专利名称：：基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种双酚化合物及其制备方法，以及由此双酚化合物为单体制备的聚碳酸酯，尤其涉及由天然氨基酸L-酪氨酸衍生物合成的双酚化合物及其制备方法。
背景技术：
：众所周知，对于植入人体的可降解生物材料必须满足基本条件是自体及解产物无毒，且具有良好的组织相容性，以及材料本身具有一定的物理机械性能。而仅仅能够同时符合以上要求的生物材料，除了早已商业化的PLA，PLGA，PGA等，实在少之又少。从开发新材料角度出发，在上世纪八十年代，聚氨基酸类材料开始为人们所研究，此类材料通常由一种或者两种氨基酸聚合而成，产品本身以及降解产物的生物相容性良好，且被人体所吸收，这样很快被认为极具潜力的生物材料。不过此后的研究发现，由于存在高密度的强极性酰胺键，这类材料大部分既不溶也不熔，无法通过常用的方法进行加工，这样大大地限制了它的应用。
发明内容为了克服此类材料的不足，本发明合成出一种基于天然氨基酸L一酪氨酸的聚碳酸酯，该聚碳酸酯通过将一种双酚单体和碳酸酯基团引入到分子链中，在很大程度上改善了材料的力学及加工性能，在生物材料上将具有巨大的应用潜力。本发明涉及的双酚单体化合物由天然氨基酸L-酪氨酸衍生而来。其中双酚化合物如通式I所示其中r,为m-CH—或者(一<:H2—)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。该双酚化合物由通式ii所示的对羟基苯酸通过酰胺縮合生成。其中通式ii中的r,与通式(i)中的r,相同，通式ni中的R2与通式a)中的R2相同。其中r,优选为(~CH2—)n，其中n为0或者1至3的自然数；更优选为—CH2CH2—。R2优选为乙基、丁基、己基、辛基或苄基；更优选为乙基。r,为一CH2CH2—时，对羟基苯酸为对羟基苯丙酸，该物质又称去氨基酪氨酸，这是一种存在于植物中的天然产物。由对羟基苯丙酸合成的双酚单体称为去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物，这种优选的双酚化合物也可以看成是除去氨基的酪氨酸一酪氨酸二肽化合物，或者是二肽的衍生物。去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物进一步优选为去氨基酪氨酸一酪氨酸烷基酯或者芳香酯，其中烷基酯为乙酯、丁酯、己酯、辛酯或苄酯，最优选为乙酯，当烷基酯为乙酯时，双酚化合物即为去氨基酪氨酸一酪氨酸乙酯或者DTE。当烷基酯为乙酯、丁酯、己酯或辛酯时，其分别对应的双酚化合物名称及简写如表l。与通式iii所示的l-酪氨酸酯表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具体实施方式酪氨酸酯通过碳二亚胺偶联剂与对羟基苯酸在水溶性有机溶剂中进行酰胺縮合反应，生成水溶性的脲基副产物，制备出双酚化合物。如果合成所需的酪氨酸烷基酯或者酪氨酸芳香酯为盐酸盐的形式，需用碱的水溶液进行中和处理再萃取进行脱盐酸。其中可以用于本发明的碳二亚胺偶联剂有l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimidehydrochloride(EDC.HC1),l-alkyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(alky为isopropylcyclohexyl)，1-cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-(4)-ethyl)carbodiimide,1-cyclohexyl-3-(B-diethylaminoethyl)carbodiimide,l-alkyl-3-(3隱morpholinyl-(4)-propyl)carbodiimide(alkyl=methyl，ethyl),l-benzyl-3-(3-dimethylamino-(N)-propylcarbodiimide;其中优选的碳二亚胺偶联剂是EDC.HCl。反应中的水溶性有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环、丙酮或丙烯氰。其中优选四氢呋喃(THF)。双酚化合物的具体合成步骤及方法可以参照标准的多肽合成。通常是称取等摩尔量的对羟基苯酸与酪氨酸酯，置入带有搅拌装置的反应容器中，通入惰性保护气体(如氮气)，再加入足够量的反应溶剂溶解反应物，反应溶剂的加入量可以根据反应情况适量把握。然后将反应体系通过冰浴冷却至0°C，在通有氮气的条件下，加入少量碳二亚胺偶联剂，保持在冰浴条件下反应至少一小时，再缓慢升温至室温反应至少一小时，优选24小时。然后将反应产物用一定量去离子水进行沉淀，双酚单体不溶于水将会沉淀出来，去离子水的使用量至少为两倍于反应溶剂，优选10倍于反应溶剂的用再向混合体系中加入不溶于水的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或者乙酸乙酯作为萃取剂，用于溶解不溶于水的双酚化合物，这样可以方便的将化合物从水相中分离出来，也有利于下一步的洗涤，对于DTE,优选乙酸乙酯，对于其它化合物则优选二氯甲烷。萃取剂的用量至少在反应溶剂的两倍以上。进行到此步，所得到的溶有双酚化合物的有机相可以直接用无水硫酸镁干燥，再挥发溶剂浓縮得到油状化合物，置入正己垸中沉淀得到双酚化合物晶体。更优选的方法是，利用低浓度的酸和弱碱水洗涤含有双酚化合物的有机相，从而除去有机相中混有的少量水溶性杂质。优选的洗涤方法是先后采用多份相当于有机相的量的0.1MNa2CO3，饱和NaCl水溶液，0.1MHC1或者柠檬酸，饱和NaCl水溶液，去离子水依次对有机相进行洗涤。将最后所得的有机相用无水硫酸镁进行干燥，挥发溶剂浓縮后得到油状的双酚化合物，置入正己烷中进行沉淀得到晶状双酚化合物。参考工业及实验室常用制备碳酸酯的方法，将所得的双酚化合物通过与光气或者三光气进行溶液缩聚反应，得到白色产物，即具有通式IV的聚碳酸酯，通式IV其中R,为"CH-CH—或者("CH2—)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团，n为从100至1000000的自然数。聚碳酸酯的合成过程如下将双酚化合物溶解于二氯甲烷，并且加入少量吡啶，然后将体系冷却至o。c，缓慢滴加三光气或者光气的甲苯溶液，滴加完毕后，将体系升至室温，反应1一3小时，优选1小时，反应后的产物倒入至少一倍的二氯甲烷中进行稀释，用0.2M的HC1溶液洗至中性，再用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，将所得有机溶剂挥发浓縮，再用正己烷进行沉淀，过滤后，在真空干燥箱中干燥至恒重，即得到由双酚化合物为单体制备的聚碳酸酯，如通式IV所示。通过GPC表征，对照标准聚苯乙烯分子量，采用此方法得到的聚碳酸酯的数均分子量可以达到10000以上，分散度可以控制在1.2—1.8之间。由酪氨酸衍生物合成出的聚碳酸酯，具有优良的物理及化学性质，可以通过很多其它常用聚合物的加工方法如挤出成型、注射成型、压铸成型、溶液挥发法、湿纺丝法等制备出各种型材；根据其降解性及无毒性，可用做生物医用材料，尤其是植入材料，如人工血管，血管扩张器，缝合线、骨钉、植入药物控释基质和组织工程支架等其它治疗医用材料。下面实施例中，列举了本发明部分典型的合成方法。所有实施例中的百分数如无特别说明都为质量百分比，温度单位为摄氏度。原料中的L一酪氨酸购自北京嘉康源有限公司，EDC.HC1购自四川琢新生物材料研究有限公司，去氨基酪氨酸(DAT)购自辽阳众诺化学工业有限公司，其它各种试剂购自万鑫化学试剂有限公司。所有溶剂都为色谱纯，所用THF溶剂通过钠和二苯甲酮回流除水，其它试剂则为分析纯。实施例实施例中的具体表征方法如下凝胶色谱(GPC)在Watersl515型凝胶色谱仪上进行测量，交联聚苯乙烯为标样，采用示差折光检测器，四氢呋喃为流动相，柱温35°C，样品浓度0.1mg/ml。核磁共振&NMR采用BrukerDMX-400核磁共振仪，CDC13为溶剂，四甲基硅垸(TMS)为内标，频率为400MHz。红外光谱(FTIR)在NicoletMagna560红外光谱仪上进行。热重分析(TGA)在TAQ50TG/DTA热分析系统上进行，N2保护，升温速率l(TC/min，温度范围50500°C。力学性能的测试通过压铸成型(Model5000,DACA,America)制备哑铃形试样(规格30x3.8x1mm)，在WD4005通用测试仪上测量，横梁移动速率50mm.min-l，每种样品做五次测试。弹性模量及最大拉伸率误差不超过5%，屈服强度误差不大于15%。实施例lDTH的制备将酪氨酸己酯(9.63g,36.3mmol)和去氨基酪氨酸(DAT)(6.04g,36.3mmol)加入到密闭的三口圆底烧瓶中，通入氮气，再注射加入60ml的精馏后的THF，开动搅拌，将混合物在冰浴下冷却十分钟，再加入EDC.HC1(7.67g,40.0mmo1)，在冰浴下反应一小时，再升至室温反应24小时。将反应产物倒入600ml去离子水中，并且搅拌，有油状沉淀生成，用120ml二氯甲烷萃取剂分离出来，再分别用两份200ml0.1MNaC03;200ml饱和NaCl水溶液;200ml0.1M拧檬酸；200ml饱禾口NaCl水溶液;200ml去离子水；对溶有双酚化合物的有机相进行洗涤。再采用无水硫酸镁对有机相进行干燥，过滤后将有机相挥发浓縮为油状，置入正己垸中沉淀，生成接近无色的晶体。^NMR(CDCl3)结果为0.86(3H);1.3(6H);1.63(2H);2.46(2H);2.90(4H);4.10(2H);4.80(1H);6.00(1H);6.95(2H)。实施例2DTE的制备制备方法与实施例1类似，单体用量改变为酪氨酸乙酯(4.00g，19.0mmol)和DAT(3.15g，19.0mmol)。用乙酸乙酯代替二氯甲烷作为萃取剂。!HNMR(CDC13)结果为1.22(3H);2.45(2H);2.95(4H);4.15(2H);4.83(1H);6.00(1H);7.00(6H);7.20(2H)。实施例3DTB的制备制备方法与实施例1类似，单体用量改变为酪氨酸丁酯(7.50g，31.6mmol)和DAT(5.25g，31.6mmo1)。'HNMR(CDC13)结果为0.930(3H);1.30(2H);1.64(2H);2.46(2H);2.90(4H);4.10(2H);楊(1H);5.90(1H);6.70(6H);6.95(2H)。实施例4DTO的制备制备方法与实施例1类似，单体用量改变为酪氨酸辛酯(2.00g，6.81mmol)和DAT(1.13g，6.81mmol)。'HNMR(CDC13)结果为0.88(3H);1.28(10H);1,60(2H);2.40(2H);2.90(4H);4.10(2H);4.80(1H);5.90(1H);6.70(6H);7.00(2H)。基于DTE聚碳酸酯的制备称取0.9g(2.5mmol)DTE于密封的三口圆底烧瓶，加入10ml二氯甲烷和2ml的吡啶，开动搅拌，在冰浴下冷却十分钟，同时将0.4g的BTC溶解于5ml甲苯中，冷却后，缓慢的滴加入反应体系中，滴加完毕后，将体系升至室温，反应1小时，将反应后的产物倒至20ml的二氯甲垸中进行稀释，用0.2M的HC1溶液洗至中性，再用饱和NaCl洗涤，在无水硫酸镁进行干燥，将所得有机溶剂挥发浓縮，再用正己烷进行沉淀，过滤后，再真空干燥箱中干燥至恒重，即得到基于DTE的聚碳酸酯。权利要求1.通式IV所示的聚碳酸酯id="icf0001"file="A2006101561720002C1.gif"wi="139"he="46"top="35"left="35"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1为-CH＝CH-或者(-CH2-)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团，n为从100至1000000的自然数。2、如权利要求1所述的化合物，其中&为Hr~)n，其中n为0或者1至3的自然数。3、如权利要求2所述的化合物，其中R,为^CH2—CH2—。4、如权利要求1所述的化合物，其中R2为乙基、丁基、己基、辛基或苄基。5、如权利要求4所述的化合物，其中R2为乙基。全文摘要如通式IV所述的双酚化合物和以此为单体制备的聚碳酸酯，以及它们的制备方法。双酚化合物主要以酪氨酸酯与对羟基苯酸为原料，通过一种碳二亚胺偶联剂(EDC.HCl)，进行酰胺缩合反应制备而成。对双酚化合物提纯之后，利用光气或者三光气，通过溶液聚合制备出聚碳酸酯，此种基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯具有生物材料的潜在应用前景。通式IV其中R<sub>1</sub>为-CH＝CH-或者(-CH<sub>2</sub>-)<sub>n</sub>，其中n为0或者从1至8的自然数，R<sub>2</sub>是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。通式IV中n为从100至1000000的自然数。文档编号C08G64/38GK101210069SQ20061015617公开日2008年7月2日申请日期2006年12月30日优先权日2006年12月30日发明者余占江,萌张,张正才,蒲忠杰申请人:乐普(北京)医疗器械股份有限公司