专利名称：制备氧氮杂膦－2－胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式1的外消旋和非对映异构的氧氮杂膦-2-胺(Oxazaphosphorin-2-Amin)(N-取代的四氢-2H-σ4λ5-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物)的方法，
其中R1可以是H、2-溴甲基、2-氯乙基、2-羟乙基、2-甲磺酰氧乙基或1-苯基乙基，R2可以是H和2-氯乙基，R3可以是H、2-溴乙基、2-氯乙基或1-苯基乙基，或者R1和R2与相连的N原子形成氮杂环。由新方法制备的化合物本身能抑制细胞生长或抑制免疫，或者是制备具有抑制细胞生长或抑制免疫活性的外消旋和对映异构的氧氮杂膦-2-胺的起始化合物。
通式1的化合物包括已知药物环磷酰胺(其中R1＝R2＝2-氯乙基，R3＝H)、异环磷酰胺(Ifosfamide)(其中R1＝R3＝2-氯乙基，R2＝H)、氯乙环磷酰胺(Trofosfamide)(R1＝R2＝R3＝2-氯乙基)。从1958或1970以来，它们已被用于治疗癌症(N.Brock，癌症研究49，1-7(1989))。其合成被公开在专利说明书DE 1057119、GB 1235022和DE 1645921中。通式1的化合物进一步包括Sufosfamide(R1＝2-甲磺酰氧乙基，R2＝H，R3＝2-氯乙基)，它被开发用作自身免疫疾病的免疫抑制剂(DE2107936、DE-A 2201675)，该化合物适合于制备外消旋和对映异构的上述氧氮杂膦-2-胺(K.Pankiewicz等，美国化学协会杂志101，7712-7718(1979)和K.Misiura等药物化学杂志26，674-679(1983))。
从已知文献中公知的是作为含磷起始化合物，2-氯-四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氧化物、双(2-氯乙基)二氯化磷酰胺或2-氯-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物在一个合成步骤中反应得到氧氮杂膦-2-胺。由磷酰氯制备了这三种含磷化合物(R.H.Iwamato等，有机化学杂志26，4743-4745(1961)，O.M.Friedman等，美国化学协会杂志76，655-658(1954)和J.M.S.Van Maanen等，标记化合物放射药物学杂志18，385-398(1981))。
这些合成方法是有缺陷的。以磷酰氯为基准，氧氮杂膦-2-胺的总产率明显低于50％，因此对两步合成来说相对低。此外，中间分离、即从上述三种含磷起始化合物中分离出一种是不利的，因为它们对热-和水解不稳定，在制备、储存期间或使用前会产生副反应。另外，还没有利用到两步单罐(one-pot)反应的优点。
因此，本发明的目的是提出一种方法，与现有技术相比，它具有如下优点1.较高的总产率，2.避免分离中间产物，3.较低的设备费用，4.减少所需时间，5.减少所需的物质，6.避免色谱或其它附加纯化步骤，7.减少了的抑制细胞生长的和化学的废物，从而使环境污染较少。
按照本发明，解决这一问题的方法包括，在使水和醇的影响最小化的前提下，并使用一种辅助碱，使磷酰卤与两种胺在惰性有机溶剂中反应，得到通式1的化合物，也不必分离中间化合物。通常，该方法以两步单罐反应来完成，其中反应物依次加入到反应罐中。
为了成功地实施这种新方法，重要的是要抑制水特别是对磷酰氯的影响。通过本发明人的充分研究，认为当反应混合物中水的含量升高时，副产物的数目和量都增加，目标化合物的产率显著下降。最终产物的结晶成为不可能，只有通过附加的纯化步骤，如色谱分离后，才能进行。至今，在文献中都没有考虑水对成功地合成的影响。取而代之的是避免由磷酰氯起始的二步单罐合成法的困难。选择唯一明显有利的一步合成法，其中使用上面提到的三种含磷起始化合物之一。
除水之外，还要注意到醇的存在。因此，溶剂中痕量的甲醇和乙醇可能导致副反应，并使产率下降。
磷酰卤具有通式2，两种胺具有通式3和4
其中，R1、R2、R3的意义与通式1中相同，R4可以是H、或R3和R4与相连的N原子一起形成一个氮丙啶环(Aziridinring)，X是氯或溴，如果R1或R3是2-溴乙基，则X只能是溴，Y没有意义，或者可以是氯化氢或溴化氢。因此，用于制备通式1的两种非对映异构化合物的旋光活性胺是(R)-(+)-或(S)-(-)-1-苯基乙基胺或(+)-或(-)-1-苯乙基胺的N-3-羟丙基衍生物。
反应在惰性有机溶剂或溶剂混合物中进行，例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二噁烷、乙腈、四氢呋喃和甲苯是合适的。
合适的辅助碱或缚酸剂是，例如，三乙胺、吡啶和碳酸钠。
反应混合物的浓度，即通式2、3或4的化合物对溶剂体积的比率可以在每升0.1至6mol的范围内变动。
以通式2的化合物的量为基准，通常以等摩尔量使用通式3和4的胺，低于化学计算量5％或超过化学计算量20％也是可能的。
辅助碱的用量相当于胺的用量，即为了使通式3的化合物缩合，如果以盐的形式存在的话，需要两当量的辅助碱，如果以游离碱的形式存在，则需要一当量的辅助碱。对于通式4的化合物，分别使用三或二当量。也可以使用过量30％的辅助碱。磷酰卤与胺的缩合反应是放热的。为了控制反应温度，参予缩合反应的组分缓慢加入，同时进行冷却。因此，如磷酰氯是缓慢地滴加到以游离碱存在的胺上，或者辅助碱缓慢地滴加到磷酰氯和以盐存在的胺的混合物上。在起始阶段，反应温度通常通过冷却保持在-40℃至20℃，特别是-20℃至10℃。当反应进行到半小时后，可能升高到100℃，或者达到溶剂的沸点，如果合适的话通过加热做到这点。
通式2-4的化合物和辅助碱在预定时间添加到一起。为清楚起见，确定如下标准间歇方法及其变例。通式3的胺和相当量的辅助碱最旱引入到溶剂中，通式2的化合物缓慢地滴加或倒入(第一步)。接着，加入通式4的化合物，然后，缓慢计量加入辅助碱(第二步)。
这一标准间歇方法的第一步可以这样变动首先引入通式2的化合物，然后缓慢滴加通式3的胺和辅助碱。此外，可以首先将通式3的化合物以其盐的形式引入到溶剂中，加入通式2的化合物，然后缓慢计量加入辅助碱。另外，辅助碱和通式2的化合物可以分别同时缓慢地滴加到原先引入的通式3的胺中，其中，这两种加入必须相互更替，以使辅助碱的量相对于通式2的化合物为过量。
在第二步中，通式4的化合物也可以与辅助碱一起缓慢地加入；或通式4的化合物和辅助碱最先引入，再缓慢地加入第一步中的反应混合物。
标准间歇方法还可以这样变动在第一步中使用通式4的化合物，在第二步中使用通式3的胺。可以在第一步中使用两步中所需碱的总量。同时，向最初引入的磷酰氯中缓慢加入两种胺和辅助碱也是可能的。
对于该方法，在不同于这里所描述的时间加入四种组分也是可能的。然而，例如，最先引入磷酰氯和三乙基胺或最初引入2-氯乙基胺氯化氢和辅助碱并加入磷酰氯是不利的。
如果反应分两步进行，在第一步后，混合物通常搅拌30分钟或更长的时间(搅拌过夜通常是方便的)。其结果是，磷酰氯反应得到文献中已知的中间化合物。因此，用3-氨基-1-丙醇形成了化合物2-氯-四氢-2H-1，3，2，-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物；用双(2-氯乙基)胺氯化氢得到了化合物双-N，N-(2-氯乙基)二氯磷酰胺；用N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢或3-N-羟丙基氮丙啶(hydroxypropylaziridine)得到了化合物2-氯-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物；以及用2-氯乙基胺氯化氢得到了化合物N-(2-氯乙基)磷酰胺二氯化物。
为了降低水在反应介质中的含量，所有物质和设备以尽可能无水的形式使用。因此，设备进行充分加热以除去残留的水分，使用预先干燥的溶剂，在使用前，通式3和4的吸湿性胺被简单地干燥，磷酰氯是在干燥条件下新蒸馏得到的，辅助碱是预先干燥的。在开始反应之前，反应溶液的水含量必须低于0.5％，最好低于0.1％或低于0.001％。
如果在反应前用添加剂处理反应混合物，可以减少副产物的形成。这种添加剂可以是，例如，分子筛、各种形式的氧化铝、氯化钙(无水或水合物形式)、五氧化二磷和氯化镁。通常，相对于每摩尔所用通式2的胺，其添加量为5至150克，在加入辅助碱或磷酰卤以启动缩合反应之前，溶液或悬浮液搅拌半小时到3小时。在均相下操作是有利的。例如，在加入3.2ml三乙基胺后，3.9g N-2-氯乙基-3-羟丙基胺氯化氢完全转变成了于60ml二氯甲烷中的溶液(参看实施例3)。
当磷酰卤中的第一个或第二个氯原子反应后，可以分离沉淀的盐或洗涤反应混合物，然后，通过加入胺和辅助碱完成反应。
在反应结束时，通过过滤掉盐和/或在各种pH值下用水洗涤，完成对反应混合物的处理。在这里还考虑到氧氮杂膦-2-胺的水解性和水溶性，例如，通过与酸短时间接触或物料的冷却。反应混合物的无水处理或用HCl气体将反应溶液中和到pH值为4至6也是有利的。
从原则上讲，通式3和4的胺也可以不纯的形式使用。例如，可以使用存在15％N-(2-氯乙基)-3-氯丙基胺氯化氢的N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢，以合成通式1的化合物(参看实施例2)。副反应超过10％，通式1化合物的回收很困难或甚至不可能。令人意外的是产率的损失最小。这样，N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢的纯化-这是十分复杂的-可以省略。在合成中，这是很有利的。
本发明的化合物还包括氧氮杂膦-2-胺，它们可以用于转化成环磷酰胺、异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺和Sufosfamide。因此，在实施例5中制备的两种非对映异构体可以已知的方式分离(K.Misiura等)。然后，(1’R，2R)异构体加氢成(R)-异环磷酰胺。此外，Sufosfamide前体，即N-(2-氯乙基)-2-(2-羟乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物，是易受影响的，可以进一步直接甲磺酰化得到Sufosfamide(参看实施8)。
按照本发明，可以显著地提高通式1化合物的产率。这一点可以在在下面利用以磷酰氯为基准的总产率进行比较来看到，这种比较是在由前述文件公开的两步法的计算产率与实施例3、5、6和8的产率之间进行的。
因此，对于2-氯-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物，以磷酰氯为基准的产率是49％(J.M.S.van Maanen，第388页)。对于异环磷酰胺，以2-氯-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物为基准的产率是71％(DE 1645921实施例4，第6栏和7栏)，所以计算得到的异环磷酰胺总产率是35％。新方法的产率是其两倍(实施3，产率73％)。
对于双(2-氯乙基)磷酰胺二氯化物，以磷酰氯为基准的产率是16％(O.M.Friedman，第657页)。对于环磷酰胺一水合物，以双((2-氯乙基)磷酰胺二氯化物为基准的产率为65-70％(DE 1057119，实施例10第9栏)，可以计算出其总产率为11％。新方法的产率(实施例6，环磷酰胺的产率为72％)要高得多。
对于通式1的化合物-其中R1是1-苯基乙基，R2是H，R3是2-氯乙基，以2-氯-3-(2-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物为基准的产率为68％(1∶1非对映异体混合物，K.misiura，第677页)，所以其总产率为34％。新方法的产率是其两倍，高达66％(实施例5)，新方法中相应的(R)-异环磷酰胺的产率也几乎是其两倍。
Sufosfamide是由先由2-氯-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物制备的，其产率为30％(DE 2107936实施例9，第8和9栏)，可以计算得出，以磷酰氯为基准的总产率为15％。按照该新方法，Sufosfamide的产率是38％(实施例8)，为两倍多。
除提高产率外，还可以获得其它所需的优点。因此，不再需要对Sufosfamide进行色谱纯化。异环磷酰胺可以按实施例1以这样的方式制备在第一步中应用2-氯乙基胺氯化氢，在第二步中应用N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢。这一方法在以前是不可能的。在所有实施例中，避免了中间产物的分离，其结果是得到了明显的简化和改进。从经济和从生态方面看，在工业合成上新方法也是非常有利的。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不用于限制。
实施例1N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(异环磷酰胺)4.18g 2-氯乙基胺氯化氢被悬浮在5.52g磷酰氯于80ml二氯甲烷中的溶液中，冷却至约0℃，在0-10℃下、在1个小时内滴加10ml三乙基胺，同时搅拌。然后向反应混合物中加入6.3g N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢，在搅拌下滴加15ml三乙基胺。在室温下搅拌6小时后，用10ml稀盐酸(洗涤水＞pH2)两次、10ml稀碳酸钠溶液、两次用10ml水振荡萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机相，并真空浓缩。然后，放入100ml二乙醚中，溶液通过炭过滤并浓缩。残余物溶解在30ml二乙醚中并在-5℃下储存以结晶。在第二天，通过抽吸，过滤出固体并干燥。
产量为5.3g(理论产率为56％)，熔点48-51℃。
使用带DC固定板的薄层色谱法。购自Merck的硅胶60F245。这一DC-方法也用于以下实施例中。RF值＝0.058(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶10，RF值＝0.03(CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.9-2.0(m，2H，CH2)，3.2-3.5(m，7H，3CH2，NH)，3.6(t，2H，CH2-Cl)，3.6-3.7(m，2H，CH2-Cl)，4.2-4.4(m，2H，CH2-O)31P-NMR(202MHz，CDCl3)δ＝12.6
实施例2N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(异环磷酰胺)在0-10℃下，将20.4g N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢(浓度85％)和42ml三乙基胺加入到300ml二氯甲烷中，同时搅拌。然后在搅拌下滴加15.3g磷酰氯。在室温下一个小时后，加入12.8g 2-氯乙基胺氯化氢和30.8ml三乙基胺，在15℃下冷却，混合物在室温下搅拌一夜。按实施例1进行处理。结晶在叔丁基甲基醚中进行。
产率17g(理论值65％)，熔点47-50℃RF值和NMR数据相当于实施例1。
实施例3N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(异环磷酰胺)在0℃下，将3.87g N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢(浓度90％)、0.2g氯化钙和3.2ml三乙基胺在60ml含有0.1％水的二氯甲烷中搅拌60分钟。同时在最高5℃下，以1ml/分钟的速度滴加6.0ml三乙基胺和以0.3ml/分钟的速度滴加3.07g磷酰氯。然后，混合物在0℃下继续搅拌2小时，并用2.5g 2-氯乙基胺氯化氢处理。加入5.6ml三乙基胺后，再在室温下搅拌10小时，通过引入氯化氢气体，使溶液的pH达到4-6，用12ml水一次、2.5ml碳酸溶液两次萃取。按实施例1进一步处理。
产率3.9g(理论值73％)，熔点49-51℃RF值和NMR数据相当于实施例1。
实施例4N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(异环磷酰胺)在0℃和搅拌下，将15.3g磷酰氯加入到200ml二氯甲烷中，在0-20℃下，用10g N-3-羟丙基氮丙啶于14.6ml三乙基胺中的溶液处理，并搅拌。在第二天，加入12g 2-氯乙基胺氯化氢，然后滴加29ml三乙基胺。按实施例1处理。
产率18g(理论值69％)，熔点47-50℃RF值和NMR数据相当于实施例1。
实施例5(1’R，2R)和(1’R，2S)-3-(2-氯乙基)-2-(1’-甲基苄基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物((1’R，2R)异构体是合成(R)-异环磷胺的起始原料。)在℃和搅拌下，将17.4g N-(2-氯乙基)-3-羟丙基氯化氢和42ml三乙基胺加入到300ml二氯甲烷中。然后在搅拌下滴加15.3g磷酰氯。在室温下1小时后，加入12.6g(R)-(+)-1-苯基乙基([αD23]＝+38°，净)和14.7ml三乙基胺的混合物，并在5-10℃下冷却。在第二天，反应溶液按实施例1处理，残余物在二乙醚中结晶。
产率20g(理论值66％)RF值＝0.22和0.18(己烷∶氯仿∶叔丁醇＝4∶2∶1)，RF值＝0.66(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶10)，RF值＝0.23(CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5)[αD25]＝+39°(C＝3，CH3OH)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.5(d，6H，2CH3)，1.8-2.0(m，4H，2 CH2-O)，2.9-3.5(m，14H，12CH2，2CH)，3.6(m，2H，CH2-Cl)，4.0-4.4(m，4H，2 CH2-O)，7.3-7.4(m，10H，苯基-H)在31P-NMR谱中(202MHz，CDCl3)，通过在δ＝11.2和10.9ppm上的两个强度相等的信号确定，混合物中非对映异构体之比为1∶1。
实施例6N，N-双(2-氯乙基)四氢-2H-1-，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物一水合物(环磷酰胺的一水合物)将15.3g磷酰氯加入到17.8g N，N-双(2-氯乙基)胺氯化氢在200ml二氯甲烷的溶液中，然后在0至10℃下滴加29ml三乙基胺。三小时后，在最高15℃下，加入7.6ml 3-氨基-1-丙醇和28ml三乙基胺。在第二天，混合物用80ml水洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷被浓缩，残余物用二乙基醚溶解，溶液用活性炭处理、过滤并用水饱和。在0℃下结晶后，抽吸过滤出固体，并干燥。
产率20g(理论值72％)，熔点50-52℃RF值＝0.58(CH2Cl2∶CH3OH-90∶10)，RF值＝0.24(CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.8-2.0(m，2H，CH2)，2.6(H2O)，3.2-3.6(m，7H，3CH2-N，NH)，3.6-3.7(tm 4H，CH2Cl)，4.2-4.3(m，1H，CH2-O)，4.3-4.5(m，1H，CH2-O)31P-NMR(202MHz，CDCl3)δ＝13.0实施例7N，N-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氯杂膦-2-氨基-2-氧化物一水合物(环磷酰胺一水合物)在2-15℃的搅拌下，将15.3克磷酰氯加入到7.6克3-氨基-1-丙醇和28ml三乙基胺在200ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下一天后，在10-20℃下，将29ml三乙基胺滴加到17.8克N，N-双(2-氯乙基)胺氯化氢中。然后，溶液在回流下加热数小时。按实施例4处理，残余物用乙醇/水(3∶5)结晶。
产率19克(理论值68％)，熔点49-52℃。
RF值和NMR数据相当于实施例6。
实施例8N-(2-氯乙基)-2-(2-甲磺酰氧乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(Sufosfamide)将26.1克N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氯和23.0克磷酰氯悬浮在200ml二氯甲烷中，在0-5℃和剧烈搅拌下，用64ml三乙基胺处理。然后，混合物室温下搅拌2小时，过滤出沉淀，并用二氯甲烷洗涤，合并的有机相用冰水洗涤，在硫酸钠上干燥，用活性炭处理并过滤。在15-20℃和搅拌下，加入8.8克乙醇胺在21ml三乙基胺中的溶液，混合物在室温下搅拌3小时。然后，在室温下加入20ml三乙基胺，滴加16.6克甲磺酰氯。过滤出盐并用二氯甲烷洗涤。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤4次，合并的水相用二氯甲烷萃取。然后，合并的有机相用硫酸钠干燥、用活性炭处理并浓缩。残余物用少量二氯甲烷溶解、用二乙基醚处理并放入冰箱中结晶。
产率18克(理论值36％)，熔点77-79℃RF值＝0.60(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶10)，RF值＝0.18(CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.9(m，2H，CH2)，3.1(s，3H，CH3)，3.2-3.4(m，5H，CH2-N)，3.4-3.5(m，1H，CH2-N)，3.7(t，2H，CH2-Cl)，3.7-3.8(m，1H，NH)，4.2-4.3(m，3H，CH2-OP，CH2-OS)，4.3-4.2(m，1H，CH2-OP)31P-NMR(202MHz，CDCl3)δ＝12.4N-(2-氯乙基)-2-(2-羟乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物甲磺酰化的前体)RF值＝0.45(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶10)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.9-2.0(m，2H，CH2)，3.0-3.1(m，2H，CH2-N)，3.2-3.3(m，3H，CH2-N)，3.4-3.5(m，1H，CH2-N)，3，.6-3.7(t，2H，CH2-N)，3.6-3.7(m，4H，CH2-Cl，CH2O)，4.0-4.1(m，1H，NH)，4.2-4.3(m，1H，CH2-OP)，4.3-4.4(m，1H，CH2-O)，4.1-4.8(1H，OH)，1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.7-1.8(m，1H，CH2)，1.8-1.9(m，1H，CH2)，2.7-2.8(m，2H，CH2-N)，3.1＝3.3(m，4H，CH2-N)，3.4-3.5(m，1H，CH2-O)，3.6-3.7(t，2H，CH2-Cl)，4.1-4.2(m，2H，CH2-OP)，4.5-4.6(m，2H，CH2-
O)，4.5-4.8(1H，OH)31P-NMR(202MHz，CDCl3)δ＝14.2实施例9N-(2-氯乙基)-2-(2-甲磺酰氧乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(Sufosamide)在0-5℃的剧烈搅拌下，将26.1克N-(2-氯乙基)-3-羟丙其胺氯化氢和23.0克磷酰氯悬浮在200ml二氯甲烷中，并用46ml三乙基胺处理。然后，混合物在室温下搅拌2小时。在15-20℃和搅拌下，加入8.8克乙醇胺在21ml三乙基胺中的溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。甲磺酰化和分离处理类似于实施例8进行。
产率17克(理论值36％)，熔点77-79℃RF值和NMR数据相当于实施例8。
实施例10N，N-双(2-氯乙基)-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物(氯乙环磷酰胺)将15.3克磷酰氯加入到17.8克N，N-双(2-氯乙基)胺氯化氢在200ml二氯甲烷中的悬浮液中，然后在0-10℃下滴加28ml三乙基胺。3小时后，在最高25℃的搅拌下，加入17.4克N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢和42ml三乙基胺。反应混合物加热回流10小时。在第二天，类似于实施例1进行洗涤。油状残余物溶解在二乙基醚中，溶液用活性炭处理、浓缩，残余物溶解在少量二乙基醚中，溶液在-10至0℃理结晶。
产率17克(理论值54％)，熔点50-52℃Rf值＝0.85(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶10)，Rf值＝0.42(CH2Cl2∶CH3OH＝95∶5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.8-1.9(m，1H，CH2)，2.0-2.1(m，1H，CH2)，3.2-3.4(m，6H，3CH2-N)，3.4-3.6(m，2H，3CH2-N)，3.6-3.8(m，6H，3CH2-Cl)，4.2-4.3(m，1H，CH2-O)4.3-4.4(m，1H，CH2-O)
31NMR(202MHz，CDCl3δ＝13.8实施例11N，N-双(2-氯乙基)-3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氯杂膦-2-氨基-2-氧化物(氯乙环磷酰胺)将15.3克磷酰氯加入到17.4克N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢于400ml二氯甲烷中的悬浮液中，然后在5-25℃下滴加46ml三乙基胺。3小时后，在搅拌下，加入17.8克N，N-双(2-氯乙基)胺氯化氢和29ml三乙基胺。反应混合物加热回流数小时。然后冷却到室温，用水将二氯甲烷相洗涤数次，干燥的有机相被浓缩。油状残余物按实施例10结晶。
产率21克(理论值64％)，熔点50-52℃RF值和NMR数据相当于实施例10。
权利要求
1.一种制备通式1的外消旋和非对映异构的氧氮杂膦-2-氨基-(oxazaphosphorine)(N-取代的四氢-2H-σ4λ5-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物)的方法，
其中R1可以是H、2-溴甲基、2-氯乙基、2-羟乙基、2-甲磺酰氧乙基或1-苯基乙基，R2可以是H和2-氯乙基，R3可以是H、2-溴乙基、2-氯乙基或1-苯基乙基，或者R1和R2与相连的N原子形成氮杂环，R1、R2和R3不同时是H，R1和R3不同时是1-苯乙基其特征在于使通式2的磷酰卤，通式3的胺，通式4的胺
其中R1、R2和R3具有与通式1中的相同意义，R4可以是H，或R3和R4与相连的N原子一起形成氮丙啶(aziridine)，X是氯或溴，如果R1或R3是2-溴乙基，则X只能是溴，Y没有意义，或者可以是氯化氢或溴化氢，在有惰性溶剂或稀释剂或其混合物存在的条件下，与作为缚酸剂的如吡啶、三乙基胺、碱金属-和碱土金属碳酸盐的辅助碱反应，其中使水和醇的影响最小化，不经中间产物的分离，其中，惰性溶剂的例子是例如卤代和非卤代烃、芳烃和脂肪烃，例如特别是甲苯、氯仿和二氯甲烷、脂肪族和环族醚，如特别是二乙基醚和叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃。
2.权利要求1的方法，其特征在于在第一步，使用通式2和3中的一种化合物，在第二步，使用通式4的化合物，如果通式3的化合物在第一步使用，则R1不是2-羟乙基。
3.权利要求1和2的方法，其特征在于最先引入以盐的形式的通式3的化合物以及通式2的化合物，缓慢地滴加辅助碱，同时冷却。
4.权利要求2和3的方法，其特征在于用通式4的化合物代替通式3的化合物，用通式3的化合物代替通式4的化合物。
5.权利要求1的方法，其特征在于，使通式3和4的化合物与通式2的化合物同时或相互替换的方式缩合。
6.上述权利要求的方法，其特征在于用含有N-(2-氯乙基)-3-氯丙胺氯化氢的化合物N-(2-氯乙基)-3-羟丙基胺氯化氢作为起始化合物。
7.上述权利要求的方法，其特征在于投料和设备以干燥的形式使用，溶剂、通式2-4的化合物和辅助碱以预干燥的或新蒸馏的形式使用。
8.上述权利要求的方法，其特征在于在开始反应前，反应溶液中的水含量低于0.5％，优选低于0.1％-0.001％。
9.权利要求1-6的方法，其特征在于反应前，含有通式3或4的化合物、全部或部分辅助碱、含量低于0.5％的水，优选低于0.2％或0.05％的有机溶剂用添加剂处理，添加剂有硫酸钠、氯化钙(无水或水合物)、五氧化二磷、分子筛或各种形式的氧化铝。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(1)的氧氮杂膦－2－胺的方法,其中R
文档编号C07F9/00GK1268950SQ98808752
公开日2000年10月4日 申请日期1998年8月14日 优先权日1997年9月6日
发明者U·尼米耶尔, H·尼格尔, B·库彻尔, I·尼达 申请人:Asta药物股份公司