2-氧代-1,3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：2-氧代-1,3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺衍生物，其几何异构体或药学上可接受的盐或水合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
背景技术：
：本发明涉及一类具有免疫调节作用的化合物以及其作为药物和/或药物组合物的用途。免疫失调可以导致一系列自身免疫疾病和慢性炎症疾病，如，系统性红斑狼疮、慢性风湿性关节炎、1型和II型糖尿病、某些肠炎、胆硬化、多发性硬化症以及其它疾病，如节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、大类天疱疮、类肉状瘤病和哮喘等。虽然这些病的发病机制和过程存在差异，但是它们在自身抗体产生和淋巴细胞自身活化等方面是相同的。可能是因为正常免疫系统平衡被打破所致。同样地，在骨髓或器官移植之后，宿主的淋巴细胞识别外来组织抗原并开始产生细胞和体液反应，包括抗体、细胞因子、细胞毒淋巴细胞，导致移植排斥反应。这也很可能是正常免疫系统平衡被打破所致。自身免疫疾病和移植排斥反应的一个最终结果就是炎症细胞和它们释放的调节者引起组织损伤。尽管临床已经有不少免疫抑制剂在使用，但是它们各自存在不同的缺点。如，早期免疫抑制剂以糖皮质激素和硫唑嘌呤为代表。二者的联合使用使得器官移植取得了第一次突破性的进展，但是，直到上世纪70年代末，二者的联合应用作为维持免疫抑制治疗的肾移植的1年存活率只有50%左右。同时，长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应，如诱发和加重感染，导致肾上腺皮质功能紊乱等；长期应用硫唑嘌呤等细胞毒类的免疫制剂则导致骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。随后，环孢素A(CsA)的应用使得各种器官移植，包括肝、心脏、心肺联合、胰、骨髓等器官的移植取得了长足的发展。直到80年代中期，大部分免疫抑制治疗方案仍以环孢素A为基础，但环孢素A具有明显的毒性，如肾毒性、肝毒性、引发高血糖、神经损害、诱发感染和引起肿瘤等。霉酚酸酯是霉酚酸的酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。1996年，临床试验表明，霉酚酸酯、强的松和环孢素A联合用药组比较，霉酚酸酯组使肾移植急性排斥反应发生率降低近50%，并显著降低肾移植治疗的失败率。同时霉酚酸酯可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥，从而避免移植肾失功。霉酚酸酯具有较低肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等副反应，但是，在临床应用中它的一些毒性反应仍然令人无法忍受。FK506的发现使器官移植进入另一个新时代。与环孢素A治疗组进行历史对照，FK506治疗组的患者存活率明显增高，并且排斥反应发生较少，同时还可以减少类胆固醇的用量，还有文献显示，应用环孢素A后出现的排斥反应，有65X-80%可被？1(506逆转。此外，FK506的优点还在于它对肝细胞的增生作用使之对肝移植更为有利，并且不会产生如环孢素A所致的一些组织增生的副作用。相对而言，应用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类胆固醇相对无依赖性、低感染率等优点，但是FK506仍具有肾毒性、神经毒性、肿瘤、感染、过敏反应、高血压及高血糖等副作用。由此可见，现有的免疫抑制剂无法满足临床治疗的需要，寻找新的高效低毒的免疫抑制剂依然十分必要。因此，本发明的目的在于提供一种更安全，更有效的免疫抑制活性化合物。本发明人经过研究已经发现通式I所表示的化合物具有免疫抑制作用。其可用于但不限于器官移植中的抗免疫排斥反应、预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、大类天疱疮、类肉状瘤病和哮喘等。因此，本发明的一方面涉及式I化合物，其几何异构体或其可药用盐或水合物其中，Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代直链或支链的C「C2。烷氧基，苯基-d-C4烷氧基，该苯基任选被直链或支链Q-Q烷基或卤素取代，或者Ar为噁唑基，其任选被Q-Q烷基或C6_C1Q芳基一或二取代；n为l，2或3。本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。本发明的再一方面涉及式I化合物或其几何异构体或其药用盐或水合物的制备方法。本发明的进一步的方面涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。根据本发明的一个实施方式，本发明涉及式I化合物，其几何异构体或其可药用盐或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
发明内容其中Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代直链或支链的C「G。烷氧基，苯基-Q-G烷氧基，该苯基任选被直链或支链Q-Q烷基或卤素取代，或者Ar为噁唑基，其任选被Q-Q烷基或C6_C1Q芳基一或二取代；n为l，2或3。根据本发明的一个优选实施方式，Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代直链或支链的C「Q。烷氧基，苯基-Q-C,烷氧基，该苯基任选被直链或支链Q-Q烷基或氯取代，或者Ar为噁唑基，其任选被Q-Q烷基或苯基一或二取代；n为2。本发明更优选如下的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>可以根据以下合成路线制备本发明式I化合物或其可药用盐或水合物ci-s—^)，Ar箭f^VIII合成通法本发明化合物的合成方法包括以下一步骤1)将2.77M的亚硝酸钠与2.3M氰基乙酸乙酯混合搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的pH为3-3.5，反应时间为2小时，反应结束加浓盐酸150ml升温至50°C，然后自然降温至5-(TC得到中间体化合物I;2)将1.17M的中间体化合物I与饱和碳酸氢钠水溶液按2:1的体积比混合，加入硫代硫酸钠与化合物I的摩尔比为1:3，保持室温反应30min，提取、干燥，得到化合物II;3)将化合物II和(BochO按照摩尔比1:2的比例加入到甲苯中，加入适量三乙胺，回流反应8小时，冷却，加入等体积的乙酸乙酯与水提取，柱层析得到化合物III;4)将O.25M原料A(其中Ar和n的定义如上所述)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，降温至(TC，滴加12.9M甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，原料A:三乙胺甲磺酰氯的摩尔比为io:ii:11，保温反应3小时，分液、提取、干燥得化合物iv;5)将O.125M化合物IV的无水四氢呋喃溶液在氮气保护下加入无水碘化锂(2.Olg，15mmol)，化合物IV与无水碘化锂的摩尔比为1:3室温反应24小时，搅拌下加入石油醚，过滤，除去固体，减压除去溶剂，干燥，得到V;6)将氢化钠加入到无水DMF中，搅拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯3，室温反应30min，升温至5(TC，加入化合物V，氢化钠N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3:化合物v的摩尔比为io.5:i:i，保温反应2小时，2N盐酸调节溶液为中性，减压除去DMF，残余物溶解于60ml乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物VI;7)将0.54M四氢硼锂的无水四氢呋喃溶液中加入0.27M化合物VI的无水四氢呋喃溶液，四氢硼锂化合物vi的摩尔比为i:1，保温反应30小时，加入饱和氯化铵水溶液至析出松散白色固体，过滤，合并滤液，无水硫酸干燥，柱层析得到化合物vn;8)将0.24M化合物VII的氯甲烷溶液加入三氟醋酸，两者的体积比为5:l，室温搅拌反应24小时，加入2N氢氧化钠水溶液调节溶液近中性，提取，干燥，得到化合物VIII。合成通法的具体操作化合物I的合成方法将亚硝酸钠(50g，0.72mol)溶于260ml水，再加入氰基乙酸乙酯(68g，0.6mol)，搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的pH为3-3.5，大约2小时，反应结束，加入浓盐酸150ml，升温至50°C，然后自然降温至5-0°C，析出白色晶体，过滤，干燥，称重69g，收率81%。化合物II的合成方法将I(60g，0.422mol)加到360ml水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液180ml，分批加入硫代硫酸钠(204g，1.2mol)，加毕，保持室温反应30min，加入二氯甲烷提取400mlX3，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到II，其为橙黄色油状物，称重45g，收率83.3%。(直接用于下一步反应)。化合物III的合成方法将11(6.44g，50,1)和(Boc)20(218g，lOOmmol)加入到150ml甲苯中，加入适量三乙胺，回流反应8小时，冷却，加入乙酸乙酯50ml，水50ml，振摇，分液，有机相用水洗涤一次，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=4:l)得到产物5.6g，收率49.1%。化合物IV的合成通法将原料A(其中Ar和n的定义如上所述)(lOmmol)溶于40ml二氯甲烷，加入三乙胺(1.53ml，llmmo1，P=0.725g/ml)，降温至(TC，滴加甲磺酰氯(0.85ml，llmmol，P=1.47g/ml)的二氯甲烷溶液10ml，加毕，保温反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液20ml，搅拌10min，分液，有机层再用加入饱和碳酸氢钠溶液20ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到2-(4-庚氧基苯基)乙醇甲磺酸酯，初为油状物，放置固化，干燥，得到IV，收率90-98.73%。化合物V的合成通法将lV(5mmo1)溶于40ml无水四氢呋喃，氮气保护，加入无水碘化锂(2.Olg，15mmol)，室温反应24小时，搅拌下加入石油醚120ml，过滤，除去固体，减压除去溶剂，干燥，得到V，收率95.0-99.0%。化合物VI的合成通法将氢化钠(0.15g，6mmmo1)加入到无水匿F中，搅拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯III(1.4g，6.0,1)，加毕，室温反应30min，升温至50°C，加入5(6,1)，保温反应2小时，加入少量2N盐酸调节溶液为中性，减压除去DMF，残余物溶解于60ml乙酸乙酯，然后用水20mlX2洗涤，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得到VI，其为油状物，收率70-90%。化合物VII的合成通法将四氢硼锂(0.12g，5.4,1)加入到10ml无水四氢呋喃中，加入6(5.4,1)的无水四氢呋喃溶液20ml，保温反应30小时，加入饱和氯化铵水溶液少量，析出松散白色固体，过滤，滤饼用20ml四氢呋喃打浆洗涤，过滤，合并滤液，无水硫酸干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=4:1)，得到VII，其为白色固体，收率85.40士5X。化合物VI11的合成通法将VI1(4.78mmo1)加入到20ml氯甲烷中加入三氟醋酸4ml，室温搅拌反应24小时，加入2N氢氧化钠水溶液调节溶液近中性，加入水10ml，振摇，分液，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到白色固体，乙酸乙酯重结晶，干燥，得到VIII，收率60.02±10%。经实验证实，本发明通式(I)化合物可用于预防和/或治疗自身免疫疾病或抗器官移植排斥反应。其中所述的自身免疫疾病为类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压縮或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其几何异构体或药学上可接受的盐或水合物以及至少一种可药用的载体。根据本发明，本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药和局部用药方式。当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非剌激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，苄醇和水。当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。除此之外，本发明化合物还可与其它免疫抑制药物一起施用，这些物质包括但不限于环包菌素A、甾体激素、FK506、RPM，Leflunomide，DSG，SKF105685MZ，RS61443BQR等。另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于O.Ol300mg/kg体重/天。具体实施例方式下面的实施例是将进一步详细说明本发明，但对本发明不构成任何限制。化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。力-NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由Micromass-ZabSpecMS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。实施例14-[2-(4-辛氧基苯基)-乙基]-2-氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺1.1氰基肟基乙酸乙酯I将亚硝酸钠(50g，0.72mol)溶于260ml水，再加入氰基乙酸乙酯(68g，0.6mol)，搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的pH为3-3.5，大约2小时，反应结束，加入浓盐酸150ml，升温至50°C，然后自然降温至5-0°C，析出白色晶体，过滤，干燥，称重69g，收率81%。1.2N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯III将氰基肟基乙酸乙酯(14)(60g，0.422mol)加到360ml水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液180ml，分批加入硫代硫酸钠(204g，1.2mol)，加毕，保持室温反应30min，加入二氯甲烷提取400mlX3，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到橙黄色油状物45g，收率83.3%。(直接用于下一步反应)将上一步油状物(6.44g，50翻l)和(Boc)20(218g，lOOmmol)加入至lj150ml甲苯中，加入适量三乙胺，回流反应8小时，冷却，加入乙酸乙酯50ml，水50ml，振摇，分液，有机相用水洗涤一次，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=4:1)得到产物5.6g，收率49.1%。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.35-7.37(m，5H)，5.60-5.62(d，1H)，5.29-5.31(d，1H)，4.34-4.39(q，2H)，1.34-1.38(t，3H)1.32-(4-辛氧基苯基)乙醇将对羟基苯乙醇(1.38g，lOmmol)和无水碳酸钾(2.07g，15mmo1)力B入到达DMF(50ml)中，搅拌下加入1_溴代辛烷，升温至65_70°C反应过夜，过滤，滤液减压除去大部分DMF，加入30ml乙酸乙酯和15ml水，振摇，分液，水相用15ml乙酸乙酯提取二次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=6:1)得到2-(4-辛氧基苯基)乙醇，其为白色固体。称重1.80g，收率71.89X。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.12-7.14(d，2H)6.82-6.84(d，2H)，3.91-3.94(t，2H)，3.80-3.83(t，2H)，2.79-2.82(t，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.29-1.46(m，11H)，0.86-0.89(t，3H).1.42-(4-辛氧基苯基)乙醇甲磺酸酯将2-(4-辛氧基苯基)乙醇(2.50g，lOmmol)溶于40ml二氯甲烷，加入三乙胺(1.53ml，llmmol，P=0.725g/ml)，降温至(TC，滴加甲磺酰氯(0.85ml，llmmol，P=1.47g/ml)的二氯甲烷溶液10ml，加毕，保温反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液20ml，搅拌10min，分液，有机层再用加入饱和碳酸氢钠溶液20ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到2-(4-庚氧基苯基)乙醇甲磺酸酯，初为油状物，放置固化，干燥，称重3.10g收率94.40X。直接用于下一步反应。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.80-7.82(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.48-7.52(t，2H)6.99—6.02(d，2H)，6.67—6.79(m，2H)，4.16—4.20(t，3H)，3.90—3.93(t，2H)，2.88-2.91(t，2H)，1.73—1.79(m，2H)，1.31—1.46(m，10H)，0.87—0.91(t，3H)1.5l-辛氧基-4-(2-碘乙基)苯将2-(4-辛氧基苯基)乙醇甲磺酸酯(1.64g，5mmo1)溶于40ml无水四氢呋喃，氮气保护，加入无水碘化锂(2.Olg，15mmo1)，室温反应24小时，搅拌下加入石油醚120ml，过滤，除去固体，减压除去溶剂得到1-庚氧基_4-(2-碘乙基)苯，干燥，称重1.64g，收率91.11%。'H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.12-7.14(d，2H)6.82—6.84(d，2H)，3.91-3.94(t，2H)，3.29—3.33(t，2H)，3.10-3.13(t，2H)，1.73—1.78(m，2H)，1.29—1.46(m，11H)，0.86-0.89(t，3H).1.62-叔丁氧酰氨基-2-氰基-4-(4-辛氧基苯基)丁酸乙酯将氢化钠(0.15g，63mmo1)加入到无水匿F中，搅拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯(28)(1.4g，6.0mmol)，加毕，室温反应30min，升温至5(TC，加入l-(2-碘乙基)_4-辛氧基苯(2.2g，6mmo1)，保温反应2小时，加入少量2N盐酸调节溶液为中性，减压除去DMF，残余物溶解于60ml乙酸乙酯，然后用水20mlX2洗涤，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得到油状物，称重2.5g，收率90.0X。力-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.10-7.12(d，2H)，6.70—6.75(d，2H)，5.25(s，1H)，4.29—4.34(q，2H)，3.91—3.94(t，2H)，2.75-2.79(t，2H)，1.72—1.79(m，2H)，1.28—1.47(m，24H)，0.87—0.90(t，3H)1.7[1-氰基-1-羟甲基-3-(4-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯将四氢硼锂(0.12g，5.4mmo1)加入到10ml无水四氢呋喃中，加入2_叔丁氧酰氨基-2-氰基-4-(4-辛氧基苯基)丁酸乙酯(2.5g，5.4mmo1)的无水四氢呋喃溶液20ml，保温反应30小时，加入饱和氯化铵水溶液少量，析出松散白色固体，过滤，滤饼用20ml四氢呋喃打浆洗涤，过滤，合并滤液，无水硫酸干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=4:1)，得到白色固体1.93g，收率85.40%。丄H-NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.08—7.10(d，2H)，6.78—6.80(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.92-3.95(m，4H)，2.79-2.82(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.28-1.47(m，20H)，0.87-0.90(t，3H)1.84-[2-(4-辛氧基苯基)-乙基]_2_氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺[OOSS]将[1-氰基-1-羟甲基-3-(4-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例1)(2.0g，4.78mmo1)加入到20ml氯甲烷中加入三氟醋酸4ml，室温搅拌反应24小时，加入2N氢氧化钠水溶液调节溶液近中性，加入水10ml，振摇，分液，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到白色固体，乙酸乙酯重结晶，干燥，得到1.04g，收率60.02X。EI-MS(m/e):[M+]=362;工H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(ppm):8.24(s，1H)，7.47(s，2H)，7.06—7.08(d，2H)，6.81-6.83(d，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30—2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，10H)，0.84-0.87(t，3H).实施例24-{2-[4-(4-甲基苄氧基)_苯基]_乙基}_2_氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为3-[4-(4_甲基苄氧基)苯基]丙醇[OO"]{1-氰基-1-羟甲基_3-[4-(4-甲基节氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率78.67%，EI-MS(m/e):[M+]=355,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.24(s，1H)，7.44-7.47(d，2H)，7.30—7.32(d，2H)，7.17—7.19(d，2H)，7.07—7.09(d，2H)，6.89-6.91(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)实施例34-[2-(4-癸氧基苯基)_乙基]-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-(4-癸氧基苯基)_乙醇[l-氰基-3-(4-癸氧基苯基)-l-羟甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率68.52%.EI-MS(m/e):[M+]=390,H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(卯m):8.19(s，1H)，7.45-7.47(d，2H)，7.06-7.08(d，2H)，6.81-6.83(d，2H)，4.33-4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，3.88-3.90(t，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.28-1.42(m，14H)，0.87-0.90(t，3H).13C-NMR(100MHz，DMS0-d6)S(ppm):173.9(1C)，157.7(1C)，156.9(1C)，132.7(1C)，129.0(2C)，114.3(2C)，71.6(1C)，67.2(1C)，63.7(1C)，31.2(1C)，28.9(2C)，28.6(3C)，28.4(2C)，25.4(1C)，22.0(1C)，13.9(1C).实施例44-[2-(3-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-(3-癸氧基苯基)_乙醇[1-氰基-3_(3-癸氧基苯基)-l-羟甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率71.64%.EI_MS(m/e):[M+]=390,H-NMR(400MHz,DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.42-7.45(d，2H)，7.14-7.17(t，1H)，6.72-6.74(m，3H)，4.34-4.36(d，1H)，3.90-3.92(d，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，14H)，0.84-0.87(t，3H)实施例54-{2-[4_(4-氯苄氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-[4-(4-氯苄氧基)-苯基]-乙醇3-[4-(4-氯节氧基)苯基]-1-氰基-1_羟甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率69.76%.EI-MS(m/e):[M+]=374,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.41-7.45(m，6H)，7.08—7.10(d，2H)，6.90—6.92(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H).实施例64-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例1，其中的原料A为2-[4-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙醇(l-氰基-l-羟甲基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率68.71%.EI-MS(m/e):[M+]=368,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.17(s，1H)，7.44-7.47(d，2H)，7.16-7.30(m，5H)，7.07-7.9(d，2H)，6.83-6.85(d，2H)，4.33-4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，3.89—3.91(t，2H)，2.71—2.73(t，2H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)实施例74-{2-[4-(2-甲基苄氧基)_苯基]_乙基}-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例1，其中的原料A为2-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-乙醇{1-氰基-1-羟甲基-3-[4-(2_甲基节氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率71.82%。EI-MS(m/e):[M+]=355,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.16-7.26(d，3H)，7.10-7.12(d，2H)，6.90-6.92(d，2H)，5.03(s，2H)，4.34-4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.32—2.40(m，1H)，2.31(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)实施例84-{2-[4-(2-氯苄氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例1，其中的原料A为2-[4-(2-氯苄氧基)-苯基]-乙醇{3-[4-(2_氯节氧基)苯基]-1-氰基-1_羟甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率52.21%EI-MS(m/e):[M+]=375,H-NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.53-7.55(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.27—7.32(m，2H)，7.10-7.14(d，2H)，6.92—6.94(d，2H)，6.57(brs，1H)，5.96(brs，1H)，5.67(brs，1H)，5.14(s，2H)，4.55—4.58(d，1H)，4.23—4.26(d，1H)，2.59-2.72(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.05-2.07(m，1H)实施例94-{2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例1，其中的原料A为2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙醇[OUO]{1-氰基-1-羟甲基_3-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率57.58%.EI-MS(m/e):[M+]=374,H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.19-7.27(m，6H)，6.72-6.75(m，3H)，6.64(brs1H)，5.87(brs，1H)，5.67(brs，1H)，4.59-4.61(d，1H)，3.91—3.94(d，1H)，2.78—2.82(t，4H)，2.61—2.67(m，2H)，2.40—2.46(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)实施例104-{2-[4-(3-甲基丁氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-[4-(3_甲基丁氧基)-苯基]-乙醇{1-氰基-1-羟甲基-3-[4-(3_甲基丁氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率66.53%。EI-MS(m/e):[M+]=320,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.46-7.48(d，2H)，7.16—7.18(d，1H)，6.73—6.75(d，3H)，4.34—4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，3.94—3.96(t，2H)，2.58—2.65(m，1H)，2.33—2.40(m，1H)，2.02—2.06(m，1H)，1.91-1.95(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.56-1.61(q，2H)，0.90-0.935(d，6H)实施例114-[2-(3-壬氧基苯基)_乙基]-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-(3_壬氧基苯基)-乙醇[l-氰基-l-羟甲基-3-(3-壬氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率47.48%.EI-MS(m/e):[M+]=376,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.45-7.48(d，2H)，7.15-7.17(t，1H)，6.72-6.74(m，3H)，4.34-4.36(d，1H)，4.19-4.21(d，1H)，3.90-3.92(t，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，12H)，0.84-0.87(t，3H)实施例124-{2-[4-(4-叔丁基节氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-[4-(4-叔丁基苄氧基)-苯基]_乙醇{1-氰基-1-羟甲基_3-[4-(4-叔丁基节氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率79.70%，EI-MS(m/e):[M+]=396,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.08-7.10(d，2H)，6.90-6.92(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33-4.35(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.27(s，9H)实施例134-[2-(3-辛氧基苯基)-乙基]-2-氧代_1，3_氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺制备方法同实施例l，其中的原料A为2-(3-辛氧基苯基)_乙醇[l-氰基-l-羟甲基-3-(3-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率65.14%，EI-MS(m/e):[M+]=352,H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.19-7.23(t，1H)，6.72-6.77(m，3H)，6.63(brs，1H)，6.10(brs，1H)，5.74(brs，1H)，4.57—4.59(d，1H)，4.24-4.26(d，1H)，3.90-3.94(t，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.73—1.80(m，2H)，1.25—1.44(m，10H)，0.87—0.90(t，3H)实施例144-[2_(4-甲基_2-苯基-噁唑-5-基)-乙基]-2-氧代-l，3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺制备方法同实施例1，其中的原料A为2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙醇[1-氰基-1-羟甲基-3-(4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯与三氟醋酸，收率68.30%,EI-MS(m/e):[M+]=315;'H-雨R(400腿z，DMS0_d6)5(ppm):8.24(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.48—7.50(m，5H)，4.43—4.46(d，1H)，4.19—4.22(d，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.27—2.35(m，3H)，2.12—2.19(m，1H)，1.88—1.96(m，1H)实施例15化合物的活性评价评价方法EGFP-S1P1_U20S细胞0.8X104/孔种96孔荧光板，37°C5%C02培养18_24h，用分析培养液100ii1/孔洗一次，加入150y1/孔含脱脂BSA的分析培养液，37t:培养2h，加入50u1/孔4X化合物，设溶剂对照，37C培养lh，上机检测，每孔照3-4个视野，分析颗粒形成，计算化合物激动倍数。活性评价结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例IO化合物iFVCNL0.131.20±0.0951.17±0.092实施例ll化合物C9mCNL0.131.09±0.0611.11±0.060实施例12化合物PTCNL'0.131.34±0.0611.52±0.060实施例13化合物C8mCNL0.131.11±0.0631.25±0.095实施例14化合物ppbCNL0.131.10±0.0781.10±0.076结果表明，本发明的化合物都具有强于或接近阳性药物FTY720的免疫抑制活性，可以开发为一类新的免疫抑制剂。权利要求下述通式(I)化合物，其几何异构体或其可药用盐或水合物其中，Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代直链或支链的C1-C20烷氧基，苯基-C1-C4烷氧基，该苯基任选被直链或支链C1-C4烷基或卤素取代，或者Ar为噁唑基，其任选被C1-C4烷基或C6-C10芳基一或二取代；n为1，2或3。F2008101824681C0000011.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其几何异构体或其可药用盐或水合物其中，Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代直链或支链的C「Q。烷氧基，苯基-C「C4烷氧基，该苯基任选被直链或支链Q-Q烷基或氯取代，或者Ar为噁唑基，其任选被Q-Q烷基或苯基一或二取代；n为2。3.根据权利要求1所述的化合物，或其几何异构体，或可药用盐或水合物，选自以下化合物4-[2-(4-辛氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺4-{2-[4-(4-甲基苄氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺4-[2-(4-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺4-[2-(3-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(4-氯苄氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(3-苯基丙氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(2-氯苄氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[3-(3-苯基丙氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(3-甲基丁氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-[2-(3-壬氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(4-叔丁基苄氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺；4-[2-(3-辛氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4-甲酰胺；禾口4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙基]-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷_4_甲酰胺。4.权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤1)将2.77M的亚硝酸钠与2.3M氰基乙酸乙酯混合搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的pH为3-3.5，反应时间为2小时，反应结束加浓盐酸150ml升温至50°C，然后自然降温至5_0°C得到中间体化合物I;2)将l.17M的中间体化合物l与饱和碳酸氢钠水溶液按2:l的体积比混合，加入硫代硫酸钠与化合物1的摩尔比为1:3，保持室温反应30min，提取、干燥，得到化合物II;3)将化合物2和(Boc)^按照摩尔比l:2的比例加入到甲苯中，加入适量三乙胺，回流反应8小时，冷却，加入等体积德乙酸乙酯与水提取，柱层析得到化合物III;4)将0.25M原料A的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，，降温至Ot:，滴加12.9M甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，原料A:三乙胺甲磺酰氯的摩尔比为io:ii:n，保温反应3小时，分液、提取、干燥得化合物iv;5)将0.125M化合物4的无水四氢呋喃溶液在氮气保护下加入无水碘化锂(2.Olg，15mmol)，化合物4与无水碘化锂的摩尔比为1:3室温反应24小时，搅拌下加入石油醚，过滤，除去固体，减压除去溶剂，干燥，得到V;6)将氢化钠加入到无水DMF中，搅拌，滴加N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3，室温反应30min，升温至5(TC，加入化合物5，氢化钠N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3:化合物5的摩尔比为10.5:1:1，保温反应2小时，2N盐酸调节溶液为中性，减压除去DMF，残余物溶解于60ml乙酸乙酯，然无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物VI;7)将0.54M四氢硼锂的无水四氢呋喃溶液中加入0.27M化合物6的无水四氢呋喃溶液，四氢硼锂化合物6的摩尔比为1:l，保温反应30小时，加入饱和氯化铵水溶液至析出松散白色固体，过滤，合并滤液，无水硫酸干燥，柱层析得到化合物VII;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8)将0.24M化合物7的氯甲烷溶液加入三氟醋酸，两的体积比为5:l，室温搅拌反应24小时，加入2N氢氧化钠水溶液调节溶液近中性，提取，干燥，得到化合物VIII。5.权利要求l所述的通式(I)化合物用于制备预防和/或治疗自身免疫疾病或抗器官移植排斥反应的药物的用途。6.权利要求5的用途，其中所述的自身免疫疾病为类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮。全文摘要本发明涉及式I，2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。文档编号A61P37/06GK101747287SQ200810182468公开日2010年6月23日申请日期2008年12月8日优先权日2008年12月8日发明者何新华,周辛波,李松,肖军海,郑志兵,钟武,黎燕申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所