专利名称：制备5－氨基甲基－2－氯吡啶类的方法
技术领域：
本发明涉及通过5-氯甲基-2-氯吡啶和5-二氯甲基-2-氯吡啶的混合物与取代的胺反应制备5-氨基甲基-2-氯吡啶类的方法。5-氯甲基-2-氯吡啶和5-二氯甲基-2-氯吡啶的混合物通过氯化5-甲基-2-氯吡啶获得。
5-氯甲基-2-氯吡啶与胺反应制备取代的5-氨基甲基-2-氯吡啶类是已知的。但是，为此目的，需要制备高纯度的起始原料5-氯甲基-2-氯吡啶。为此目的，5-甲基-2-氯吡啶被氯化。为了防止诸如5-二氯甲基吡啶或5-三氯甲基吡啶之类的氯化程度较高的吡啶的形成，氯化必须在低转化度时终止。这样，生成的产物含有大量起始原料，其必须被除去并返回卤化过程。在工业上进行这种反应是昂贵的。
已知当5-三氯甲基-2-氯甲基吡啶与胺在还原条件下反应也可获得5-氨基甲基-2-氯吡啶。但是，这生成了大量的含盐废水——每摩尔氨基甲基吡啶产生3摩尔氯化物，其必须被处理，花费昂贵。另外，这种方法的产率也并不总是令人满意。
现已发现，式(I)的5-氨基甲基-2-氯吡啶类
其中R是氢或任选取代的C1-C4烷基，可以这样得到第一步，用无机酸任选地在稀释剂存在下，优选在自由基前体的存在下，在50-150℃的温度下对盐形式的5-甲基-2-氯吡啶进行氯化，直到5-甲基-2-氯吡啶的含量小于约3％；然后，任选地在除去稀释剂后，在第二步，生成的反应混合物与式(II)的胺在还原条件下反应，R-NH2(II)
其中R是氢或任选取代的C1-C4烷基。
该新方法避免了5-乙基-2-氯吡啶的复杂的选择氯化和同样复杂的纯化和分离过程。该新方法避免了大量含盐废水的生成。
5-氯甲基-2-氯吡啶和5-二氨甲基-2-氯吡啶的反应混合物与胺反应以好的产率和高纯度生成需要的5-氨基-2-氯吡啶是出人预料的。特别令人惊奇的是，使用混合物的反应得到了甚至比使用相应的纯三氯甲基吡啶或二氯甲基吡啶更高的产率。
另外，令人惊奇的是，在还原条件下抑制了吡啶环上的2-氯原子的裂解。
在式(I)中，R优选是氢或任选被OH、NH2或-NHR取代的C1-C4烷基。
R特别是任选被OH、NH2或-NH-(C1-C4)烷基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
R特别优选被OH、NH2或-NHCH3取代的乙基或正丙基。
在第一步中，使用的5-甲基-2-氯吡啶的盐优选是盐酸盐或硫酸盐。特别优选盐酸盐。
氯化要么在稀释剂存在下进行，要么不使用稀释剂在熔融状态下进行。可述及的稀释剂是氯化的烃类，诸如四氯化碳，或者乙腈或水。
氯化在约50-150℃进行，优选70-120℃。
氯化可优选在自由基前体——诸如偶氮异丁腈或诸如过氧苯甲酰之类的过氧化物——存在下进行。
连续监控氯化过程，例如通过气相色谱。当5-甲基-2-氯吡啶的含量下降到低于约3％时，停止氯化。
此时，已经生成了约1-95％的5-氯甲基-2-氯吡啶和约5-99％的5-二氯甲基-2-氯吡啶的混合物。该混合物就此或在除去氯化中使用的稀释剂后用于第二步。
在第二步，每当量用于反应的吡啶化合物使用约2-30当量式II的胺。
优选使用3-15当量的胺。
新反应的第二步可在第一步使用的稀释剂中进行，或者在除去第一步使用的稀释剂后，在另一种稀释剂中进行。可述及的稀释剂是惰性有机稀释剂或水。
可特别述及的是水、醇类、烃类、卤代烃类、醚类或这些溶剂的混合物，特别是与水的混合物。
可述及的醇类是甲醇、乙醇、异丙醇。
可述及的烃类是甲苯、二甲苯。
可述及的卤代烃类是氯苯、二氯苯。
可述及的醚类是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、TAME(叔戊基甲基醚)。
特别优选水和醇类的混合物。
反应的第二步在还原条件下进行。为此目的，在阮内镍或阮内钴的存在下，在氢气下进行反应。使用的氢气的压力为1-30巴，优选1-15巴。
反应温度为20-50℃，优选环境温度。反应进行到不再有氢气被吸收。
用常规方法后处理第二步获得的反应混合物，例如滤除催化剂，蒸除溶剂和胺，蒸馏提纯得到的残余物。
下列实施例用于详细说明本发明的主题而绝不是对其进行任何限制。
实施例1氯化2-氯-5-甲基吡啶(CMP)制备2-氯-5-氯甲基/二氯甲基吡啶(CCMP/DCMP)的混合物将94.8g(0.6mol)2-氯-5-甲基吡啶盐酸盐引入500ml四氯化碳并加热至沸。然后，在5.5小时期间引入62.5g(0.88mol)氯，并且同时滴加在300ml四氯化碳中的1.8g偶氮二异丁腈。得到透明的反应混合物。
混合物冷却后，加入水，用氢氧化钠溶液使其成碱性。分离出有机相，用水洗涤1次，干燥并蒸发浓缩。
这样得到103.6g氯化混合物，根据气相色谱分析，混合物由大约45％CCMP和55％DCMP组成。CMP含量小于1％。实施例2
0.3L的高压釜中装入128.6(2mol)70％浓度的乙胺水溶液。加入5g阮内镍，用氢气充满高压釜。
然后，在35℃，泵入在40ml乙醇中的30g氯化混合物(45％CCMP，55％DCCP)，同时保持氢气压力在9.5巴。3小时后，不再吸收氢气；冷却高压釜并减压，滤除催化剂。加入氢氧化钠溶液，蒸除乙胺+乙醇。
水相用甲苯萃取3次，合并有机相并蒸馏处理。
蒸除甲苯，得到26.6g棕色的油，通过蒸馏提纯。
产量24.6g 2-氯-5-乙基氨基甲基吡啶(理论量的86.3％)。
实施例3
2L的高压釜中装入436.8(7.28mol)乙二胺、239g乙醇和10g阮内镍并用氢气充满。
然后，在35℃，泵入在35℃的156g乙醇中的102.2g“氯化混合物”(45％CCMP，55％DCCP)，同时保持氢气压力在3-9巴。当不再吸收氢气时，冷却高压釜至室温并减压，滤除催化剂。滤液在水泵真空下在40℃浓缩蒸发。
这样得到161.6g透明的棕色油，根据带内标的HPLC分析，其含有49.8％2-氯-5-氨基乙基氨基甲基吡啶，相当于理论产量的76.0％。
比较实施例A
0.3L的高压釜中装入128.6(2.0mol)70％浓度的乙胺水溶液；向其中加入5g阮内镍，用氢气充满高压釜。
然后，在35℃，泵入溶于70ml乙醇中的49.1g(0.25mol)5-二氯甲基-2-氯吡啶，同时保持氢气压力在9.5巴。当不再吸收氢气时，冷却高压釜至室温并减压，滤除催化剂。蒸除过量的乙胺和乙醇。
水相用甲苯萃取3次，合并有机相并通过蒸馏后处理。
蒸除甲苯，得到34.9g浅红色的油，在水泵真空中蒸馏。
得到21.7g 2-氯-5-乙基氨基甲基吡啶(理论量的50.9％)，沸点115-117℃/5mbar。
比较实施例B
100ml的高压釜中装入42g、0.7mol乙二胺、23g乙醇和2.5g阮内镍并用氢气充满。然后，在35℃，泵入溶于10ml乙醇中的9.8g(0.05mol)二氯甲基氯吡啶，同时保持氢气压力在3-9巴。当不再吸收氢气时，冷却高压釜至室温并减压，滤除催化剂。蒸发滤液(水泵真空，40℃)浓缩。这样得到12.3g透明的棕色油，根据带内标的HPLC分析，其含有39.8％2-氯-5-氨基乙基氨基甲基吡啶，相当于理论产量的52.7％。
权利要求
1.制备式(I)的5-氨基甲基-2-氯吡啶类的方法，
其中R是氢或任选取代的C1-C4烷基，其特征在于第一步，用无机酸任选地在稀释剂存在下，优选在自由基前体的存在下，在50-150℃的温度下对盐形式的5-甲基-2-氯吡啶进行氯化，直到5-甲基-2-氯吡啶的含量小于约3％；然后，任选在除去稀释剂后，在第二步，生成的反应混合物与式(II)的胺在还原条件下反应，R-NH2(II)其中R是氢或任选取代的C1-C4烷基。
全文摘要
本发明涉及通过5－氯甲基－2－氯吡啶和5－二氯甲基－2－氯吡啶的混合物与取代的胺反应制备5－氨基甲基－2－氯吡啶类的方法。所述的5－氯甲基－2－氯吡啶和5－二氯甲基－2－氯吡啶的混合物通过氯化5－甲基－2－氯吡啶获得。
文档编号C07D213/61GK1250439SQ98803333
公开日2000年4月12日 申请日期1998年3月2日 优先权日1997年3月14日
发明者R·朗茨施, U·斯特尔策 申请人:拜尔公司