 252525金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 25 3.1 12.5 25＞100 25金黄色葡萄球菌 A-5278＞100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 25 6.2 25 252525金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 25 3.1 12.5 252525金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 25 3.1 12.5 252525金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100100 ＞100 ＞100 ＞100 100表皮葡萄球菌 35190.2 12.5 3.1 12.5 252525屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 3.1 1.56 0.39 3.1 12.5 3.1牛链球菌 A-5169 0.01 0.78 0.2 0.39 0.39 1.56 0.78无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.78 0.78 0.39 1.56 3.1 3.1酿脓链球菌 EES61 0.02 1.56 0.1 0.39 1.56 12.5 1.56酿脓链球菌 930 ＞100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 1.56 3.1 1.56 3.1 6.2 6.2藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 3.1 0.78 1.56 3.1 12.5 3.1藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 25 3.1 3.16.2 12.5 6.2大肠杆菌 JUHL50＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 25 6.2 3.13.1 12.5 50大肠杆菌 DC-2100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 ＞1002525 ＞100 ＞100 25星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 3.1 3.1 3.1506.2 12.5
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例69 实施例70 实施例71 实施例72 实施例73 实施例74[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 251.1 0.39 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 250.05 0.39 0.2 0.39 0.1金黄色葡萄球菌 A-5278＞10012.5 25505025＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 500.1 0.39 0.2 0.2 0.2金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 6.2 0.1 0.39 0.39 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 500.1 0.39 0.39 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 1775 ＞10012.5 25505025＞100表皮葡萄球菌 35190.2 12.5 0.05 0.39 0.2 0.78 0.2屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 3.1 0.01 0.1 0.05 0.2 0.05牛链球菌 A-5169 0.01 0.78 0.01 0.02 0.02 0.1 0.01无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.78 0.02 0.05 0.05 0.1 0.02酿脓链球菌 EES61 0.02 1.56 0.02 0.05 0.005 0.1 0.005酿脓链球菌 930 ＞1006.2 12.5 12.5 2512.5 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 3.1 0.02 0.39 0.2 0.78 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 3.1 0.02 0.1 0.05 0.1 0.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 6.2 0.05 0.2 0.39 0.78 0.2大肠杆菌 JUHL50 ＞100 50＞100 - ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 ＞100 0.05 1.56 1.56 3.1 0.39大肠杆菌 DC-2100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 100 25100 50＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 3.1 0.39 1.56 0.78 1.56 3.1星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 3.1 0.05 0.39 0.78 0.78 0.2
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例75 实施例76 实施例77 实施例78 实施例79 实施例80[对照] 化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.01金黄色萄萄球菌 A-5278 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.390.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M0.390.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 CMX 5530.390.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌 3519 0.2 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1屎肠球菌 ATCC 80430.1 0.01 0.01 0.1 0.05 0.05 0.01牛链球菌 A-5169 0.010.005 0.005 0.05 0.02 0.01 0.005无乳链球菌 CMX 5080.020.01 0.005 0.05 0.02 0.005 0.01酿脓链球菌 EES61 0.020.01 0.005 0.05 0.01 0.005 0.005酿脓链球菌 930＞100 ＞100 ＞100 100 505050酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.1 0.2 0.39 0.39 0.2 0.1藤黄微球菌 ATCC 9341 0.020.01 0.01 0.1 0.05 0.01 0.005藤黄微球菌 ATCC 4698 0.390.1 0.2 0.39 0.1 0.1 0.1大肠杆菌 JUHL 50 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.390.1 0.78 0.78 0.78 1.56 0.2大肠杆菌 DC-2 100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.566.2 6.2 3.1 0.39 0.39 1.56星状诺卡氏菌 ATCC 99700.1 0.01 0.01 0.39 0.1 0.05 0.05
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例81 实施例82 实施例83 实施例84 实施例85 实施例86[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 0.39 0.39 0.78 0.39 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.39 0.1 0.78 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A0.39 0.39 0.1 1.56 0.39 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.39 0.39 1.56 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.39 0.1 1.56 0.39 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 1775＞100 ＞100 50＞100 ＞100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌 3519 0.2 0.39 0.1 1.56 0.2 0.39 0.39屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.2 0.05 0.2 0.05 0.1 0.1牛链球菌 A-51690.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 -无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.05 0.005 0.02 0.01 0.05 0.05酿脓链球菌 EES61 0.02 0.05 0.01 0.02 0.01 0.01 0.05酿脓链球菌 930 ＞100 ＞100 6.2 50100 100 ＞100酿脓链球菌 PIU 25483.1 0.78 0.1 0.2 0.2 0.2 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.05 0.01 0.2 0.05 0.05 0.1藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.39 0.1 0.2 0.2 0.39 0.39大肠杆菌 JUHL 50 -25＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS0.39 0.78 0.02 0.39 0.2 0.78 0.39大肠杆菌 DC-2 100 ＞100 50＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.56 250.2 12.5 0.78 3.1 3.1星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 3.1 0.1 0.2 0.2 0.78 0.2
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例87 实施例88 实施例89 实施例90 实施例91 实施例92[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 0.78 0.2 0.2 0.2 0.05 0.78金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.78 0.2 0.2 0.2 0.05 0.78金黄色葡萄球菌 A-5278＞100＞100 100 ＞100 100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.78 0.2 0.39 0.2 0.1 1.56金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.78 0.2 0.39 0.2 0.05 1.56金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.8 0.2 0.39 0.2 0.05 1.56金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 100 ＞100 100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌 35190.2 0.78 0.2 0.39 0.2 0.05 0.78屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.39 0.05 0.1 0.2 0.005 0.2牛链球菌 A-5169 0.01 0.05 0.01 0.02 0.05 0.005 0.1无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.1 0.005 0.05 0.05 0.005 0.1酿脓链球菌 EES61 0.02 0.1 0.005 0.02 0.05 0.005 0.1酿脓链球菌 930 ＞100＞100 25＞100 50＞100 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.78 0.2 0.78 0.39 0.05 0.78藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.1 0.02 0.2 0.05 0.005 0.2藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.39 0.2 0.39 0.39 0.02 0.78大肠杆菌 JUHL50 100 ＞100 - 100 12.5 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.39 0.39 0.78 0.78 0.05 0.39大肠杆菌 DC-2100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 12.5 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC114 1.56 250.39 6.2 0.78 0.1 100星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 3.1 0.2 0.78 0.05 0.005 3.1
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例93 实施例94 实施例95 实施例96 实施例97 实施例98[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 A1CC 6538P 0.2 3.1 0.1 0.2 0.02 100 0.2金黄色葡萄球菌 A51773.1 3.1 - 0.2 0.01 100 0.2金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100＞100 ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 3.1 0.1 0.2 0.02 100 0.2金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 3.1 0.1 0.2 0.02 100 0.2金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 3.1 0.1 0.2 0.02 100 0.2金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌 3519 0.2 3.1 0.1 0.2 0.01 100 0.2屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.39 0.05 0.02 0.005 6.2 0.01牛链球菌 A-5169 0.01 0.05 0.01 0.01 0.005 1.56 0.01无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.1 0.01 0.01 0.005 1.56 0.01酿脓链球菌 EES610.02 0.1 0.01 0.01 0.005 3.1 0.01酿脓链球菌 930 ＞100＞100 ＞100 ＞100025＞100 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.78 0.2 0.2 0.02 3.1 0.1藤黄微球菌 ATCC 93410.02 0.2 0.01 0.1 0.005 3.1 0.01藤黄微球菌 ATCC 46980.39 6.2 0.1 0.2 0.02 500.2大肠杆菌 JUHL 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 100大肠杆菌 SS 0.39 3.1 0.39 0.2 0.78 ＞100 0.1大肠杆菌 DC-2 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 100白色假丝酵母 CC11 442 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 114 1.56 500.78 100 1.56 ＞100 25星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.78 0.1 0.1 0.005 250.1
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例99 实施例100 实施例101 实施例102 实施例103 实施例104[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 0.2 0.2 0.78 0.05 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.1 0.2 0.78 0.02 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 A-5278＞100＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.2 0.2 0.78 0.1 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.2 0.2 0.78 0.1 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.2 0.2 0.78 0.39 0.39 0.39金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 ＞100 100 50＞100 ＞100表皮葡萄球菌 35190.2 0.2 0.2 0.78 0.39 0.39 0.39屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.01 0.05 0.39 0.1 0.02 0.1牛链球菌 A-5169 0.01 - 0.005 - 0.02 0.01 0.01无乳链球菌 CMX 508 0.02 - 0.02 - 0.05 0.02 0.02酿脓链球菌 EES61 0.02 0.01 0.02 0.05 0.05 0.05 0.02酿脓链球菌 930 ＞100＞100 100 2512.5 ＞100 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.1 0.1 0.39 0.39 0.39 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.01 0.05 0.39 0.1 0.05 0.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.2 0.39 0.78 0.2 0.2 0.2大肠杆菌 JUHL50 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.1 0.39 3.1 1.56 0.39 0.2大肠杆菌 DC-2100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 ＞100 ＞100 25＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 3.1 1.56 1.56 1.56 3.1 12.5星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.05 0.2 0.39 0.39 0.2 0.2
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例105 实施例106 实施例107 实施例108 实施例109 实施例110[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 0.39 0.2 3.1 0.39 1.56 0.39金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.2 - 3.1 - 1.56 0.2金黄色葡萄球菌 A-5278＞100＞100 100 100 ＞100 2550金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.39 0.2 3.1 0.2 1.56 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.39 0.2 3.1 0.2 1.56 0.39金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.39 0.2 3.1 0.39 1.56 0.39金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 100 100 ＞100 2550表皮葡萄球菌 35190.2 0.39 0.2 3.1 0.39 1.56 0.39屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.1 0.1 0.78 0.1 0.39 0.05牛链球菌 A-5169 0.01 - 0.01 0.1 0.01 0.1 0.005无乳链球菌 CMX 508 0.02 - 0.02 0.2 0.01 0.05 0.005酿脓链球菌 EES61 0.02 0.05 0.005 0.1 0.01 0.1 0.01酿脓链球菌 930 ＞100＞100 2525506.2 25酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.2 0.2 0.78 0.39 0.39 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.05 0.02 0.39 0.02 0.2 0.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.39 0.1 0.78 0.2 0.78 0.2大肠杆菌 JUHL50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.1 1.56 6.2 0.39 12.5 0.39大肠杆菌 DC-2100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 25耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 6.2 0.39 12.5 0.78 3.1 0.78星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.05 0.39 12.5 0.39 0.78 0.39
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例111 实施例112 实施例113 实施例114 实施例115 实施例116[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 0.2 0.78 0.39 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.2 0.78 - 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 A-5278＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.2 0.78 0.39 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 0.2 0.78 0.39 0.2 0.39 0.2金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 0.2 0.78 0.39 0.2 0 39 0.2金黄色葡萄球菌 1775 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌 35190.2 0.2 0.78 0.39 0.2 0.39 0.2屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.2牛链球菌 A-5169 0.01 0.005 0.005 0.02 0.01 0.02 0.005无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.02 0.1 0.02 0.02 0.02 0.05酿脓链球菌 EES61 0.02 0.02 0.02 0.02 0.005 0.005 0.05酿脓链球菌 930 ＞100100 ＞100 ＞1C0 ＞100 ＞100 ＞100酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.05 0.1 0.1 0.05 0.05 0.05藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.2 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2大肠杆菌 JUHL50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 0.78 0.39 0.78 0.39 0.78 0.39大肠杆菌 DC-2100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 6.2 25125 3.1 3.1 125星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.1 0.78 0.39 0.1 0.1 0.39
表2所选化合物的抗菌活性微生物红霉素A 实施例117 实施例118 实施例119 实施例120 实施例121 实施例122[对照]化合物化合物化合物化合物化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P0.2 0.78 0.2 0.2 0.2 12.5 12.5金黄色葡萄球菌 A5177 3.1 0.78 0.2 0.1 - 12.5 -金黄色葡萄球菌 A-5278＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 0.78 0.39 0.2 0.2 12.5 12.5金黄色葡萄球菌 NCTC10649M0.39 1.56 0.2 0.1 0.2 12.5 12.5金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 1.56 0.2 0.1 0.2 12.5 12.5金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25表皮葡萄球菌 35190.2 0.78 0.39 0.2 0.1 12.5 25屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.78 0.05 0.05 0.05 1.56 3.1牛链球菌 A-5169 0.01 0.05 0.005 0.01 0.005 0.2 0.78无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.2 0.02 0.01 0.005 0.78 3.1酿脓链球菌 EES61 0.02 0.2 0.005 0.01 0.01 0.78 3.1酿脓链球菌 930 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 1.56 0.2 0.39 0.39 1.56 6.2藤黄微球菌 ATCC 9341 0.02 0.1 0.02 0.02 0.01 1.56 1.56藤黄微球菌 ATCC 4698 0.39 0.39 0.1 0.1 0.2 3.1 6.2大肠杆菌 JUIHL 50＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.39 6.2 0.78 0.2 0.2 6.2 25大肠杆菌 DC-2100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100白色假丝酵母 CCH 442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100耻垢分枝杆菌 ATCC 1141.56 12.5 1.56 6.2 1.56 ＞1006.2星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 1.56 0.1 0.1 0.2 6.2 3.1
表2所选化合物的抗菌活性微生物 红霉素A 实施例123 实施例124[对照]化合物化合物金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P 0.2 12.5 1.56金黄色葡萄球菌 A51773.1 12.5 1.56金黄色葡萄球菌 A-5278 ＞100 ＞100 12.5金黄色葡萄球菌 CMX 642A 0.39 12.5 1.5金黄色葡萄球菌 NCTC 10649M 0.39 12.5 1.5金黄色葡萄球菌 CMX 553 0.39 12.5 1.56金黄色葡萄球菌 1775 ＞100 ＞100 12表皮葡萄球菌 3519 0.2 12.5 1.50屎肠球菌 ATCC 8043 0.1 0.78 0.39牛链球菌 A-5169 0.01 0.2 0.1无乳链球菌 CMX 508 0.02 0.2 0.1酿脓链球菌 EES610.02 0.2 0.1酿脓链球菌 930 ＞100 ＞100 6.2酿脓链球菌 PIU 2548 3.1 1.56 1.56藤黄微球菌 ATCC 93410.02 3.1 0.39藤黄微球菌 ATCC 46980.39 6.2 0.78大肠杆菌 JUHL 50＞100 ＞100大肠杆菌 SS 0.9 3.1 6.2大肠杆菌 DC-2 100 ＞100 ＞100白色假丝酵母 CCH 442＞100 ＞100 25耻垢分杆菌 ATCC 114 1.56 ＞100 1.56星状诺卡氏菌 ATCC 9970 0.1 0.78 1.5权利要求
1．选自下列的化合物或其药物上可接受的盐或酯
和
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R6是氢或C1-C6-烷基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；W不存在或者选自-O-、-NH-CO-、-N=CH-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任意含有下列杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)被-M-R5进一步取代的选自上述(b)的基团，其中M和R5如上定义；或者任何一对由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-，-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5，其中R5如上定义．-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物。
3．权利要求2化合物，其中W不存在或者是-NH-。
4．权利要求1的式(Ⅱ)化合物。
5．权利要求1的式(Ⅲ)化合物。
6．权利要求1的式(Ⅳ)化合物。
7．权利要求1化合物或其药物上可接受的盐或酯，所述化合物是式(Ⅰ)化合物；R1=H；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-((苯甲基)氨基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-氯苯氧基)丙基；式(Ⅱ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(1-喹啉基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=4-(4-氯苯基)-3(Z)-丁烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-苯乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二氯苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=苯甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2,2-二苯基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H；式(Ⅳ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；A=B=C=D=H；R=H；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为差向异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=H；C10甲基为天然异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-喹啉基)丙基；C10甲基为天然异构体；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-萘氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(3-吡啶基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(2-吡啶基氧基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=OH；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONH2；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHCO-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OCONHSO2-甲基；R2=H；W不存在；R=4-苯基丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=苯基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W不存在；R=3-吡啶基；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=H；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-O-；R=Me；式(Ⅰ)化合物；R1=OMe；R2=H；W为-NH-CO-；R=苯基；式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B,D,E=H；式(Ⅱ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,D=3,4-吡咯烷基；B,E=H；式(Ⅲ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A=苄基；B,D,E=HR=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,D=3,4-吡咯烷基；B,E=H；R=H；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H；R=CH2CH2CH2C6H5；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H,R=2,4-二硝基苯；式(Ⅳ)化合物；R1=OMe；R2=H；A,B,D,E=H,R=4-喹啉基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=(4H-4-氧代-1-喹啉基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-硝基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-氨基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-乙氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=异丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-溴苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-羟基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-氟苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3-甲氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-乙烯氧基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3-三氟甲基)苯乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-噻吩基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(3,4-二-苄氧基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(4-甲基苯基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=烯丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=1,3-二羟基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=1,3-二羟基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-羟基丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-羟基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=异丁基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=2-(苯甲酰基氨基)乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(苯甲酰基氨基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(乙酰氨基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=H(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W不存在；R=3-(4-苯氧基苯基)乙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2,4-二氯苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-羟基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-甲氧基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-硝基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-((4-乙酰氨基)苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-苯基丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=2-苯基乙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=苯甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-吲哚基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-甲氧基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-乙酰氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氯苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-二甲氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-硝基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3,4-二羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2,5-二羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基-5-硝基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-羟甲基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-三氟甲基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氰基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(3-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-吡啶基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(2-羟基-1-萘基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-二甲氨基-1-萘基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-(甲硫基)苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-苯氧基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氟苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(反式-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=(4-氨基苯基)甲基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(3-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-氨基苯基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-乙酰氨基苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=反式-3-(4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基)丙-2-烯基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(2-苯并三唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-苯并三唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(4-苯基咪唑基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-(1-脱水-1-克拉定糖基)丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-苯基丙基(10-差向异构体)；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=异丙基；式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=1,3-二苯基-2-丙基；或式(Ⅰ)化合物；R1=甲氧基；R2=H；W为-NH-；R=3-戊基。
8．一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任意含有下列杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；和W不存在；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用伯胺(R如上定义)的RNH2处理约4-48小时，萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物
其中R1选自氢、保护的羟基、O-CO-C1-C6-烷基、O-C1-C12-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基和O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基。
10．权利要求9所述方法，其中R是氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，和所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮及其含水混合物。
11．一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；和W选自-NH-CO-、-N=CH-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用选自肼、取代的肼、羟胺和O-取代的羟胺中的试剂处理约4-48小时，得到所需化合物，
其中R1选自氢、保护的羟基、O-CO-C1-C6-烷基、O-C1-C12-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基；(b)任意地，用酰化试剂将步骤(a)中所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物酰化，得到其中W是-NH-CO-的式(Ⅰ)化合物；(c)任意地，将步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物与醛缩合，得到其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物；(d)任意地，用还原剂将步骤(c)所得其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物还原，得到其中W是-NH-的式(Ⅰ)化合物；(e)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
12．权利要求11所述方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
13．权利要求11所述方法，其中所述产物为其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)化合物并且所述肼试剂为肼。
14．权利要求11所述方法，其中所述产物为其中W是-N(C1-C6-烷基)-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为取代的肼RR4NNH2，其中R如式(Ⅰ)中定义和R4是C1-C6-烷基。
15．权利要求11所述方法，其中所述产物为其中W是-NH-CO-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，并且步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用R-酰基酰化试剂处理，其中R如式(Ⅰ)中定义。
16．权利要求11所述方法，其中所述酰化试剂选自酰氯、酰氟、酸酐、在羰基二咪唑存在下的羧酸和在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下的羧酸。
17．权利要求11所述方法，其中所述产物为其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，并且步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用式R-CHO的醛处理，其中R如式(Ⅰ)中定义。
18．权利要求11所述方法，其中所述产物为其中W是-NH-和R不是H的式(Ⅰ)化合物，所述肼试剂为肼，步骤(a)所得其中W是-NH-和R是H的式(Ⅰ)产物用式R-CHO的醛处理，其中R如式(Ⅰ)中定义，并且步骤(c)所得其中W是-N=CH-的式(Ⅰ)产物用还原剂处理。
19．权利要求18所述方法，其中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物和硼烷-哌啶复合物。
20．一种下列式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)羟基；(ⅵ)C1-C6-烷氧基；(ⅶ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(ⅷ)-CH2-M-R5，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N=；(ee)-N(CH3)-(ff)-O-(gg)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(hh)-CO-O-(ii)-O-CO-(jj)-CO-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；和(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；和W是-O-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的有机溶剂中，将下式化合物用选自未取代的羟胺和O-C1-C6-烷基化的羟胺中的羟胺试剂处理约4-48小时，得到所需化合物，
其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基；(b)任意地，将步骤(a)所得其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)产物用碱和适宜的式R-L亲电子试剂处理，其中R选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，如上述式(Ⅰ)化合物中定义，并且L是适宜的离去基团得到所需式(Ⅰ)化合物，其中W是-O-和R选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；和(c)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
21．权利要求20所述方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基-吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮。
22．权利要求21所述方法，其中所述产物为其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)化合物，并且所述羟胺试剂为未取代的羟胺。
23．权利要求21所述方法，其中所述产物为其中W是-O-和R是O-C1-C6-烷基的式(Ⅰ)化合物，并且所述羟胺试剂为O-C1-C6-烷基化羟胺。
24．权利要求21所述方法，其中所述最终产物为其中W是-O-和R选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的式(Ⅰ)化合物，并且步骤(a)所得其中W是-O-和R是H的式(Ⅰ)产物用适宜的碱和式R-L亲电子试剂处理，其中R如上定义和L是适宜的离去基团。
25．权利要求23所述方法，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、二乙基氨化锂和丁基锂，和L选自卤化物、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
26．一种下列式(Ⅱ)化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(ⅰ)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-；(dd)-N(CH3)-；(ee)-O-；(ff)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(gg)-C(=NH)-NH-；(hh)-CO-O-；(ii)-O-CO-；(jj)-CO-；和和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5，其中R5如上定义-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；所述方法包括(a)在室温至回流温度下，于适宜的溶剂中，将下式化合物
其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基，用下式化合物处理约4-48小时，
其中A、B、D和E如上述式(Ⅰ)化合物定义，得到下式双环中间体化合物
(b)将所述双环中间体化合物脱保护，得到下式第二中间体化合物
(c)在室温至溶剂的回流温度下，于适宜的有机溶剂中，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，使所述第二中间体化合物环合，得到所需化合物；和(d)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
27．权利要求26所述方法，其中步骤(a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮；并且步骤(c)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。
28．一种下列式(Ⅱ)化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(ⅰ)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-；(dd)-N(CH3)-；(ee)-O-；(ff)-S(O)n-，其中n是0,1或2；(gg)-C(=NH)-NH-；(hh)-CO-O-；(ii)-O-CO-；(jj)-CO-；和和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5-，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；所述方法包括(a)在0-70℃下适宜溶剂中，将下式化合物
其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；和R2是羟基保护基，用下式化合物处理约4-48小时，
其中A、B、D和E如上定义，得到下式双环中间体化合物
(b)在Mitsunobu反应条件下，于四氢呋喃中，将步骤(a)所得双环中间体化合物用三苯膦和二苯基磷酰基叠氮化物-偶氮二甲酸二乙酯处理，得到下式第二叠氮化物中间体化合物
(c)还原所述第二叠氮化物中间体化合物，得到下式第三中间体化合物
(d)在室温至回流温度下，于含水醇溶剂中，通过用较稀浓度的强酸处理约4小时至约10天，使所述第三中间体化合物环合，得到所需化合物；和(d)萃取，任意地脱保护，并分离所需化合物。
29．权利要求28所述方法，其中步骤(a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、二-甲氧基甲基醚、二甲基甲酰胺、丙酮、含水乙腈、含水DMF和含水丙酮；步骤(c)中所述还原剂选自三苯膦-水、带催化剂的氢、硼氢化钠和二烷基氢化铝；并且步骤(d)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。
30．权利要求28所述方法，其中步骤(b)可被下述两步反应替代(b′)在-78℃至室温下，于非质子传递溶剂中，将所述双环中间体化合物的羟基与下述磺酰化试剂反应，所述磺酰化试剂选自磺酰氯、烷基磺酸酐、芳基磺酸酐和三氟甲磺酸酐，得到其中所述羟基已被磺酸酯基替代的中间体化合物；和(b″)在约0℃-100℃下，于非质子传递溶剂中，将步骤(b′)所述磺酸酯与碱金属叠氮化物反应，得到第二叠氮化物中间体化合物。
31．一种下列式(Ⅲ)化合物的制备方法
其中A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3-和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N(CH3)-(ee)-O-(ff)-S(O)n-，其中n是0，1或2；和(gg)-C(=NH)-NH-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5-，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)将下列式(Ⅱ)化合物与适宜的氧化剂反应，
其中R1如上定义或者是羟基保护基并且R2、A、B、D和E如上定义，以将亚胺氮原子氧化成氮羰基并将所述德糖胺上的氮原子氧化成N-氧化物，得到N-氧化的中间体；和(b)将N-氧化的中间体用还原剂处理，以还原所述德糖胺N-氧化物，并萃取，任意地脱保护，并且分离所需化合物。
32．权利要求31所述方法，其中步骤(a)中所述氧化剂选自过氧化氢和过酸；并且步骤(b)中所述还原剂选自三苯膦和催化剂存在下的氢。
33．一种下列式(Ⅳ)化合物的制备方法
其中A、B、D和E独立地选自下列基团(a)氢；(b)被选自下列一个或多个取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅱ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)卤素，包括Br、Cl、F或I；和(ⅸ)NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢和C1-C6-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环是5-7-元环时，可任意含有下列杂功能基-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)进一步被-M-R5取代的上述(b)基团，其中M选自下列基团(aa)-C(O)-NH-；(bb)-NH-C(O)-；(cc)-NH-(dd)-N(CH3)-(ee)-O-(ff)-S(O)n-，其中n是0，1或2；和(gg)-C(=NH)-NH-；和R5选自下列基团(aaa)被选自下列取代基任意取代的C1-C6-烷基(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；和(ⅳ)取代的杂芳基；(bbb)芳基；(ccc)取代的芳基；(ddd)杂芳基；(eee)取代的杂芳基；和(fff)杂环烷基；或者任何由AB、AD、AE、BD、BE或DE构成的一对取代基，均可与它们所连接的一个或多个原子一起形成可任意含有下述杂功能基的3-7元环，所述杂功能基为-O-,-NH-，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH-；-C(O)-NR5，其中R5如上定义；-NH-C(O)-；-NR5-C(O)-，其中R5如上定义；和-C(=NH)-NH-；R1选自下列基团(a)氢；(b)羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；R6是氢或C1-C6-烷基；所述方法包括(a)在适宜有机溶剂中，将下式化合物与还原剂反应，
其中R1如上定义或者是羟基保护基并且R2、A、B、D和E如上定义，得到其中R6是H的所需化合物；(b)任意地，在C1-C6-烷基-基团前体化合物存在下，用还原剂将步骤(a)所述产物的氨基进行还原烷基化，得到其中R6是C1-C6-烷基的所需化合物；和(c)萃取，任意地脱保护，并且分离所需化合物。
34．权利要求32所述方法，其中步骤(a)和可供选择的步骤(b)中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物和硼烷-哌啶复合物。
35．下式化合物
其中R1选自氢、保护的羟基、O-C1-C12-烷基、O-CO-C1-C6-烷基、O-CO-NH2、O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基、或O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基，和R2是氢或羟基保护基。
36．权利要求34化合物，其中R1是O-C1-C12-烷基。
37．权利要求35化合物，其中R1是甲氧基。
38．一种下式化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)保护的羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)在碱存在下，于回流温度下非质子传递溶剂中，将下式红霉素A化合物用有机碳酸酯脱水剂处理，
其中R1如上定义，得到下式中间体化合物
(b)在室温下，于含水醇悬浮液中，用较稀浓度的强酸处理约0.5-24小时由步骤(a)所述中间体化合物中水解脱除克拉定糖基团，萃取并任意地分离出下式化合物
(c)于非质子传递溶剂中，将步骤(b)化合物用适宜的羟基保护试剂处理，并萃取分离其中R2是羟基保护基的所述化合物；(d)在约0℃至室温温度下，将步骤(c)所述化合物的溶液用磺酰化试剂处理约1-24小时，并萃取分离下式化合物
其中R7是烷基或芳基；(e)在羰基二咪唑存在下，于约-20℃-70℃温度下非质子传递溶剂中，将步骤(d)所述化合物用氢化物碱脱水处理约0.5小时至约10天，并萃取，任意地脱保护，并且分离出所需化合物。
39．权利要求37所述方法，其中步骤(a)所述有机碳酸酯化合物脱水剂选自碳酸亚乙酯、碳酸1,2-亚丙基酯、碳酸1,3-亚丙基酯、碳酸二丙基酯、碳酸二苄基酯、碳酸异丁基酯、碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，所存在的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；步骤(b)中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇，而所述酸选自盐酸、硫酸、二氯乙酸和三氯乙酸；步骤(c)中所述羟基保护试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、三甲基甲硅烷基氯化物和三乙基甲硅烷基氯化物，而所述非离子传递溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮及其混合物；步骤(d)中所述磺酰化试剂选自甲磺酸酐、甲磺酰氯、乙磺酰氯和对甲苯磺酰氯，而所述碱选自上述步骤(a)所述的碱；步骤(e)中所述氢化物碱选自氢化钠、氢化钾和氢化锂，而所述非离子传递溶剂如步骤(c)中定义。
40．权利要求38所述方法，其中R1是H并且步骤(d)和(e)用下列单一步骤(d′)代替(d′)于约-50至-28℃惰性气氛下，将步骤(c)所得化合物用六甲基二硅氨化钠处理，随后于约0℃至约室温下加入羰基二咪唑处理约15分钟至约6小时，并萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。
41．一种下式化合物的制备方法
其中R1选自下列基团(a)氢；(b)保护的羟基；(c)O-C1-C12-烷基；(d)O-CO-C1-C6-烷基；(e)O-CO-NH2；(f)O-CO-NH-CO-C1-C12-烷基；和(g)O-CO-NH-SO2-C1-C12-烷基；R2是氢或羟基保护基；所述方法包括(a)于室温下，通过用较稀浓度的强酸处理含水醇悬浮液约0.5至约24小时，由下式红霉素A中水解脱除克拉定糖基
其中R1如上定义，萃取并任意地分离出下式第一中间体化合物
(b)任意地，将所述第一中间体化合物用适宜的羟基保护试剂处理，并萃取分离出步骤(a)所示化合物结构式中R2是羟基保护基的第二中间体化合物；(c)用过量的羰基化试剂处理所述第二中间体化合物并经水处理分离出下式第三中间体化合物
其中R1如上定义但不可是氢；(d)于约0℃至室温下，将所述第三中间体化合物用磺酰化试剂处理约1至约24小时，并萃取分离出下式第四中间体化合物
其中R7是烷基或芳基(e)所述第四中间体化合物用强碱处理，萃取并任意地分离出下式第五中间体化合物
(f)在约-20℃至约70℃温度下，于非质子传递溶剂中，将所述第五中间体化合物用氢化物碱和羰基二咪唑处理约0.5小时至约10天，萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。
42．权利要求41所述方法，其中步骤(a)中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇，而所述酸选自盐酸、硫酸、二氯乙酸和三氯乙酸；步骤(b)中所述羟基保护试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、三甲基甲硅烷基氯化物和三乙基甲硅烷基氯化物，而所述非离子传递溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮及其混合物；步骤(c)中所述羰基化试剂选自光气、二光气和三光气；步骤(d)中所述磺酰化试剂选自甲磺酸酐、甲磺酰氯、乙磺酰氯和对甲苯磺酰氯；而步骤(e)所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；步骤(f)中所述氢化物碱选自氢化钠、氢化钾和氢化锂。
43．权利要求41所述方法，其中步骤(b)中所述羟基保护试剂是苯甲酸酐和R2是苯甲酰基，并且步骤(c)、(d)和(e)用下列单一步骤(c′)代替(c′)于约-50至约-28℃惰性气氛下，将步骤(b)所得化合物用六甲基二硅氨化钠处理，随后于约0℃至约室温下加入羰基二咪唑处理约15分钟至约6小时，萃取，任意地脱保护，并分离出所需化合物。
44．一种治疗细菌感染的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药物上可接受的载体。
45．一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及选自(a)(Ⅰ)、(b)(Ⅱ)、(c)(Ⅲ)和(d)(Ⅳ)的具有抗菌活性的新的3－脱克拉定糖－2,3－脱水红霉素类化合物及其药物上可接受的盐和酯,含有治疗有效量的本发明式(Ⅰ)－(Ⅳ)化合物和药物上可接受的载体的药物组合物,以及通过给哺乳动物施用含有治疗有效量本发明式(Ⅰ)－(Ⅳ)化合物的药物治疗细菌感染的方法。
文档编号C07H17/00GK1224426SQ97196074
公开日1999年7月28日 申请日期1997年4月25日 优先权日1997年4月25日
发明者R·L·埃利奥特, Y·S·柯, D·T·楚, G·W·格里斯格拉伯, J·J·普拉特纳, D·皮尔雷 申请人:艾博特公司