用于制备可膨胀和可变形微球的方法

专利名称：：用于制备可膨胀和可变形微球的方法
技术领域：
：本发明涉及水凝胶微球，包括用于制备可膨胀/可变形的微球的方法和可膨胀/可变形微球的制剂(preparation)。
背景技术：
：需要具有对多种类型应用有利的性质的微球，所述应用包括医学应用。具有高密度、以及在含水环境中大膨胀容量的微球可用于吸收应用如小规模溢出控制和用于传递应用，其中它们将携带和释放活性成分如肥料、除草剂、杀虫剂、化妆品、洗发剂和药物。具有耐久性和可变形性附加性能的微球将提供用于引入至动物(包括人)，用于例如组织强化(tissueaugmentation)、空隙填充、伤口处理和^全塞应用的有价值材料。组织强化包括在塌陷区引入材料以提供填充作用，例如伤痕或皱紋的治疗。空隙填充包括将材料引入至空间中，例如除去组织块而产生的空间。伤口处理包括引入材料以止血、提供垫料、递送药物和吸收流体。此类材料特别适用于急救情况包括事故和军队手术。栓塞治疗包括将材料引入至脉管系统中以在特定区域中阻止血流，并且可能用来处置非癌性肿瘤，例如子宫纤维瘤，和癌性肿瘤，以及控制例如胃溃疡、动脉瘤和损伤状况引起的流血。在动静脉畸形(AVM)情况下可能需要阻塞(blokage)，其中在动脉和静脉之间出现异常联系。另外，手术前可能希望进行阻塞以控制血流量。已经生产出水凝胶微球并用于组织强化和栓塞治疗。微球样品的性质通常不仅与微球制备中使用的材料有关，而且与制备微球所采用的方法有关。美国专利No.6,218,440公开了一种用于制备水凝胶微球的方法，其中首先制备乳液，并随后将该乳液悬浮在油介质中。通过该方法形成的微球具有通过连通孔连接的许多空腔，其中由于产生多孔的交联亲水聚合材料，材料内部的空腔与表面相连。美国专利No.4，446,261公开了一种用于制造水凝胶微球的方法，其包括将含有单体、交联剂和引发剂的溶液分散在由具有6-10个碳原子烃或卣化芳香族烃组成的分散介质中，在该油性材料中溶解有保护胶体。美国专利No.6,436,424公开了适用于皮肤增强的微球，其通过在注射部位与生理性液体接触而膨胀到至多为该微球注射之前的平均直径的四倍。这些水凝胶微球据说是通过本领域所述的聚合和微球制备的标准方法制成的。美国专利No.6,790,456中所述的微球与美国专利No.6,436,424中所述的獨t球相同。JP1994056676A公开了用于栓塞的悬浮液，含有脂质的造影剂以及乙烯醇和丙烯酸钠多聚物的高度吸水的水凝胶颗粒，其为大约l.Omm直径或更小。对用于制备微球的新方法仍然存在需求，该方法应该是简单的、一致性的并且使微球产生有价值的性质。发明概述本发明一方面是一种用于制造微球制剂的方法，包括以下步骤a)形成第一溶液，其包括(i)水；(ii)至少一种与水混溶性单体，其选自丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯、和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，条件是(A)如果所述单体是丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙埽酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯或曱基丙烯酸2-羟基乙酉旨，则所述单体与至少一种选自如下子群(subgroup)l的其它单体组合使用丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、以及苯乙烯-磺酸的盐；(B)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3;其中所述子群2组成如下丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-石黄酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；或(C)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3,所述子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸和苯乙烯-磺酸的盐；(iii)在所述第一溶液中相对于单体和交联剂的总摩尔数以小于或等于大约5Mol。/。混溶的交联剂，所述交联剂选自N,N'-亚曱基-双-丙烯酰胺、N,N'-亚甲基-双-曱基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基曱基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、曱基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和曱基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯(phosphoacrylate)、二乙丈希基苯、二乙歸基苯膦、二乙烯基砜、1，3-二乙烯基四曱基二硅氧烷、3,9-二乙烯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷、二氧磷基曱基丙烯酸酯(phosphomethacrylate)、乙二酉孚二纟宿？K甘'油醚、甘、油三环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘油醚；(iv)水溶性保护胶体；(v)乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化烃不是卣化的芳烃；c)在低于(a)的偶氮引发剂的引发温度的温度下通过搅动形成包含第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发剂将被活化的温度；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使第二悬浮液冷却到等于或低于大约3(TC的温度，同时搅动第二悬浮液；g)通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；和h)回收所述微球制剂。本发明的另一方面是通过本发明方法所述的步骤制备的微球制剂。本发明的另一方面是包含通过本发明方法所述的步骤制备的微球的孩i球悬浮液。本发明的另一方面是包含一定量的本发明微球制剂的试剂盒。附图简要描述图1显示了通过本发明方法制备的微球在水中膨胀的时间过程A)没有加入水，B)水接触4秒钟以后，C)水接触14秒钟以后，伴随着微球边界扩大。图2显示了A)显示接触膨胀微球的变形的光学显微术，B)显示通过本发明方法所制备微球的基本上光滑表面和基本上球状(没有膨胀)的扫描电子显孩吏术(SEM)。图3显示了微球膨胀容量相对于交联剂量的图解。图4显示了微球膨胀容量相对于单体溶液pH的图解。图5A显示了筛的尺寸-分离的微球样品的图解。图5B显示了筛尺寸的累积体积百分比-分离的微球样品的图解。图6显示了A)使用实施例5的方法制备的开孔多孔微球，和B)使用实施例1的方法制备的闭孔微球的SEM截面。图7显示了作为绘制图1的基础的原始照片。i羊细i兌明本发明提供了用于制备微球的方法，其是简单的、具有一致性的并且以高产率生产具有有价值性质的微球。所得微球具有如下特性大小与形状的总体一致性、高密度、低破裂、高膨胀容量、迅速膨胀、以及在膨胀之后的可变形性。所述方法使用了在单体的含水溶液中的水溶性、低温活性的偶氮引发剂，交联剂以及乳化剂。在由含水溶液形成悬浮液中使用了氯化的有机介质。所述含水溶液和有机介质均另外包括保护胶体。所述含水溶液和有机介质以及这两者的混合物最初保持为低于偶氮引发剂的引发温度。所述有机介质可包含氯仿和二氯曱烷混合物，其应该具有足够高的沸腾温度以使得水溶性偶氮引发剂可以被活化以引起聚合而产生微球。本发明在另一实施方案中还涉及根据本发明所述方法制造的凝:球制剂。所述微球具有的特性使得它们高度适用于例如医疗应用如栓塞、组织强化和伤口处理。在量、浓度或其它值或参数在本文中作为范围、优选的范围、或列举的优选上限值和优选下限值描述时，所描述的量、浓度或其它值或参数意欲包括由任何上限值或优选值和任何下限值或优选值的任何一对形成的所有范围，而无论这种范围是否单独地公开。当本文描述数值范围时，除非另有说明，否则所述范围意欲包括其端点以及在该范围内的所有整数和分数。在限定一个范围时，本发明的范围并不限于所描述的具体取值。以下定义和缩写用于解释权利要求和说明书。术语"多个微球"或"微球"表示具有高的球度测量值的微米尺寸颗粒的群体，或者单个颗粒，这取决于上下文中使用的文字。微球群体的球度测量值可以在大约80%-大约100%范围内，典型的为95%。所述微球基本上为球形，然而微球群体中可包括一些球度测量值较低的个体颗粒。术语"混溶，，表示两种液体的混合而没有两相的分离。此外，如果由某种固体制成的溶液与另一液体是混溶的，则该固体是可混溶的。具体地，液体单体可自身与水混溶。当由固体单体制备的含水溶液可以与水混合而不出现两相分离时，该固体单体是水混溶性的。术语"基本上氯化的烃，，表示50%至完全氯化的烃。四氯化碳是这种烃的一个实例。术语"浆料"表示颗粒材料在液体中的组合物。术语"第一悬浮液"和"第二悬浮液"表示在本文所述制备微球的方法期间形成的悬浮液。术语"栓塞悬浮液，，表示包含微球并使用导管和/或针给药以用于栓塞处理的悬浮液。术语"可变形的，，表示能够响应于外部压力改变形状的特性。如果微球在它们吸收水介质之后膨胀并经受压力时不会保留它们的形状，则该微球是可变形的。术语"基本上非膨胀性的(nonexpendable)管道"表示在对其进行使用的试验条件下没有视觉上可观察到的膨胀的管道。术语"膨胀控制介质"表示控制通过本发明方法制备的微球膨胀的介质，使其几乎没有或者没有膨胀。可能出现少量膨胀。但是，不会出现与原始体积相比为大约50倍或更大的充分膨胀。单体和交联剂可以用于本发明方法以制备微球的单体是水混溶性的单体，包括但不限于，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐(例如钠和铵)、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙歸酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯、以及曱基丙烯酸2-羟基乙酯。单体可以单独使用或者作为共聚单体(co-monomer)组合使用。作为单独的单体组分表现良好的单体(子群l)包括丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐(如钠和铵)、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙歸酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐。优选地，以下单体用作与至少一种选自子群1的单体的共聚单体丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯。最适用于制造用于医疗应用的微球的是具有生物相容性的单体，例如丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯、和其组合。在一个实施方案中，所述单体是包含丙烯酸和至少一种选自丙烯酸钠、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙燁酸2-羟基乙酯、苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸的钠盐的单体的组合。在另一实施方案中，所述单体是苯乙烯磺酸或者包含苯乙烯磺酸和苯乙烯石黄酸的钠盐的组合。这些单体中有许多是可与水混溶的液体。对于为固体的单体，可以制备单体的含水溶液，且该单体溶液与水是可混溶的。可以组合酸单体和单体的盐以调节单体溶液的pH。特别有用的是部分中和酸单体，由此提供酸单体和单体盐的混合物。可以使用的酸单体是例如丙烯酸、曱基丙烯酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、苯乙烯-磺酸、和其组合。部分中和之前的单体称为初始单体。酸单体通常使用碱部分中和。合适的碱包括但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、氬氧化铵、氢氧化锂和其组合。还可以使用包含二价阳离子的碱，例如氬氧化钓和氢氧化钡；但是，它们优选与包含一价阳离子的碱组合使用，因为二价阳离子具有引起离子交联的强烈倾向，这可能严重地改变所述微球合意的特性。对于一些应用，可能合意的是由氢氧化钡(Ba(OH)2)代替所述碱的一部分以引入不透射线的元素，这使所得微球能够经受X射线成像。氢氧化钡可以以Ba(OH)2相对于NaOH最多大约l:l重量的比率使用，以制造包括钡盐的组合盐。或者，钡单体盐可以包括在单体组合中。在本发明方法中，与水性单体溶液可混溶的交联剂与单体共聚。可以使用的交联剂的实例包括，但不局限于，N,N'-亚曱基-双-丙烯酰胺，N，N'-亚曱基-双-曱基丙烯酰胺，N-羟甲基丙烯酰胺，N-羟甲基曱基丙烯酰胺，丙烯酸缩水甘油酯，曱基丙烯酸缩水甘油酯，聚二丙烯酸乙二醇酯和聚二甲基丙烯酸乙二醇酯(这与疏水单体是最有用的)，丙烯酸和曱基丙烯酸的多价金属盐，二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯，二乙烯基苯，二乙烯基苯膦，二乙烯基砜，1,3-二乙烯基四曱基二硅氧烷，3,9-二乙烯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷，二氧磷基甲基丙烯酸酯，和多元醇聚缩水甘油基醚例如乙二醇二缩水甘油醚，甘油三环氧丙醚，甘油二缩水甘油醚，和聚乙二醇二缩水甘油醚，和其组合。所包括的用于共聚的交联剂的量可以改变并且与使用本发明方法制造的微球中的膨胀量逆相关。不同量的交联剂导致大约1.5克水/克微球至超过100克水/克微球的膨胀容量(swellingcapacity)。通常，适用的交联剂量是导致微球具有至少大约50克水每克微球的膨胀容量的量。特别有用的交联剂量是导致微球具有至少大约70克水每克微球的膨胀容量的量。需要的交联剂准确量将根据使用的具体试剂改变并且可通过本领域技术人员容易地确定。交联剂的量作为基于单体摩尔数和交联剂摩尔数的总和的MoP/。(摩尔百分比)计算。因此，所述Mol。/。以交联剂摩尔数/(单体摩尔数+交联剂摩尔数)计算。例如，相对于丙烯酸单体+丙晞酸钠+交联剂的摩尔数的4.0Mol%N,N，-亚曱基双丙烯酰胺产生膨胀为每克微球大约50克水的微球，2.9Mol。/。的N,N'-亚曱基双丙烯酰胺产生膨胀为每克微球大约70克水的微球，而2.3Mol。/。的N,N'-亚曱基双丙烯酰胺产生膨胀为每克微球大约107克水的微球。优选地，所述交联剂的Mol。/。相对于单体和交联剂的总摩尔数等于或小于大约5Mol%,优选等于或小于大约4Mol%，更优选大约0.08Mol。/。-大约4Mol%,最优选大约0.08Mol。/。-大约2.3Mol%。具有很高膨胀(即，超过250克水每克微球)的微球可使用例如为丙烯酸钠的亲水单体、少量交联剂(例如0.083Molo/。的N,N'-亚曱基双丙蜂酰胺)，由低温干燥条件，如以下实例35中所述的制备。第一溶液如上所述的单体和交联剂连同其他组分在含水溶液中制备，该含水溶液在此处被称作"第一溶液"。所述单体通常以大约0.5%-大约30%的重量百分比包括在第一溶液中。在本发明方法中，大约15%-大约25%以及大约20%-大约25%的单体重量百分比特别有用。如果在所述方法中使用单体组合，则所有单体的总量为大约0.5%-大约30%，另外大约15%-大约25%,以及另外大约20%-大约25%,作为所述第一溶液的重量百分比。所述第一溶液的pH可以改变并且是影响本发明方法中制备的微球的膨胀容量的因素。所述第一溶液的pH范围还取决于使用的特定单体或单体组合。如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3,优选大约3.5-大约10，更优选大约5-大约9，以产生膨胀容量高的微球；其中所述子群2组成如下丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐。例如，pH为大约3.5-大约10的丙烯酸和丙烯酸钠的混合物，以及2-5Mol。/。的N,N，-亚曱基双丙烯酰胺交联剂(相对于单体)，在用于本发明方法时产生膨胀容量为至少大约80克水每克微球的微球。如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3,以产生高度可膨胀的微球(参见实施例36-38),所述子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸和苯乙烯-磺酸的盐。所述第一溶液的pH可以以任何数目的方式调节。例如，如果单体如上所述作为单体溶液制备，则所述单体溶液的pH将支配所述第一溶液的pH。在酸单体的情况下，所述单体溶液的pH与加入至酸性单体溶液中的碱或单体盐的量有关。或者，所述第一溶液的pH可以^f艮据需要通过在已经加入所有组分以后加入酸或^^调节。包括在所述"第一溶液"中的是可以改良含水溶液的粘度，以提供使得在本发明微球制备过程期间在含水/有机悬浮液中能够形成液滴的表面张力的组分。该组分在此处表示为"保护胶体"。可溶于含水介物、、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸禾:聚曱基丙烯酸)、聚二醇如聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇及其它多元醇、瓜尔胶、以及琼脂胶。特别有用的是纤维素醚例如曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和千基纤维素；和纤维素酯例如乙酸纤维素、丁基化(butylate)纤维素、乙酸丁基化纤维素、丙酸纤维素、丁酸(butyrate)纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、和邻苯二曱酸乙酸纤维素。第一溶液中保护胶体的量足以减少含水/有机悬浮液中的微滴融合，并且通常为第一溶液重量的大约0.1%-大约3%。优选的是大约0.5%-大约0.6%重量的曱基纤维素。所述第一溶液包括乳化剂以促进在向有机的第二溶液加入所述第一溶液时稳定的乳状液的形成(如下所述)。可以使用使含水/有机乳液稳定的任何乳化剂。合适的乳化剂包括但不限于烷芳基聚醚醇如由UnionCarbide(Danbury,CN)商售的TritonX非离子表面活性剂。这些产物通常包含不同链长的聚氧化乙烯的混合物(mixturesofpolyoxyethylenechainlengths)，并且包括例如Triton⑧X-100:聚氧化乙烯(10)异辛基苯基醚；TritonX-100，还原的聚氧化乙烯(IO)异辛基环已醚；TritonN-101,还原的聚氧化乙烯支链壬基环已醚；TritonX-114:(1，1，3,3-四曱基丁基)苯基-聚乙二醇；TritonX-l14,还原的聚氧化乙烯(8)异辛基环已醚；TritonX-405,还原的聚氧化乙烯(40)异辛基环己基醚；和TritonX-405:聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚，70%水溶液。特别合适的是TritonX-405,70wto/。溶液，其是每一醚侧链平均至少约30个环氧乙烷单元的烷芳基聚醚醇制剂。通常，所述第一溶液中使用的乳化剂浓度为所述第一溶液重量的大约1%-大约10%。此外，第一溶液包括聚合引发剂。本发明方法中使用的引发剂是具有低活化温度的水溶性偶氮引发剂。偶氮引发剂是热离解以产生自由基和氮气的取代的重氮化合物。所使用偶氮引发剂的活化温度足够低以使得有机的第二溶液(如下所述)的沸点高于偶氮引发剂活化温度。合适的低温水溶性偶氮引发剂的实例包括，但不限于2,2，-偶氮双(2-脒基丙烷)二氢氯化物；4,4，-偶氮双(4-氰基戊酸)；和2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物。将具有特定活化温度的特定偶氮引发剂和有机的第二溶液组合物(如下所述)在有效引发聚合的温度下并以有效引发聚合的反应时间周期一起使用。最有效的是在接近于偶氮引发剂的最佳活化温度并且还低于有机第二溶液的沸腾温度的温度下使用偶氮引发剂。但是，可以在低于偶氮引发剂最佳活化温度的温度下使用偶氮引发剂以保持低于有机第二溶液的沸腾温度，但这将需要较长的反应时间用于聚合。特别合适的偶氮引发剂的活化温度小于大约53。C并且将该偶氮引发剂与沸腾温度为大约55。C的有机第二溶液一起使用。特别合适的偶氮引发剂是VA-044(2,2'-偶氮双(2-[2-咪唑啉_2-基])丙烷二氬氯化物，可/人WakoPureChemicalIndustries,Ltd.,Richmond,VA商购)，其活化温度为51°C-52°C。所述偶氮引发剂相对于其它引发剂如过硫酸盐和氢过氧化物具有优势。偶氮引发剂在以很低量使用时有效，和其它引发剂形成对比。所述偶氮引发剂以单体重量的大约0.1%-1.0%使用。优选使用大约0.5%偶氮引发剂。低含量的偶氮引发剂导致已聚合的水凝胶中同使用其它引发剂所引起的污染比较起来很低水平的引发剂污染。此外，没有由偶氮引发剂引起的金属污染，而其它引发剂通常包括在聚合产物中留下金属污染的金属催化剂。此外，其它的典型引发剂对氧敏感，且因此与这些引发剂接触的溶液必须脱气。脱气过的溶液保留的氧含量是变化的，导致微球形成工艺的不一致性。通过使用偶氮引发剂，不需要脱气，其降低了用于微球形成方法的溶液制剂的复杂性并提高了微球制剂的一致性。此外，过硫酸盐引发剂通常产生比偶氮引发剂更不一致的微球转化率和产率。第二溶液有机溶液在微球制备方法中用作分散介质，并且在本文中被称作"第二溶液"。第二溶液包含至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃，不包括卣化的芳族烃。基本上氯化的烃可以是至少50%氯化的烃，以及完全氯化的烃。特别合适的是容易将乙基纤维素溶解成均匀溶液的氯化溶剂，其在至少大约5(TC之上煮沸并且其密度能够支持在含水/有机悬浮液中形成微球。在微球制备方法中特别有用的有机介质是包含氯仿和二氯曱烷的混合物。单独的二氯曱烷不具有足够高的沸腾温度以实现低温含水偶氮引发剂的使用。单独的氯仿不足以支持微球形成。氯仿和二氯曱烷的组合所提供的有机溶液具有允许使用低温含水偶氮引发剂的沸腾温度，并且其支持微球在含水/有机悬浮液中形成。氯仿和二氯曱烷可以以大约20:1-大约l:20的体积比使用。更合适的是氯仿和二氯曱烷以大约5:l-大约1:5的体积比使用。特别合适的是沸腾温度为大约53。C的体积比为3:1的氯仿:二氯曱烷溶液。另外，其它溶剂或溶剂混合物可以与基本上氯化的烃如二氯甲烷结合使用。例如，在如上所述的氯仿-二氯甲烷混合物中替代氯仿可能是合意的，因为氯仿危害健康。用于代替氯仿的适当溶剂或溶剂混合物可以通过将特定溶剂或溶剂混合物的汉森(Hansen)溶解度参数(Hansen,HansenSolubilityParameters,AUser'sHandbook,CRCPressLLC,BocaRaton,FL,2000)与氯仿的汉森溶解度参数相匹配而选择。汉森溶解度参数是希尔德布兰德溶解度参数的延伸。根据汉森，"thebasisfortheHansenSolubilityParameters(HSP)isthatthetotalenergyofvaporizationofaliquidconsistsofseveralindividualparts,thatarrivefrom(atomic)dispersionforces,(molecular)permanentdipole-permanentdipoleforcesand(molecular)hydrogenbonding(electronexchange)(汉森溶解度参数(HSP)的基础是由若干个体部分组成的液体的总蒸发能量，其源自(原子的)分散力、(分子的)永久性偶极-永久性偶极力和(分子的)氢键(电子交换))，，。具有类似HSP的材料彼此间具有高的亲合力。用于HSP的基本方程是总内聚能E必须为各个能量的总和E=E。+Ep+Eh其中ED为汉森分散内聚能，Ep为汉森极性内聚能，而Eu为汉森氢键内聚能。由该表达除以摩尔体积，产生作为汉森组分的平方和的总希尔德布兰德溶解度参数<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>氯仿的汉森分散值为17.8,汉森极性为3.1而汉森氢键为5.7，以兆帕的平方根为单位(mpa"2)。可以用软件程序(MolecularModelingProPlus,ChemSW,Fairfield,CA)来从分子结构计算汉森溶解度参数。优选溶剂混合物的汉森溶解度参数相对于氯仿的汉森溶解度参数的差值(绝对值)之和小于大约0.21。30体积％(体积百分比)庚酸乙酯和70体积％乙酸苯乙酯的混合物相对于氯仿的汉森溶解度参数的差值之和的示例计算显示于表A中。合适的溶剂混合物在表B中给出。表A30体积％庚酸乙酯和70体积％乙酸苯乙酯的混合物相对于氯仿的汉森溶解度参数的差值之和的计算<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在一个实施方案中，第二溶液包含30体积。/。庚酸乙酯(CASNo.l06-30-9)和70体积％乙酸苯乙酯(CASNo.l03-45-7)的溶剂混合物与二氯曱烷以大约20:1-大约1:20,此外大约5:l-大约1:5，和另外大约3:1体积比的组合。第二溶液还包括粘度改性组分，其提供的表面张力使得在本发明微球制备过程中在含水/有机悬浮液中能够形成液滴。该粘度改性组分也被称作"保护胶体"。可溶于有机介质的各种天然及合成的化合物可以用作保护胶体，包括但不限于纤维素衍生物、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸和聚曱基丙烯酸)、聚二醇如聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇及其它多元醇、瓜尔胶、以及琼脂胶。特别有用的是纤维素醚例如曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、和千基纤维素；和纤维素酯例如乙酸纤维素、丁基化纤维素酯、乙酸丁基化纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、和邻苯二曱酸乙酸纤维素。有机第二溶液中保护胶体的量足以减少含水/有机悬浮液中的微滴融合，并且通常为有机第二溶液重量的大约0.5%-大约5%。特别合适的是大约1.5重量％的乙基纤维素。用于微球制备的方法所述第一溶液和第二溶液通过搅动组合以形成第一悬浮液。第二溶液所使用的量足以形成优良的悬浮液，同时该量可以根据实际情况尽可能大。通常，第二溶液对第一溶液的体积比为大约10:1-大约2:1。优选，第二溶液对第一溶液的体积比为大约6:l-大约4:1。第一和第二溶液可以以任何次序组合。具体地，第一溶液可以加入到第二溶液中，第二溶液可以加入到第一溶液中，或者这两种溶液可以同时组合。优选将第一溶液加入到第二溶液中。在组合第一和第二溶液期间，将所得混合物以能够由这两种溶液形成均勻悬浮液的速率搅动。搅动可以通过彻底混合这两种溶液的任何方法进行，例如摇动或者搅拌。通常，在容器中搅拌第二溶液同时将第一溶液倾注至该容器中。组合的第一和第二溶液在低于偶氮引发温度(且在该溶液结冰点以上)的温度搅动以形成均匀的第一悬浮液。通常，该温度低于大约5(TC,且更通常低于大约40°C。低于大约3(TC的温度是优选的。通常，根据容器的尺寸在室温下以大约100-600rpm搅拌所述第一悬浮液大约半小时至一'J、时。第一悬浮液的搅动使得在该悬浮液中能够形成小的液滴。形成液滴的尺寸，和因此产生的微球的尺寸，与搅动速率有关。随着搅动降低，液滴融合。将搅动速率维持为足以降低液滴融合以使得微米尺寸的微球能够形成。例如，对于形成尺寸范围40至500微米的微球，在使用一升容器时搅拌通常是大约150-250rpm。对任何特定系统的最优搅动速率将取决于许多因素，包括特定的单体、交联剂和使用的溶剂系统、容器的几何形状、搅动器的几何形状、以及对于预定应用需要的微球特性。例如，微球的尺寸取决于搅动速率。通常，以较低的搅动速率获得较大的微球。对任何给定条件的搅动速率可以通过本领域技术人员使用常规实验容易地优化。在形成第一悬浮液以后，施加低水平的热量以使得第一悬浮液的温度达到低于第一溶液的沸腾温度的温度，并且低于或者等于第二溶液的沸腾温度。该温度通常为大约50°C-55°C，取决于第二溶液的混合物。优选使由比率为大约3:1的氯仿和二氯甲烷制成的第一悬浮液的温度达到大约51°C-52°C。在该温度，低温偶氮引发剂被活化。搅动第一悬浮液直至其形成第二悬浮液，该第二悬浮液包括在悬浮介质(其主要是有机液相)中的凝胶状微球的沉淀物。该凝胶状沉淀物作为从悬浮液落出的乳状材料出现。另外，可以在第二悬浮液的顶部看见白色泡沫。通常在高温下搅拌第一悬浮液大约8-10小时以形成第二悬浮液。在室温下再搅动第二悬浮液一段时间以确保聚合和微球形成完成。在此期间，将第二悬浮液冷却至容易处理的温度。这通常等于或低于大约30°C。方便地，使用室温，通常大约25°C。在使用一升容器时，通常以大约150-250rpm保持搅拌大约8-14小时。停止搅动，使形成的微球沉降到容器的底部。从这些水凝胶微球除去水可以通过用脱水溶剂(例如曱醇、乙醇或丙酮)洗涤而完成。特别有用的是曱醇，将其加入，并任选地緩和搅动混合物大约一个小时以实现良好的溶剂交换。然后通过例如倾析或过滤的方法回收凝:球，并可以由曱醇再次洗涤并再次回收。通过除去水，微球的外观从乳状和凝胶状改变成硬的且不透明的白色。最后可以在乙醇中洗涤微球，这对于除去残留的曱醇，特别是对医疗应用中的微球使用是合意的。乙醇中的洗涤过的微球形成一种类型的微球浆料。该微球可以任选干燥以形成微球粉末。通过干燥清除微球中保留的洗涤溶剂和附加的水。干燥可以通过任何标准方法如4吏用空气、加热和/或真空进行。特别有用的是在设定为大约20。C-大约IO(TC的通过氮气吹扫的真空箱中真空干燥。使用较低干燥温度需要较长干燥时间。为了制备高度可膨胀的微球，优选在室温下(即大约20。C-大约25。C)在真空下通过氮气吹扫的干燥(参见实施例34)。干燥后在微球中通常保留少量水。保留水的量可以是微球总重量的大约1%-10%。所得微球制剂尽管在微球中保留少量的水，但其在容器中倾斜或旋转时流动并因此形成自由流动的孩吏球粉末。微球物理性能根据本发明方法制备的微球基本上是球形的。微球群体的球度测量值集中至(centered)接近大约95%,在大约80%-大约100%范围内。该群体可包括一些球度测量值较低的个体;f敫球，同时对于该群体整个来说，保持高的球度测量值。微球直径的尺寸范围为大约10-大约730微米，另外直径为大约14-大约730微米。微球的普遍尺寸范围为直径大约25-大约250微米，如分析小样品尺寸的微球时所看到的。如果需要，可以将微球的不均匀尺寸混合物分离成特定尺寸范围的微球样品以用于专门应用。可以通过例如流化床分离和筛分(也被称作篩网过滤)的方法分离微球。特别有用的是通过一系列适合于回收包含所需尺寸微球的样品的筛进行筛分。例如，微球的分离样品可以使用筛孔尺寸为35-400微米的一系列筛获得。可以获得大约30-大约44微米；大约115-大约165微米；大约180-大约330微米的分离的微球样品；以及尺寸范围还处于这些示例性组之间和之外的分离的微球样品。这些尺寸分离的微球样品例示了主要尺寸范围为直径大约30微米-600微米并且包括通常大约90%的样品在中值的+/-30%尺寸范围以内的微球的微球制剂的制备。可以产生具有大约90%的样品在中值的+/-20%尺寸范围以内的微球的孩O求制剂。根据本发明方法制备的微球具有高的密度，以及用于膨胀的大容量。所述微球具有低孔隙率，尤其是同美国专利No.6,218,440中所述的微球比较起来，如扫描电子显微术(SEM)所显示的。美国专利No.6，218,440的孩i球具有通过连通孔连接的空腔，其中在材料内部的所述空腔的至少一些与所述材料的表面相连。这些微球具有遍及各处的孔以及粗糙的多孔表面。通过本发明方法制备的微球比较起来具有相对小的嵌入固体材料内的空隙(void)数目。通常，但不是一定不变地，这些空隙是没有彼此相互连接或连接至微球表面的闭孔空隙。本发明微球的表面通常是平滑且圆的，但是可能存在一些表面缺陷。微球的孔隙度也可以通过密度测量评价。通过本发明方法制备的一种微球制剂的堆积密度为0.68g/cm、实施例6)。预计通过本发明方法制造的微球将具有至少大约0.5g/cmS的堆积密度。相反，根据现有技术(美国专利No.6,218，440实施例2)中的一种方法制备的^f敖球的堆积密度测得为0.182g/cm、参见本发明实施例6)。本发明微球的个体微球密度为大约0.9g/cm、大约2g/cm3,而根据现有技术(美国专利No.6,218,440实施例2)中的一种方法制备的微球的个体密度测得为0.8g/cn^或更低(参见本发明实施例6)。微球的密度和孔隙度在微球的耐久性中起作用。通过本发明方法制备的微球是高度耐久的，这是由于膨胀的微球在其通过小口径的针时对破裂具有显著的抵抗力。在相同的条件下，膨胀的高孔隙度的微球破裂，并因此具有低耐久性。例如，通过本发明方法制备的微球膨胀并通过20规格(gauge)的针，其保持类似于起始样品的平均直径，而根据现有技术(美国专利No.6,218,440实施例2)中的一种方法制备的微球的平均直径在通过20规格的针后减少了几乎一半，这表明颗粒的破裂。如上所述，通过本发明方法制备的微球的膨胀容量(水吸收量)可根据加入至第一溶液中的交联剂的量变化。例如，交联剂加入的量可以是使得向微球提供大约50克水每克微球的膨胀容量的量，提供大约70克每克微球的膨胀容量的量，以及替代性地提供大约100克每克微球的膨胀容量的量。特别合适的是每克微球粉末具有至少70克水吸收的微球制剂。使用相同的交联剂量，根据现有技术(美国专利No.6，218,440实施例2)中的一种方法制备的微球的膨胀容量小于该膨胀容量的一半(参见实施例6,表7)。通过本发明方法制成的微球显示出迅速的膨胀。可以发现个体微球在由水接触微球大约15秒内达到最大尺寸。因此，个体微球在大约15秒内达到它们的完全膨胀容量，且通常在大约10秒内。微球的群体也具有迅速的膨胀，只要各微球充分的暴露于水。通常，在由水接触微球群体时，在群体的中心或在容器底部上的那些微球不会完全暴露于水，使得它们的膨胀时间较长。例如，如一般方法中所述，通过水的暴露，1克微球可在5秒内达到完全膨胀的50%并在10秒内达到完全膨胀的大约70%。通常，在所述的水接触条件下，微球群体在30秒内达到完全膨胀。通过本发明方法制备的微球的额外属性是膨胀之后的变形容量。当放置在压力下时，膨胀的微球不会保持基本上的球形，而是在压力的轴向压缩并在垂直于压力的轴向中扩展。因此，环境因素(如流动介质的或来自包围容器的器壁的压力)可能引起微球的变形。另外，彼此邻近的个体微球的压力可能引起变形。该变形能力被认为是通过微球的闭孔空隙结构提供并增强。尽管不希望受到理论约束，但认为闭孔空隙能够压缩以使得微球中膨胀的水凝胶最大限度地变形。该变形能力使得微球能够具有包含间隔、并能够填充该间隔的形状。另外，同球形珠粒之间的接触面积比较起来，变形的微球具有才是高的互相接触表面积。变形的微球之间提高的表面积接触所提供的结构比通过非变形的球形微球所能实现的更加紧密。该紧密的结构提供高的抗渗透性。所述可变形性在一些应用(如栓塞治疗)中是高度合意的，其中变形的紧密微球可在目标脉管位置提供坚固的阻塞。在使用内径1.58mm的柔性的、基本上不可膨胀的管道的测试系统中，膨胀的、变形的微球能够形成耐得住超高压的阻塞。例如，15毫克的干燥微球在完全膨胀时形成不会被小于大约114mmHg(15.2千帕斯卡(kPa))的水压力逐出(dislodge)的微球阻塞。从18毫克干燥微球开始，形成的阻塞由大约570mmHg(76.0kPa)的水压力逐出，且从20毫克干燥微球开始，形成的阻塞耐得住超过1，000mmHg的压力(133kPa)。用于医疗应用的有益微球特性通过本发明方法制备的微球由于缺乏细胞毒性而是生物相容的，是非炎性的，并且是非溶血性的。所述微球在全血中的膨胀响应类似于在水中的膨胀响应，在数秒内实现高达100倍的膨胀。这些特性使得本发明所述的微球能够用于医疗应用中，其中可以使用它们完全膨胀潜力的优点。此外，本发明所述微球的抗破裂性使得它们特别合适用于栓塞，因为抗破裂性降低了对例如目标位置下游的栓塞起效、不期望的炎性反应、凝血瀑布反应的恶化和治疗性阻塞丧失的可能性。微球制剂本发明的微球制剂根据本发明方法制备并包含具有本文所述特性的可膨胀/可变形微球。微球制剂可以是所述方法在干燥之前的直接产物，其中微球形成包含提取溶剂的微球浆料。所述方法的附加干燥用途加入适当的液体。向孩i球粉末加入液体产生孩么球浆料或孩i球悬浮液。微球悬浮液中使用的液体可以是适合于预定用途的任何液体。例如，为了医疗用途，例如组织强化、伤口处理和栓塞，将控制膨胀的生物相容的液体用于悬浮微球。典型的膨胀控制生物相容液体包括，例如丙二醇、二曱基亚石风(DMSO)、Ethiodol、]^0-76@和矿物油。Ethiodo产和MD-76是通常用于医疗的血管内动脉造影术或淋巴造影术程序的造影剂。Ethiodo产包含有机地与罂粟种子油的脂肪酸的乙酯相结合的碘并且可从SAVAGELaboratories(Melville,NY)获得。MD-76是泛影葡胺(CASNo.131-49-7,66wt%)和泛影钠(CASNo,737-31-5,10wto/。)由一价钠緩沖的含水溶液，pH为6.5-7.7,具有有机结合的硪化物以供给放射性的显象。MD-76由MallinckrodtInc(St丄ouis,MO)制造。栓塞悬浮液根据本发明方法制造的微球制剂被用来制备用于栓塞治疗的悬浮液，在本文中被称作"栓塞悬浮液"。无菌在栓塞治疗中是一个重要因素。所述微球制备方法包括最后的乙醇洗涤，提供灭菌处理。进一菌状态;以通过使用附加的手段增强，例如在无菌环境中实施制造微球的方法，并由紫外光、环氧乙烷或Y射线处理微球制剂，如本领域技术人员公知的。所述栓塞悬浮液包括生物相容的载体。所述载体不仅提供介质以悬浮并支配(administer)所述微球，而且控制微球的膨胀。通常，悬浮液中使用的载体具有足够低的粘度以使得微球能够通过小口径的针和导管输送，例如20规格或7French(测量导管和探子外径的法兰西标度)(F)或更小的那些。规格测量值用于针，而French测量值用于导管，其中两者都表示外径。针或导管的内径与外径有关，而且取决于器壁的厚度且因此可以在各制造商之间变化。因此针和导管内径的精确尺寸不用所述规格或French单位表示。但是，特定导管和针的内部口径是已知的或者可以由本领域技术人员容易地获得。限制微球膨胀并因此是膨胀控制介质的生物相容载体包括常用的造影剂Ethiodol(SAVAGELaboratories,Melville,NY)和MD-76(MallinckrodtInc,St.Louis,MO)。此外，膨胀可以由盐浓度和离子强度以及由pH或者DMSO控制。特别合适的生物相容载体是包含浓度超过大约60%的DMSO的那些，具有酸性pH的那些，以及造影剂。造影剂MD-76允许一些膨胀，介于大约3.5x-大约7.5x原始体积之间，并且可以用作膨胀控制介质。可以混合不同的载体，例如组合一定百分比的DMSO和造影剂以在栓塞悬浮液中建立所需量的微球膨胀(以下解释)。栓塞悬浮液中的微球浓度根据使用的载体和用于给药所述悬浮液的导管尺寸变化，这又取决于待栓塞的脉管系统的尺寸。此外，微球的尺寸影响所使用的浓度，其中可以通过例如筛分制备不同尺寸微J求的样品，如本文中所述。例如，大约250纟鼓米獨U求在DMSO中的250mg/mL浓度(不膨胀)可以由6F和更大的导管应用。为了由更小导管(例如5F和更小)输送高浓度的微球，可能合意的是具有受限的膨胀的微球用于给药微球悬浮液。受限的膨胀可在给药之前或者在给药期间进行。受限的膨胀可以为至多微球原始体积的大约10x。受限的膨胀提供的微球可变形性使得它们能够通过小直径导管和针。受限的膨胀可以例如通过调节盐浓度、载体的pH或DMSO浓度、或者通过使用造影剂的方法实现。例如，通过载体中大约50%或更低的DMSO浓度，微球开始膨胀。此外，微球可膨胀至造影剂中原始体积的大约3.5x-7.5x。经由5F导管的通过可以由悬浮液实现，该悬浮液包含例如在MD-76⑧中的150mg/mL的250微米微球。并且，包含在MD-76中的300mg/mL的50-150微米微球的栓塞悬浮液可通过5F导管。微球的具体尺寸和浓度，以及所需的载体，可以由本领域技术人员对于待进行的特定栓塞治疗选择。栓塞治疗包含如本发明所述而制造的微球制剂的栓塞悬浮液被给予至哺乳动物用于^全塞，如本领域#支术人员/>知的，例如如"UterineArteryEmbolizationandGynecologicEmbolotherapy",SpiesandPelage，2005ISBN:0-7817-4532-2中所述和"VascularAndInterventionalRadiology:PrinciplesandPractice",Bakal等，2002ISBN:0-86577-678-4中所述。包含通过本发明方法制备的微球的栓塞悬浮液的给药通常经由导管或针进入哺乳动物的脉管系统以使得微球到达目标位置。当栓塞悬浮液在脉管系统中接触血液时，可膨胀/可变形微球膨胀并形成阻塞。该阻塞在该阻塞位置的远侧有效地阻滞血流量。阻塞位置可以是任何目标位置，其中对于医疗目的，希望其阻滞血液流动。例如，阻塞位置可以是在血管中送料给肺瘤(例如子宫纤维瘤或癌性肺瘤)的位置，在动静脉畸形中的位置，或者在血管中不包含血液的位置，例如在胃溃疡或伤口的情况下。还可以进行外科手术前的4全塞以阻止血液流动至用于外科手术的目标区域。令人惊讶地发现，通过本发明方法制成的可膨胀/可变形微球提供比预期的和本领域以前所述的更加容易的给药且更耐久的阻塞。功能性栓塞负载定义为当在固定直径的管道中在血液代替物中重组时建立阻塞所需要的干燥微球的质量，其低于预期值。因此，与本领域已知的由微球治疗相比较，比预期更小的导管可用来输送可膨胀/可变形微球的有效功能性栓塞负载。可膨胀/可变形微球在小导管如5F和3F导管中的输送，通过使用更小的导管以更加接近地达到目标位置实现微球更好的安置。更小导管的使用还降低由导管刺激引起血管痉挛的风险，其可能导致程序的中止或者在血管痉挛消除以后碎裂的伪终点阻塞。小导管的使用还通过微球的可变形性得以实现，如本发明所述。还由于它们的可变形性，孩i球能够在阻塞之前渗透入脉管深处，如以下实施例中的猪肾脉管系统栓塞所示。深度渗透还导致微球在脉管内增强的填塞，导致坚固的阻塞。如本发明所述制备的微球形成比预期更加耐久的阻塞。该特征很可能可归因于微球的可膨胀和可变形特性。微球在目标动脉的弹性环境内的膨胀产生来自动脉壁的反冲力，其又使微球变形，由此产生在变形的膨胀微球之间具有最大表面接触的填塞阻塞。膨胀的变形微球的紧密填塞由栓塞在猪肾脉管系统中的体内试验显示。此外，对膨胀的变形樣i球阻塞体外测量了逐出压力。体外系统4吏用1.58mm内径管道，其直径比典型的目标容器更大并因此更加难以阻滞。用于测量阻塞耐久性的管道是柔性的，并且在使用的测试压力下是不可扩展的(non-expandable)。管道如Tygon⑧管，具体地内径1.58mm、夕卜径4.76mm且管壁厚度1.59mm的Beverage管道(B-44-3),对于该测定是特别合适的。根据本发明方法制备的微球阻塞耐得住生理学的血压，以及高得多的压力。例如，尺寸为250-500微米直径的15毫克(测量为干燥质量)微球形成耐得住平均大约125毫米汞柱(16.7kPa)的阻塞，尺寸为250-500微米直径的18毫克(测量为干燥质量)微球形成耐得住平均大约600毫米汞柱(80.0kPa)的阻塞，以及尺寸为250-500微米直径的20毫克(测量为干燥质量)微球形成耐得住平均压力超过1,000毫米汞柱(133kPa)的阻塞。对于任何给定的单独测定，最少15毫克的本发明微球粉末在完全膨胀时能够如上所述形成阻塞，其能够耐得住高达大约110毫米汞柱(14.6kPa)的压力而不会逐出。最少18毫克的本发明微球粉末在完全膨胀时能够如上所述形成阻塞，其能够耐得住高达大约550毫米汞柱(73.3kPa)的压力而不会逐出。最少20毫克的本发明微球粉末在完全膨胀时能够如上所述形成阻塞，其能够耐得住高达大约1000毫米汞柱(133kPa)的压力而不会逐出。能够形成耐久阻塞的通过本发明方法制备的微球的量可容易地经由微导管输送。至多大约10mg/mL的未膨胀微球的悬浮液可经由5F导管输送。因此，小于2毫升的本发明微球的10mg/mL悬浮液可如上所述形成耐久的阻塞。在DMSO介质中的孩i球在10mg/mL和30mg/mL的浓度时也能够通过3F微导管。一些通常使用的介质，例如Ethiodol，太粘稠而不能通过微导管。因此，低粘度却仍然具有限制微球膨胀的能力的替代性介质用于通过微导管输送的栓塞悬浮液。通过本发明方法制备的输送来用于形成阻塞的微球的小体积使得能够使用在以更大的体积注入到哺乳动物中时可能引起有害作用的悬浮液介质。例如，包括多于60%DMSO的介质或者pH在2-3范围内的介质可以用于栓塞悬浮液中以控制微球膨胀。可以给药几毫升的这些介质以输送足够量的微球来形成阻塞。另外，为了尽量降低可能地有害介质的影响，可以在给药栓塞悬浮液之前和之后给药緩冲溶液。磷酸盐緩冲盐水或碳酸氢盐緩冲液是可以以该方式^f吏用的溶液的实例。除了形成阻塞之外，栓塞中使用的本发明微球还可以制备为使得它们能够输送药物，例如药学药品或治疗剂。可以使用本领域已知的多种方法将药物载入微球中。例如，可以通过在包含药物的介质中膨胀所述微球并使得药物渗透入微球而将该药物吸入微球。微球可随后如上所述通过用脱水溶剂洗涤除去水而干燥或退胀。另外，可以使用例如喷雾、浸没等等方法将药物涂布在微球上。任选地，可以加入多层涂布以产生各种输送效果。还可以在微球制备期间，通过将药物添加至第一溶液而将药物直接并入微球中。在包含药物的微球输送至目标位置之后，药学药品或治疗剂当微球与体液接触时随着时间释放。例如，可以通过微球输送抗癌药品以在癌性肿瘤附近形成阻塞。例如抗血管生成素、消炎药品、镇痛药和局部麻醉药的试剂在栓塞微球中的输送提供对栓塞的物理封闭的附加处理。可以在本发明微球中输送的其他治疗剂描述于WO01/72281,其在本文中以引用的方式并入。微球悬浮液根据本发明方法制造的微球制剂被用来制备用于医学处理的悬浮液，在本文中被称作"微球悬浮液"。无菌在医学处理中是一个重要因素。所述微球制备方法包括最后的乙醇洗涤，提供灭菌处理。进一步灭菌可以通过将所述乙醇洗涤延长至长的时间进行，例如过夜。无菌状态可以通过使用附加的手段增强，例如在无菌环境中实施制造微球的方法，并由紫外光、环氧乙烷或Y射线处理微球制剂，如本领域技术人员公知的。所述微球悬浮液包括生物相容的载体。所述载体不仅提供介质以悬浮并支配所述微球，而且控制微球的膨胀。通常，悬浮液中使用的载体可具有足够低的粘度以使得微球能够通过小口径的针和导管输送，例如20规格或7French(F)或更小的那些。规格测量值用于针，而French测量值用于导管，其中两者都表示外径。针或导管的内径与外径有关，而且取决于器壁的厚度且因此可以在各制造商之间变化。因此针和导管内径的精确尺寸不用所述规格或French单位表示。但是，特定导管和针的内部口径是已知的或者可以由本领域技术人员容易地获得。限制微球膨胀并因此是膨胀控制介质的生物相容载体包括常用的造影剂Ethiodol(SAVAGELaboratories,Melville,NY)和MD-76(MallinckrodtInc,St.Louis，MO)。此外，膨胀可以由盐浓度和离子强度以及由pH控制。如本发明实施例中所述的，发现有机极性溶剂二曱基亚砜(DMSO)是用于控制微球膨胀，和用于制造用来给药微球的微球悬浮液的有用介质。浓度在大约60%和100%之间的悬浮在DMSO中的微球值得注意地不经历膨胀。特别合适的生物相容载体是包含浓度超过大约60%的DMSO的那些，具有酸性pH的那些，以及造影剂。造影剂]^10-76@允许一些膨胀，介于大约3.5x-大约7.5x原始体积之间，并且可以用作膨胀控制介质。可以混合不同的载体，例如组合一定百分比的DMSO和造影剂以在微球悬浮液中建立所需量的微球膨胀(以下解释)。微球悬浮液中的微球浓度根据使用的载体和用于给药所述悬浮液的导管或注射器尺寸变化，这又取决于待进行的具体治疗。此外，微球的尺寸影响所使用的浓度，其中可以通过例如篩分制备不同尺寸微球的样品，如本文中所述。例如，大约250微米微球在DMSO中的250mg/mL浓度(不膨胀)可以由6F和更大的导管应用。为了由更小导管(例如5F和更小)输送高浓度的微球，可能合意的是具有受限膨胀的微球用于给药微球悬浮液。受限的膨胀可在给药之前或者在给药期间进行。受限的膨胀可以为至多微球原始体积的大约10x。受限的膨胀提供的微球可变形性使得它们能够通过小直径导管和针。受限的膨胀可以例如通过调节盐浓度、载体的pH或DMSO浓度、或者通过使用造影剂的方法实现。例如，通过载体中大约50%或更低的DMSO浓度，微球开始膨胀。此外，微球可膨胀至造影剂中原始体积的大约3.5x-7.5x。经由5F导管的通过可以由悬浮液实现，该悬浮液包含例如在MD-76中的150mg/mL的250微米微球。并且，包含在MD-76中的300mg/mL的50-150微米微球的微球悬浮液可通过5F导管。微球的具体尺寸和浓度，以及所需的载体，可以由本领域技术人员对于待进行的特定医学处理选择。医学处理可以通过向哺乳动物给药使用本发明方法制备的微球完成各种医学处理。这种医学处理可包括空隙填充、组织填塞(bulking)、阻塞、流体吸收和/或药物输送。对于例如空隙填充、组织填塞和阻塞，通常使用针或导管将微球悬浮液给药至目标组织的位置。悬浮液的浓度和用来输送的针或导管的尺寸由目标位置所在确定，并且可以容易地由本领域:忮术人员确定。在非脉管系统位置中形成阻塞可以用作阻滞除了血液之外的体液(bodilyfluids)流动处理。通过本发明方法制成的微球可以在任何医疗位置给药，其中通路中形成的阻塞提供合意的治疗。作为非脉管系统组织的通路的目标位置包括例如管(tubes)和输送管道(ducts)。通过本发明方法制备的微球的特性，例如如上所述它们形成特别耐久的阻塞，使得它们对阻塞处理有价值。一个实例是尿路瘘管的阻塞。尿路的瘘管是将尿路连接至其它器官(包括皮肤和阴道)的异常通道(Avritscher等(2004)Radiographics24Suppll:S217-236)。尿路瘘管可自发地出现或由于盆腔外科而出现。当存在时，尿路痿管导致尿渗漏。对于该情况的治疗法是阻塞各个瘘管，或者阻塞尿管和使用植入的肾切开术管使尿流动转向。可以使用导管将使用本发明方法制备的微球悬浮液引入尿路中。微球通过暴露于生理性液体膨胀形成完全阻滞尿经由痿管或者尿管流动的阻塞。阻塞还可以用于治疗胰腺炎(Cavouti等(198S)Surgery103(3):361陽366)。胰腺炎是胰腺的炎症，其中胰酶消化胰腺组织。胰腺炎可由例如过量酒精消耗或者胆结石的情况？1起，并且常常导致严重的疼痛、恶心和呕吐。对严重慢性胰腺炎的治疗是阻塞胰管。使用本发明方法制备的微球悬浮液可以在用内窥镜显象胰管的同时，使用导管引入胰管。微球通过暴露于生理性液体膨胀形成阻滞胰管的阻塞。通过在雄性和雌性中均进行阻塞可以实现避孕(Chvapil等(1990)JournalofReproductive'Medicine35(9):905-910;Davis等(1979)Obstetrics&Gynecology1979;53:527-529)。可以实施将本发明方法中制备的微球引入输精管以产生阻塞，由此阻滞精液的流动。可以实施将本发明方法中制备的微球引入输卯管以产生阻塞，由此阻滞卵进入子宫的入口。在两种情况中均可使用导管引入微球。阻塞治疗的另一例子是在干眼的情况下(Hamano(2005)SeminarsinOphthalmology20(2):71-74)。干眼由眼泪产生不足或者差的眼泪质量引起。对干眼的一种治疗法是阻塞泪点(punctum)，其是泪腺在眼睑边缘上的开口。泪腺排液从眼睛中流泪，且泪点的阻塞阻滞从眼睛排出眼泪。当从眼睛排出的流泪被阻滞时，眼泪在眼睛中保持更长的一段时间，并且存在更多眼泪以润滑眼睛。通过本发明方法制备的微球可以直接注入至泪点中，其中它们通过暴露于生理性液体膨胀并形成阻塞，由此提供对干眼的治疗。组织填塞是可以在多种情况中使用的医学处理，并且其受益于通过本发明方法制备的微球的给药。组织填塞可以用作对例如括约肌虚弱、真皮疤痕、肤色丧失、胶质退化及其中有组织的细化(thinning)或退化的其它情况。本发明微球的迅速和大容量膨胀、可变形性以及其它特征使得它们成为组织填塞中使用的有效材料。通过本发明方法制备的^t球可以用作胃-食管回流疾病(GERD)的填塞剂。GERD是胃的酸性内容物向上返回至食管中。在正常消化中，下食管括约肌打开以使得食物进入胃并关闭以防止食物和酸性胃液返流回食管。GERD在下食管括约肌虚弱或松弛时出现，使得胃内含物向上流动进入食管中。对该状况的治疗是使用填塞剂以提供对下食管括约肌的物理支持(Ozawa等(2005)AnnalsofThoracicandCardiovascularSurgery11(3):146-153)。在该应用中，悬浮在生物相容载体中的本发明微球被直接注入下食管括约肌中。微球通过暴露于生理性液体膨胀在注射部位提供提高的填塞，其又向括约肌提供控制消化的食物流的额外能力。通过本发明方法制备的微球还可以用作填塞剂以治疗尿失禁，特别地，女性的应激性尿失禁。应激性尿失禁是由活动(例如运动、咳嗽和打喷噢)期间出现的压力所引起的尿从膀胱流失。该问题的一个起因是尿道括约肌的变弱，该尿道括约肌是在膀胱底部控制尿流动的环状肌肉。对该状况的治疗法是使用填塞剂以向尿道括约肌提供物理支持(Madjar等(2003)JournalofUrology170(6Ptl):2327-2329)。在该应用中，微球被悬浮在生物相容载体中并被直接注入泌尿括约肌中。微球通过暴露于生理性液体膨胀在注射部位提供提高的填塞，其又向括约肌提供控制尿流量的额外能力。皮肤组织(包括筋膜、皮下的和真皮组织)的填塞可能用来治疗皮肤病，包括疤痕、皮肤松弛和皮肤变薄，并且可以在一些类型的化妆品和再建性的整形外科中使用。皮肤的这种病症常常显示为外形缺陷，其可以使用本发明微球治疗。皮肤中的外形缺陷可作为例如老化、环境曝露、重量损失、怀孕、外科手术或疾病等因素的结果而存在。外形缺陷包括皱眉线、烦恼线(worrylines)、皱紋、鱼尾紋(crow'sfeet)、木4禺纟丈(marionettelines)、任娘纟丈(stretchmarks)禾口内夕卜疼痕。皮层的强化可降低或除去外形缺陷。悬浮在生物相容载体中的本发明微球被注入到所需皮层中，在其中它们通过暴露于生理性液体而膨胀。膨胀的微球然后强化皮层以改良皮肤的外形。医疗情形可能导致在器官内或者器官场所外出现空隙，或者由于医疗状态可能有天然空隙需要治疗。通过本发明方法制备的微球的迅速且大容量的膨胀，以及可变形性和其它特征使得它们作为用于空隙填充治疗的材料是合意的。在肠内的憩室疾病中，形成肠憩室，其是在肠壁的削弱面积中的小外翻(outpouching)。当存在时，肠憩室可由于窝(pouch)中捕集的排泄物成为发炎，并且还可能出血。对该情形的治疗是填充所述外翻由此除去材料的捕集并降低出血的风险。本发明微球可以作为悬浮液引入所述肠憩室。微球通过接触生理性液体的膨胀导致憩室的填充。器官外空隙可能在手术切除软组织或者器官之后形成，例如在部分肺切除术、子宫切除术、乳房切除术或者肠切除的情况下。通过除去这些器官产生的空余空间填有流体和碎片，产生力学危害并增加感染的风险。对该情形的治疗是使用力学填塞剂以填充器官外空间(Giudicelli等(1979)AnnalesdeChirurgie33(3):151-154)。在该应用中，微球悬浮在生物相容载体中，然后使用针或者导管注入到器官外空间(包括胸膜、心包或者腹膜)。微球通过暴露于生理性液体而膨胀并填充器官外空间。本发明微球还可以用来填充器官内空间以改善器官的力学功能，尤其是心和肺。在心力衰竭中，心腔可能扩张以补偿应力。心腔的扩张不利地影响心脏的泵送功能，导致进一步心力衰竭。此外，扩张的心腔产生其中静止血液可能形成凝块的嚢(sac)，其可能移动至脑并导致中风。相同的过程出现在肺中；受损的肺可能在被称为大泡性肺气肺的疾病中形成大泡性的嚢。这种大泡性嚢是对于感染的隔离区并可能力学地挤压健康肺。对这些情形的一种治疗法是使用力学填塞剂以填充器官内空间(心脏中的心腔，或者肺中的大泡性嚢)。在该应用中，微球悬浮在生物相容载体中并使用针或导管被注入到器官内空间中。微球通过暴露于生理性液体而膨胀并填充器官内空间。此外，空隙可能由手术上的程序如活组织检查、胂瘤的除去、拔牙、或者被感染或受损组织的除去而产生。在任何这些情况中，空隙可经由给药本发明微球而填充。填充此类空隙可能降低感染的发生并尽量减小外部组织的异常外观。使用本发明方法制造的微球可以在伤口处理中使用，无论手术上的(包括手术上的切口)或者意外的(包括例如割口、擦伤、磨伤、烧伤和溃疡)，以提供治疗如吸收流体、提供衬垫、和/或输送药物。对于这些应用，微球包含在无菌覆盖物内，其对流体和/或药物是可渗透的，例如棉或合成纱布。包含该微球的物品被称作药嚢(sachet)。以该方式使用的微球可以是干燥的(粉末；不在悬浮液里)，并且迅速和大容量的膨胀特性被用于流体吸收。含有的一定量微球可以被应用于伤口或为此目的应用于手术上的切口。例如，含有本发明微球的一种类型药嚢可以被插入手术上的切口中以吸收释放的体液。外部伤口覆盖物，包括绷带、石膏.(cast)、或其它覆盖物，可用来承载对伤口应用的干燥微球以吸收释放的体液。所述伤口覆盖物包括与微球接触并可能含有微球的承载材料，例如多孔或筛状材料。替代性地，所述微球可以附着于承载材料。另外，所述微球可包含药物，包括药学药品或治疗剂，其当微球接触到体液时随着时间释放。合适的药学药品和治疗剂是本领域公知的。广泛的列表由Kabonov等在美国专利No.6,696,089中给出，其通过引用的方式并入本文(特别是，16-18栏)。实例包括，但不限于，抑菌剂、抗病毒药、抗真菌药、抗癌药剂、疫苗、放射性同位素示踪剂、抗炎药、抗青光眼(glaucomic)药剂、抗组胺药品、抗血管生成素、局部麻醉药、全身麻醉药剂、抗肺瘤剂、抗体、维生素、肽和肽类似物、酶、抗过敏原药剂、循环药品、抗结核药剂、抗咽喉炎药剂、抗原生动物药剂、抗风湿病药剂、麻醉剂、强心苷药剂、镇静剂、激素和甾体，等等。可以使用如上所述的方法将药物载入微球中。含有药学药品或治疗剂的微球可以被并入药嚢或外部覆盖物中，例如绷带或石膏，并应用于如上所述的内部或外部的、手术上的或意外的伤口用于非吸胀(imbibed)的微球。可以将含有微球(该微球含有治疗剂)的绷带应用于例如由划破或烧伤造成的严重受损的外部组织，以迅速终止失血并将高浓度治疗剂直接输送至伤口位置。例如，载有生长素的含有微球的绷带可促进愈合和新组织的生长(Ulubayram等(2001)Biomaterials22(ll):1345-1356)。这类绷带可含有吸胀的和干燥的微球两者以用于输送药物和吸收。其它类型的伤口覆盖物可以以此方式引入待使用的微球。吸胀进入微球中的治疗剂还可以使用含有所述微球的透皮贴剂输送。在许多疾病状态(包括感染、癌和炎症)中，在患病的位置直接实现高浓度的治疗剂，伴随着治疗剂控制释放进入周围组织是合意的。具有控制释放的目标药品输送可以通过使用透皮贴剂实现，该透皮贴剂引入了含有一种或多种适当治疗剂的本发明微球。或者，为了到达用于药品输送的目标位置，含有适当的药学药品或治疗剂的微球可以使用针或导管输送至所述位置(Misirli等(2005)JournalofMicroencapsulation22(2):167-178)。含有药学药品或治疗剂的樣i球还可以用于阻塞、空隙填充、组织填塞和其它医学处理。试剂盒进一步提供的是包括根据本发明所述方法制备的可膨胀/可变形微球的试剂盒，其可以处于浆料、粉末或悬浮液的形式。微球在试剂盒中的量可以根据具体的预定应用变化。例如，如上所述，可以由不同量的本发明微球(例如15毫克、18毫克或20毫克)形成阻塞。微球的量将取决于例如待阻塞的位置的直径和阻塞必须耐得住的压力等因素。特别有用的是含有根据本发明所述方法制备的可膨胀/可变形微球处于悬浮液和任选地用于给药微球的注射器和/或导管中的试剂盒。所述试剂盒还可以包括生物相容的载体。通常包括在试剂盒中的是组件的使用说明书。实施例本发明在以下实施例中进一步限定。这些实施例仅仅作为例证给出，而不应该理解为限制性的。才艮据以上讨论和这些实施例，本领域技术人员可确定本发明的实质特征，而不会背离其精神和范围，可做出对本发明的多种改变和修改以使其适应各种用途和条件。所使用缩写的含义如下"min"表示分钟，"h"表示小时，"sec"表示秒，'VL"表示微升，"mL"表示毫升，"L"表示升，"nm"表示纳米，"mm"表示毫米，"cm"表示厘米，"cmS"表示立方厘米，Vm"表示微米，"mM"表示毫摩尔浓度，"M"表示摩尔浓度，"g"表示克,"mol"表示摩尔数，"rpm"表示每分钟转数，"wt。/。"表示重量百分比，"cP"表示厘泊，"kGy"是千戈瑞，"F"表示French,"G"表示规格。在符号表示(12°4中，d是密度，4是用来比较所述密度的标准物的温度，通常是在4。C的水，而20是对受试材料的密度进行测量的温度。一4殳材料和方法化学制品和其它成分购买自Aldrich(Milwaukee,WI)并原样使用，除非另作说明。溶剂购自EMDChemical(Darmstadt,德国)或Aldrich，如以下说明。原样使用的VA-044聚合引发剂来自WakoPureChemicalIndustries,Ltd(Richmond,VA)。所有细月包培养介质购买自AmericanTypeCultureCollection(ATCC,Manassas,VA)。微球膨胀的测量方法膨胀比率根据以下参考资料中所述的方法确定Figuly,GarretD等，Macromolecules1997,30,6174-6184。向预先干燥的、称皮重的150毫升粗烧结漏斗中加入大约lg微球。用橡皮塞密封漏斗的柄(stem)。将漏斗放置在滤瓶上，并在室温下将大约150毫升蒸馏水加入至所述漏斗和其内含物中。如有必要，搅拌所述内含物以完全分散水和微球。静置所述内含物15分钟。然后从漏斗的柄除去塞子，并施加抽吸5分钟。然后用乙醇冲洗柄和漏斗下侧以除去任何残存的水滴，且随后继续抽吸额外的5分钟。擦去漏斗的任何残存水滴。随后称重漏斗和内含物以确定由微球保持的水分重量。膨胀如下计算膨胀=[(润湿微球+漏斗的总质量)-(干燥微球+漏斗的总质量)]/干燥微球的质量=[微球的润湿质量-微球的干燥质量]/微球的干燥质量=保持的水分质量(g)/干燥微球的质量(g)实施例1使用丙烯酸制备可膨胀微球和微球特性在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的5L圆底三颈烧瓶中制备36.0g乙基纤维素、1200ml氯仿和570g二氯甲烷的溶液(溶液A)。以100rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至180rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中，制备1.50g甲基纤维素、3.00gN,N，-亚曱基双丙烯酰胺(2.3Mol。/o的单体)、26.01gTritonTMX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70%水溶液)和149.4g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将58.5g丙烯酸与81g25%氩氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.15g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液，，)加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物以180rpm在室温下搅拌("第一悬浮液，，)大约1小时。然后将该第一悬浮液加热到51。C并以180rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌10小时("第二悬浮液，，)。然后将第二悬浮液在室温下以180rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约1200毫升甲醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤并用额外的250毫升甲醇洗涤。它们再次过滤并最后用250毫升乙醇洗涤。它们然后在设定为100。C的氮气吹扫真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。干燥微球的最终产率是73.4g。如经由扫描电子显微术获得的照片测量的，所得干燥微球通常显示出25微米-250微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收89g水/g微球。将微球放置在载玻片上，然后将该载玻片放置在显微镜透镜下。在载片上放置一滴水。经由高速多次曝光数码相机观察到水前部跨越载片的运动，以2帧每秒取得照片。记录图像，以及水前部运动跨越载片所用时间。微球在4秒内达到几乎最大的尺寸。14秒之后，观察到微球尺寸仅仅稍微增加。微球的图像显示于图1中，在A)中没有加入水，在B)中为水接触4秒之后，而在C)中为水接触14秒之后。因此，微球以秒计的时间内显示出非常迅速的膨胀。在光学显微镜下观察到膨胀的微球。可以看出互相紧密接触的微球没有保持球形，反而显示出边界面的变形，由此提高相邻微球之间的接触面积。膨胀并变形的微球之间接触的程度几乎除去了微球之间的开放空间，如图2A所示。使用Beckman-CoulterRapidVUE颗粒分析系统(Hialieah,FL),使用56%自适应阈值在大量规模上进行微球的球度测量。将20毫克微球样品悬浮在75毫升水中(膨胀的微球)，将50毫克微球样品悬浮在75mlDMSO中(未膨胀的^:球)，并且两种样品均在该颗粒分析仪中测定。结果显示膨胀和未膨胀的微球均接近球形，测得的球度集中至接近95%，表明由该实施例所述的方法制备的微球高度的球度。未膨胀微球的照片显示在图2B中。实施例2经由交联密度控制可膨胀微球水吸收用于该研究的所有样品以以下方式制备，其中变化的唯一要素是交联剂N,N，-亚曱基双丙烯酰胺的量。该要素的值显示在表1中，作为交联剂的克数，以及反应混合物中相对于单体+交联剂摩尔数总和的Mol。/。交联剂。在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圆底三颈烧瓶中制备12.0g乙基纤维素、400毫升氯仿和190g二氯曱烷的溶液(溶液A)。以150rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至250rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中制备0.50g曱基纤维素、变化量(参见以下表l)的N，N，-亚曱基双丙烯酰胺、8.WgTritonTMX40S-0。/。溶液、以及49.8g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将19.5g丙烯酸与25g25%氢氧化钠水溶液混合(至达到5.3的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.05g水溶性水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液")。反应混合物形成悬浮液，使其以250rpm在室温下搅拌大约1小时("第一悬浮液，，)。然后将该第一悬浮液加热到51。C并以250rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌8.5小时("第二悬浮液，，)。然后将第二悬浮液在室温下以250rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约800毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤并用额外的曱醇洗涤。它们再次过滤并最后用乙醇洗涤。它们然后在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。对于各样品的微球产率在表1中给出。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。具有不同量交联剂的各微球样品水吸收的结果(也计算为交联剂的摩尔百分比)，显示在表1中且该数据的图解显示于图3中。表l.交联剂对微球产率和膨胀的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>如可以从表1和图3中的图解看出的，当交联剂含量提高时，膨胀降低。该结果表明，微球的膨胀性能可以通过调节微球制剂的成分混合物中交联剂对单体的摩尔比率而修整。实施例3经由丙烯酸单体的初始PH控制可膨胀微球的水吸收用于该研究的所有样品以以下方式制备，其中变化的唯一要素是加入以调节丙烯酸单体pH的氢氧化钠溶液的量。该成分的值显示在表2中。在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备12.0g乙基纤维素、400毫升氯仿和190g二氯曱烷的溶液(溶液A)。以150rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至250rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中，制备0.50g曱基纤维素、l.OOgN,N，-亚曱基双丙烯酰胺(2.3Mo10/。)、8.67gTritonX-405(70。/。水溶液)和49,8g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将19.5g丙烯酸与变化量(参见表2)的25%氢氧化钠水溶液混合(溶液C)。溶液C的总体积对于各样品通过添加水达到恒定。测量各样品丙烯酸溶液C的pH(表2)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.05g水溶性水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液")。使反应混合物在室温下以250rpm搅拌大约1小时，形成"第一悬浮液"。然后将该第一悬浮液加热到51。C并以250rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌8.5小时("第二悬浮液，，)。然后将第二悬浮液在室温下以250rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约800毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤并用额外的曱醇洗涤。它们再次过滤并最后用乙醇洗涤。它们然后在设定为IO(TC的氮气吹扫真空供箱中干燥。所得微球颜色是白色。对于各样品的微球产率在表2中给出。以各样品制备的微球的膨胀如一般方法中所述的测试。具有不同pH的溶液C的各微球样品的水吸收结果显示于表2并图解于图4。表2.pH对微球产率和膨胀的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>如从表2数据和图4可以看出的，未中和的丙烯酸产生强酸性的聚合物(低pH)，产生低膨胀容量的微球。但是，一旦单体中和至大约3.4的pH，所得聚合物变成非常亲水的，并产生高的膨胀。进一步提高pH(丙烯酸的中和)没有提高微球的最终膨胀容量。实施例4根据尺寸分离微球合并总共15批根据实施例1制备的微球(1079g)并辊轧3小时以确保优良的混合。然后将微球如下过筛。所需尺寸的八英寸直径筛从在底部最小的开口(嵌套在底座(pan)中)堆跺至在顶端最大的开口。用于分离微球的筛尺寸是樣i米5002501801257538底座目356080120200400—筛分全体样品(不需要用金刚砂水磨(riffling)以获得代表性样品)。对于该大样本，筛分一小部分继之以再一小部分。使用覆盖筛至大约32毫米-48毫米深度的等分试样。在顶筛上放置盖子并将堆叠的筛放置在GilsonSS-5Vibratory3-In.SieveShaker上。每一样品同时用振动和轻拍触发进行10分钟。记录七个容器的重量且每一个指示具体的筛分粒度级。然后将每一筛(或底座)倒到其指定的容器之中。视需要使用Sigma-AldrichZerostat3枪以中和微球携带的静电荷，并促进每一筛的排空。再堆叠所述筛并根据需要重复多次以处理全体样品。在最后部分的篩分以后，用刷子擦正在倾卸的筛的底部以逐出挤入筛眼的尺寸接近的颗粒。然后测定每一容器的净重并在表3中给出。这些结果显示，尺寸范围在38-500微米的微球占主导地位，而125-500微米尺寸是最普遍的。表3.由筛分表示的微球粒径分布<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>从每一具体筛回收的样品的粒径如下确定。用过滤的甲醇:甘油按体积的2:1混合物填充BeckmanCoulterMultisizer3,该混合物中已经溶解了3%(重量)的氯化锂。选择适合于进行测量的筛分粒度级的口管(aperturetube)。口管可以检测直径落入孔径的2-60%范围内的颗粒，并且最大的颗粒指示尺寸孔。2000微米口管用于未筛过的微球并且用于〉500级分。200微米口管用于38-75微米级分并用于<38微米级分。对于中间级分，使用1000微米口管。用大约400毫升曱醇/甘油/氯化锂电解质填充圓底烧杯并将圓底烧杯放置在样品平台上，其中口管浸于所述电解质中。将抹刀用来搅拌并从每一筛分样品提取待测量微球的等分试样，将其加入至含有曱醇的20毫升试管中。将样品放入超声波浴中十秒钟。然后使用医用滴管来将该浆料的一部分转移至放在样品平台上的烧杯中。在提取期间，颗粒保持运动以使得可以获得代表性的等分试样。这通过使用医用滴管作为搅拌器，同时连续地收回并排出浆料得以确保。使用医用滴管的全部内含物，或者如果只使用一部分，则迅速将滴管从试管移动到烧杯并将待使用的部分喷回烧杯中(这避免了由滴管内的沉降所引起的粒度偏析)。该转移步骤根据需要重复以使Multisizer—致性指标达到大约5%。然后开动搅拌器并在没有吸引气泡进入液体中的风险的情况下设定至尽可能高的速度。然后开始手控的运转，并在60-75秒以后停止。Multisizer数据显示在图5A和5B中。如图5A所示，每一筛分样品的微球尺寸的峰不同于其它样品，在尺寸边界处有重叠。累积的微球粒度分析的图解显示在图5B中，且所得粒径分布分析在表4中给出。通常图5A中显示的每一样品的峰是50%类别。表4.筛分的微球样品中累积的微球尺寸由BECKMANCOULTERMULTISIZER3进行的7种球的以樣t米为单位的累积体积百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>因此微球可以分离成具体尺寸的样品，每一个含有主要尺寸的微球，并在尺寸上有一些变化。对于所有样品(但除了样品B)，样品中90%的微球尺寸变化在中值的+/-30%范围之内。大多数样品具有+/-20%变化，且一种具有+/-16%变化。对样品B至F的每一个，使用一般方法中所述的程序测量膨胀容量。每一样品具有大于70克水每克微球的最大膨胀，如表5所示。具有更大尺寸微球的样品E和F在膨胀容量方面具有超过较小微球样品的小的增加，但总的说来微球尺寸没有很大地影响膨胀容量。表5.筛分的微球样品中的水吸收。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>实施例5(比较的)水凝胶微球制备的比较实施例该实施例比较了使用本发明实施例1中所述的方法制备的水凝胶微球与使用美国专利No.6,218,440实施例2的方法制备的水凝胶孩i球的性质。遵循美国专利No.6,218，440实施例2的方法，在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圆底三颈烧瓶中制备12.0g乙基纤维素和590g二氯曱烷的溶液(溶液A)。以250rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；和然后将搅动器维持在该速度以产生轻微的涡流。在第二个烧瓶中，制备0.50g曱基纤维素、l.OOgN,N，-亚甲基双丙烯酰胺、8.67gTritonX-405(70。/o水溶液)和49.8g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将19.5g丙烯酸与19.5g25Q/o氢氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速"J觉拌溶液B和C的混合物同时，如下制备三〗分单独的溶液(a)2.00g过硫酸铵在3.0g水中(溶液D);(b)1.2g氢硫化钠在0.2g水中(溶液E);和(c)1.2g三氯化铁在0.2g水中(溶液F)。在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入溶液D并搅拌5分钟。然后将B、C和D的合并溶液加入至含有溶液A的圓底烧并瓦中。在该加入以后，加入剩余的催化剂溶液E和F，并对反应混合物在室温下再搅拌20小时。在该时间以后，将大约350毫升曱醇加入反应混合物中，并让微球再搅拌一小时。然后过滤所得微球并随后使用附加的400毫升曱醇以洗涤微球。再次，微球过滤并用700毫升乙醇洗涤。它们随后再次过滤并被放入设定为50。C的具有氮气吹扫的真空烘箱中。干燥后，回收34.5g微球形式的带粉红色的黄褐色产物。实施例6微球性质-比较研究由如本发明实施例5中所述产生的微球和根据本发明实施例1制备的微球样品实施比较研究。实施例5方法的微球为粉红色至黄褐色，而实施例l方法的微球是白色，如通过肉眼观察测定(表7)。使用一般方法中用于膨胀的测试，通过实施例5方法制备的微球吸收46克水每克微球，而实施例1方法的微球吸收98克水每克微球。样品中微球的直径范围经由设定在低放大率以观察微球的密集群体的扫描电子显微照片肉眼观察而获得。测量每一微球群体中看见的最小和最大的微球并用作直径的顶和底(topandbottom)范围，如表7中所给出。实施例5微球的直径范围为100-475微米，而实施例1方法的微球直径为25-250孩i米。注意，在本发明该实施例6中，测定本发明实施例1方法微球的小样品(与本发明实施例4中分析的样品相比较)，导致尺寸范围比表4中显示的更小。通过由微球填充50cmM尔皮重量筒至50cn^刻度测量堆积密度，向下轻拍它们以确保最大的装载密度，并称重填充的量筒。随后通过由差值获得所述微球的重量而测定堆积密度并用该重量除以50以获得作为g/cn^测量的密度值。实施例1方法的微球密度比实施例5方法的微球大得多(表7)。;微球的破裂如下测试。将如实施例1或实施例5制备的60毫克微球样品加入至10毫升pl^2.1的去离子水中以防止膨胀或者加入至10毫升pH=7,0的去离子水中以实现膨胀。30毫克吖啶橙包括在水中，其是用来染色微球的阳离子染料。使用微孔筛粒状样品袋滤出每一微球样品，并将其悬浮在与起始溶液pH相同的IO毫升溶液中。通过涡流混合每一样品，并经由20或者21规4各针注入2毫升。收集注入的样品，并使用实施例2中所述的Beckman-CoulterTMRapidVUE颗粒分析系统分析所得颗粒的粒径分布。注射实验对每一样品重复3次。如表6所示，两种类型的未膨胀微球(在酸性溶液中)均通过20规^#和21规格针而没有破裂，因为平均样品直径在测定的变动内保持恒定。但是，膨胀的(在中性溶液中)实施例5类型微球的平均直径在通过21规格(通过大约三分之一)和20规格(通过几乎一半)针以后大大降低。相反，膨胀的(在中性溶液中)实施例1类型微球的平均直径在通过21规格和20规格针以后仅仅略微降低。实施例5类型微球的样品在通过21规格针以后通过光学显微术观察。微球的碎片是普遍的。表6.注射之后微球样品的平均直径<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>通过以下密度梯度技术测量微球密度。在垂直柱中建立连续的密度梯度。通过使所述柱与具有不同密度的溶剂层混合建立梯度。在这种情况下，庚烷((12°4=0.684)和四氯化碳((12525=1.589)使用不同比率混合以获得低和高密度混合物。然后，这些混合物再次经由氮气吹洗系统混合以产生密度共混物。将微球样品引入所述梯度，且微球在24小时以后达到平衡点，其中液体的密度等于微球密度。将梯度管温度控制在25°C。已知密度的校准漂浮物(float)用来按照位置相对于密度校准梯度管。使用可聚焦的校准放大镜头来识另'J校准漂浮物和样品微球之间可测量的差值，从而测定所述微球的密度，其使得能够直接变换为如表7中所给出的微球密度值。漂浮在梯度顶部的一部分实施例5微球表明密度小于0.8g/cm3,其在所使用的系统中是不可测量的。经由标准切割和显微切片技术获得微球样品的截面。使用标准扫描电子显微技术检查微球截面。如图6的显微照片所示，实施例5方法微球极度多孔(图6A)而实施例1方法微球以相对低的数目含有闭孔空隙(图6B)。孔隙度的该视觉特性与两种不同微球样品的密度和断裂特性一致。表7:实施例5方法和实施例1方法微球的比较性质<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>可以从该比较实施例清楚地观察到，实施例1中所述的对于水凝胶微球的本发明制备方法产生更加紧密的、致密的、球形度更大的微球，其可以膨胀到至多为使用比较实施例5的方法制造的微球的2x。此外，通过实施例1的方法制备的微球在膨胀后能够变形。将一组如实施例1中制备的干燥微球放置在玻璃显微镜载片上。在显微镜下观察微球的同时，由第二玻璃显微镜载片覆盖所述微球并通过用手相对于微球才齐压顶端载片和底部载片施加压力。当干燥孩i球以此方式被压时，没有观察到微球显著的变形。在此，以足够量加入水以完全水合所述微球，引起它们膨胀。如以前所述再次施加压力。当在显微镜下观察时，发现微球在压力下容易地变形至它们看来好像非常平坦的程度。通过释放压力，微球立即恢复它们原来的球形。根据实施例5方法制备的微球开始变形并随后在用相同的压力处理时破裂。实施例7可膨胀/可变形微球的灭菌如实施例1制备的微球的可膨胀/可变形微球个体样品暴露于乙醇15分钟，暴露于260nm紫外线(UV)灯30分钟，或者暴露于大约28kGy的Y射线。在所有情况下，当暴露于中性水时，所得灭菌的微球显示出与非灭菌微球类似的膨胀系数，表明在灭菌处理期间没有出现附加的交联或其它负面过程。实施例8直接细胞接触测试以评价可膨胀/可变形樣￡球的细胞毒性NIH3T3人成纤维细胞(从ATCC,#CRL-1658获得)在Dulbecco改性的必需培养基(DMEM)中生长，补充以10%胎牛血清。根据FDA标准程序ISO10993-5:1999，由实施例1制备的10毫克孩i球激发(challenged)细胞培养物。将微球样品涂覆在处于聚苯乙烯培养板中的孔的底部上。然后在紫外光下对所述孔灭菌并看见50,000-100,000个NIH3T3纟田胞。将细胞培养物培养48小时。细胞通常融合性的生长并涂覆孔底部，增长到达到微球的边缘。该结果表明所述微球没有细胞毒性。实施例9巨噬细胞活化测试以评价可膨胀/可变形微球的炎性可能性根据FDA标准程序ISO10993-5:1999,使用J774巨噬细胞培养物完成该测试。J774巨噬细胞细胞从ATCC获得(#TIB-67)并在补充有10%胎牛血清的DMEM中生长。由实施例1制备的微球激发(challenged)J774小鼠腹膜巨噬细胞细胞培养物。将微球样品涂覆在处于聚苯乙烯培养板中的孔的底部上。然后在紫外光下对所述孔灭菌并看见J774细胞。将细胞培养物培养48小时。然后使用ELISA测定，如Lara等(JournalofDentalResearch82(6):460-465,2003)所述分析该细胞培养物的TNF-a(肿瘤坏死因子a)，其为响应发炎的指标。使用从R&D系统(目录弁MTA00)购买的试剂盒进行该测定，其相对于小鼠TNF-a利用多克隆抗体。TNF-滴定度与阴性对照(空白孔)相似，这表明微球的非炎性的性质。说明实施例10溶血测试以评价可膨"长/可变形樣么球的血液相容性根据FDA标准(ISO109934:2002标准)，使用人红细胞完成该测试。从人供体获得红细胞并稀释到红血球于磷酸盐緩冲盐水中的5%溶液(1X浓度，pH7.4)。如实施例1制备的微球的稀释液在磷酸盐緩沖盐水中以4.0pg/mL-500pg/mL的浓度制成。通过由25^L5。/o红细胞培养500pL的每一微球溶液，由微球样品激发红细胞。将具有樣"求的红细胞在搅动下培养30分钟。然后使用分光光度法对红细胞分析溶血，如Malinauskas所述(ArtificialOrgans21(12):1255-1267，1997)。溶血的程度通过测量血色素从溶解的红细胞的释放确定。由样品释放的血色素的量在540nm分光光电地测量。水凝胶微球在500微克/毫升的微球浓度引起0.0%溶血。这表明微球的非溶血性质。实施例11可膨胀/可变形微球在全血中的膨胀从兔子提取全血并保存在15毫升聚丙烯管(Falcon管)中。在血液从兔子取走大约30分钟以后，将如实施例1制备的微球悬浮在血液中。在这时候，在血样中可见一些最小量的凝块。将10毫克微球样品悬浮在5毫升血样中3分钟并随后在光学显微镜下观察。暴露的微球显示出与暴露于中性水的微球类似的膨胀系数(参见实施例13),表明悬浮在全血中的微球具有与在纯水中的微球类似的膨胀响应。另外，膨胀的时间历程大约相同；球在全血中在数秒内完全膨胀。实施例12对于输送未膨胀微球的适当的DMSO水平的测定测试含有不同浓度DMSO的溶液对于如实施例1中所述制备的可膨胀/可变形微球保持未膨胀状态的影响。列在表8中的含有不同量DMSO和水的溶液在九个单独的0.5毫升Eppendorf试管中制备。表8.具有不等的DMSO浓度的溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>向每一试管中加入5毫克实施例1中制备的可膨胀/可变形微球。然后略略摇动每一管以淹没所有微球，并且使它们每一个静置至少3分钟以实现完全的微球膨胀。在此，从每一管取出样品并在显微镜下以5x放大率成像。定性地比较每一管中的微球的膨胀水平。该比较显示，含有高浓度DMSO的溶液(溶液l-3)有效地抑制了微球膨胀。含有50%水的溶液(溶液4)引起非常显著的微球膨胀，而含有更高百分比水的溶液(溶液5-9)产生与50%水几乎相同水平的微球膨胀。实施例13PH对于输送未膨胀微球的影响的测定不同pH的三4分溶液通过将HC1和/或NaOH加入水中制得并由pH计量化所得pH。制得pH2.0、7.1和10.2的溶液。在此，如实施例1中所述制得的个体微球在显微镜盖玻片上以它们的未膨胀状态分离。以20x放大率记录千燥^U求的图像，并测量和记录微球的直径。然后将一种pH已知的含水溶液的一滴(足够饱和所述微球)加入至所述微球。然后在显微镜下以5x放大率使水合微球成像，并测量和记录最宽位点的直径。然后在水合后，使用以下方程式对微球计算体积膨胀系数水合微球的体积/干燥微球的体积-体积膨胀系数。这如下计算4/3兀(dhyd/2)V4/3兀(d勿/2)J其中4yf水合微球的直径和ddT广干燥微球的直径条件的每一设定重复5次，每一次使用新的微球。显示于表9中的结果表明在酸性pH溶液中，微球几乎没有经历膨胀。表9.pH对微球膨胀的影响溶液pH2,07.110.2平均膨胀系数1.1885.8573.91标准偏差0,1220.9823.75实施例14造影剂1^0-76@和Ethiodo产作为培养基用于输送可膨胀/可变形微球的评价。来自实施例1中所述制备的单个干燥微球在显微镜载片上分离并以10x放大率成像。记录直径。将大约0.25毫升造影剂1^0-76@(由Tyco;Mansfield,MA供应)直接加入至载片，悬浮所述4鼓球。3分钟的时间使得微球/造影剂实现接触。然后再次使用显微镜以5x放大率使微球成像，并记录直径。如实施例13中所述计算微球的体积膨胀系数。然后重复悬浮和测量过程额外的5次。悬浮在MD-76⑧中的微球的平均膨胀系数是4.9,在3.6-7.4范围内。使用中性水代替MD-76重复实验。从这些实验，获得117.5的平均膨胀系数，范围为88-146。使用Ethiodol⑧(由SAVAGELaboratories;Melville,NY供应)重复实验。通过肉眼观察测定，Ethiodo产中的微球的膨胀系数低于对MD-76t的微球获得的膨胀系数。实施例15可膨胀/可变形微球使用DMSO通过导管将如实施例1中所述制备的平均干燥直径为大约250微米的微球通过在60毫升Falcon管中由涡流接触混合器(速度IO)混合3分钟而悬浮于DMSO中。悬浮液由2000毫克微球在8毫升(250mg/mL),或5毫升(400mg/mL)DMSO中组成。使用10毫升注射器尝试经由多种尺寸导管之每一个注入2.5毫升的每一悬浮液。使用以下导管CordisVistabritetip引导导管(7F)、MedtronicAVEZ2引导导管(6F)、以及CordisPTA扩张导管Opta5(5F)。250mg/mL悬浮液容易地通过MedtronicAVEZ2引导导管(6F)和CordisVistabritetip引导导管(7F)。但是，该悬浮液没有通过CordisPTA扩张导管Opta5(5F)。微球聚集在5F导管腔的入口点周围。400mg/mL悬浮液不能通过任何导管。在从10毫升注射器注入而没有相关导管时，该溶液甚至不能保持均匀性，这表明微球在DMSO中的过饱和，因此这代表对于微球的上限浓度，而与导管尺寸无关。收集以250mg/mL通过6F导管的微球，并在光学显微镜下以10x放大率观察。与对照相比，对通过的微球在破碎水平上没有观察到差异。微球通过导管对微球的物理完整性没有显著的副作用。实施例16可膨胀/可变形微球通过5F导管将如实施例1中所述制备的两种微球样品进一步如实施例15制备。使用750毫克平均干燥直径接近250微米的微球和5毫升造影剂MD-76⑧(150mg/mL)制备第一样品。使用1500毫克如实施例4中所述通过筛分制备的平均干燥直径大约100微米的微球，和5毫升造影剂MD-76(300mg/mL)制备第二样品。两种悬浮液均容易地通过CordisPTA扩张导管Opta5(5F)。如实施例14中测定的，所述微球在MD-76中的平均膨胀系数为4.9。实施例17由可膨胀/可变形微球体内阻塞猪脉管系统如实施例1中所述制造的微球悬浮液进一步通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克孩i球制备。在给药前48小时制造悬浮液。使用成年雄性猪在分开的三天进行猪研究。将12毫升注射器用来经由6F导管注入每一制备的悬浮液。在每次尝试的注射之前，将导管血管造影术地引导至目标位置。对每次实验的注入介质和目标脉管系统概括在表10中。表IO.体内实验<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>在所有尝试的注射中目标脉管系统容易地定位。输送介质的低粘度促进微球通过导管。在注射微球之后，注入造影剂以血管造影术地测定目标脉管是否已经阻塞(造影剂的转移表明脉管阻塞)。成像在每次实验中清楚地显示了在目标位置远端血液流动的封闭。肾动脉的解剖显示在目标位置由膨胀的微球形成的阻塞。所述微球成功地阻塞了猪肾脉管系统和猪右冠状动脉。实施例18由可膨胀/可变形微球的管阻塞和逐出阻塞需要的内压力的量化组成为大约60毫升注射器、在中央具有直列的临床级压力传感器的80cm长管、以及可拆卸的1.58毫米内径Tygor^管(AAB00003B-44-3Beverage管道，弁TBT-062B,SmallParts，Inc，MiamiLakes,FL)的线性连接的管道系统用来测试由如实施例1中所述制备的微球形成的阻塞的耐久性。该Tygoi^管外径为4.76毫米以及壁厚为1.59毫米。所述管的直列传感器是AAB00009B-44-3Tygon⑧管道，其在一端与注射器连接，而在另一端经由下降式连接器(STCR-09/16,SmallParts,Inc,MiamiLakes,FL)与AAB00003B-44-3Tygon管道连接。将AAB00003Tygoi^管从所述系统拆卸并如表11中所列的用含有不同重量(干重)微球(250-500微米干燥直径)的2.5毫升含水悬浮液填充。再附着所述管。将注射器用来逐渐地向Tygoi^管提供内压力。从Tygoi^管道逐出微球需要的压力作为来自压力传感器的读数记录。结果在以下表11中列出。表11.体外可膨胀/可变形微球阻塞的逐出压力<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>微球阻塞能够耐得住超过1,000毫米汞柱(133kPa)的压力。该研究的结果表明可膨胀/可变形微球能够阻塞高流动性、低阻力的系统。该系统接近地模拟了由于Tygoi^管相对大的直径造成的阻塞动静脉畸形的最困难的情况。在大多数其它可能的应用中，容器直径总是在目标组织中降低，这实质上保证血管树中的阻塞处在一定水平。实施例19(比较的)由不可膨胀水凝胶微球的比较的管阻塞和逐出阻塞需要的内压力的量化作为比较，由几乎没有膨胀容量的微球形成的阻塞的耐久性如实施例18中所述测试。这些微球是在实施例2中作为样品9制备的微球，膨胀容量为1.5克水每克微球，这被认为是不可膨胀的。将Tygon管从所述系统拆卸并如表12中所列的用含有不同重量(干重)的高度交联微球(250-500微米干燥直径)的2.5毫升含水悬浮液填充。将注射器用来逐渐地向Tygo,管提供内压力。对各样品从Tygor^管道逐出微球需要的压力显示在表12中。表12.体外不可膨胀微球阻塞的逐出压力<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在该实施例中，微球的不可膨胀性质不会使得微球能够紧密填塞并实现极度低效的阻塞，如通过足以逐出所述阻塞的低压力测定的。实施例20经由3F微导管的足以阻塞的可膨胀/可变形微球的输送如以下样品制备实施例1的樣￡球的四种不同悬浮液1)1毫升润湿体积(大致对应于10毫克干燥质量)由磷酸盐緩冲盐水(0.138MNaCl，0.0027MKC1，pH7.4)在6毫升注射器内稀释至6毫升。这些微球是完全膨胀的。2)10毫克干燥物质在6毫升注射器内悬浮在6毫升氯化钠的0.3克/毫升水溶液中。氯化钠的该浓度限制膨胀。3)30毫克干燥物质在6毫升注射器内悬浮在6毫升氯化钠的0.3克/毫升水溶液中。4)60毫克干燥物质在6毫升注射器内悬浮在6毫升氯化钠的0.3克/毫升水溶液中。5)120毫克干燥物质在6毫升注射器内悬浮在6毫升氯化钠的0.3克/毫升水溶液中。各悬浮液经由单独的3FRenegade纤维编织的内径为533微米的微导管(Lot#7704153,BostonScientific,Natick,MA)注入。将各微导管的尖端放入烧杯以监测任何流出物。对于所有注射，注射器总是搅动以确保足够的混合。从含有膨胀微球的样品1悬浮液，一些微球能够通过Renegade微导管，但大多数(大于95%),保留在注射器内。受限的膨胀微球的样品2、3和4悬浮液完全通过微导管。样品5悬浮液允许一些微球通过，但微导管在输送大约3毫升悬浮液以后变得阻塞。该实验表明，10毫克、30毫克和60毫克的受限膨胀微球量能够通过内径为533微米的3F导管。因此3F导管可用来输送如实施例18中所测试的足以形成高度耐久阻塞的可膨胀/可变形微球量。实施例21含有钡作为显像剂的微球的制备在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备12.0g乙基纤维素、400毫升氯仿和190g二氯曱烷的溶液(溶液A)。以160rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至250rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中，制备0.50g甲基纤维素、1.00gN,N，-亚曱基双丙烯酰胺、8.67gTritonX-405(70。/。水溶液)和49.8g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将19.5g丙烯酸、4.0克氢氧化钡与16.4g25。/。氢氧化钠水溶液(至达到5-6的pH)和10毫升水混合(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.05g水溶性水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-l[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液")。使反应混合物在室温下以250rpm搅拌大约1小时，形成"第一悬浮液"。然后将该第一悬浮液加热到51。C并以250rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌5.5小时，和在室温下再搅拌15小时，形成"第二悬浮液"。该时间之后，将大约400毫升甲醇緩慢加入至第二悬浮液，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤并用额外的250毫升曱醇洗涤。它们再次过滤并最后用250毫升乙醇洗涤。它们然后在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。干燥微球的最终产率是23.1g。当暴露于水时，微球吸收86g水/g微球。X射线图象分析清楚地表明包含在微球结构内的钡使得个体微球在干燥时能够优秀的成像。当微球膨胀时，钡密度被稀释使成像变得更困难。实施例22经由3F微导管的在DMSO中的可膨胀/可变形微球的输送将实施例1的孩"求以10mg/mL、30mg/mL和60mg/mL的浓度悬浮在DMSO中。将六毫升的各悬浮液载入注射器中并经由单独的3FRenegade纤维编织的内径为533微米的微导管(Lot#7704153,BostonScientific,Natick,MA)注入。将各孩么导管的尖端放入烧杯以监测任何流出物。对于所有注射，注射器总是搅动以确保足够的混合。使用10mg/mL悬浮液，如通过向收集烧杯加入水观察到的，微球通过导管进入烧杯。一些微球粘附至注射器的壁和活塞，很可能由空气干燥造成的静电所引起。使用30mg/mL悬浮液获得类似的结果，一些微球通过导管而一些附着至注射器。使用60mg/mL悬浮液，在两(couple)毫升DMSO通过导管以后导管变得阻塞。10mg/mL樣么球在水中(完全膨胀)的对照悬浮液立即阻塞导管，且阻塞在导管的入口点是明显的。实施例23使用曱基丙烯酸制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、.回流冷凝器和氮入口的l升圆底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和95g二氯甲烷的溶液(溶液A)。以180rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、0.419g的N,N'-亚曱基双丙烯酰胺(2.4Mol。/。单体)、4.335g的TritonX-405(70。/。水溶液)和26.22g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将9.75g曱基丙烯酸与9.06g25%氢氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。然后将该曱基丙烯酸溶液加入至溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟以形成"第一溶液"。然后将该第一溶液加入至含有溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下以412rpm搅拌大约1.5小时，形成"第一悬浮液"。将搅拌的速度降低至225rpm并将第一悬浮液加热至51°C。将第一悬浮液维持在相同的搅拌速度和温度几乎6小时以使得微球能够显著的形成(即，"第二悬浮液，，)。然后将第二悬浮液在室温下以225rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升甲醇緩慢加入至该悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤，用附加的75毫升曱醇洗涤，再次过滤，且最后用75毫升乙醇洗涤。所述微球然后在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。干燥微球的最终产率是7.8g。如使用扫描电子显微术获得的照片测量的，所得干燥微球通常显示出40微米-150微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收98g水/g微球。实施例24使用乙酸苯基乙酯、庚酸乙酯和二氯曱烷的组合作为溶剂制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中，制备12.0克乙基纤维素(AldrichNo.200646)、280毫升乙酸苯基乙酯(AldrichNo.290580)、120毫升庚酸乙酯(AldrichNo.ll2364)和190毫升二氯甲烷(EMDNo.DX0831-6)的溶液。所述混合物以360rpm的速度搅拌直至所有乙基纤维素溶解，制造溶液A。在第二烧瓶中，制备含有0.50克曱基纤维素(AldrichNo.274429)、49.8克水、1.0克N,N'亚曱基双丙烯酰胺(AldrichNo.l46072)和8.67克TritronX-405(70wto/。水溶液；AldrichNo.234737),制造溶液B。在第三个单独的烧瓶中，使19.5克丙烯酸与22.0克25wty。氢氧化钠水溶液混合。使用移液管緩慢加入氢氧化钠溶液，同时在冰浴中搅拌丙埽酸，制造.溶液c。在剧烈搅拌下将丙烯酸溶液C加入至水/曱基纤维素溶液B中。然后，加入0.025克水溶性VA-044引发剂。搅拌所述溶液5分钟形成"第一溶液"。然后，将所述第一溶液加入至乙基纤维素溶液A("第二溶液，，)。使反应混合物在室温下以360rpm搅拌1小时，形成"第一悬浮液"。然后，将悬浮液在以360rpm搅拌下加热至55。C保持4小时，形成"第二悬浮液"。在该时间以后，在室温下以200rpm搅拌第二悬浮液过夜。第二天，使用滴液漏斗加入400毫升曱醇并在室温下继续搅拌1小时。通过过滤收集该过程中形成的微球，用甲醇洗涤，由乙醇洗涤若干次，并随后在伴随着轻微氮气吹扫的处于IO(TC的真空烘箱中干燥3天。干燥的白色微球的最终产率是24.84g。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收82.8克水/克微球。实施例25(比较的)使用丙烯酰胺作为单一单体制备低膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圆底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯曱烷的溶液(溶液A)。以250rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g曱基纤维素、0.51g的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(2.4Mol。/。单体)、4.335g的TritonX-405(70。/o水溶液)和19.0g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，混合9.75克丙烯酰胺和14.0克水(观察到的pH为5-6)(溶液C)。然后将该丙烯酰胺溶液加入至交联剂溶液中。然后，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟，形成"第一溶液"。然后将该第一溶液加入至含有溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下以244rpm搅拌大约1小时，形成"第一悬浮液"。将搅拌的速度降低至225rpm并在连续搅拌下将悬浮液加热至49。C保持将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以224rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至该悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤并用额外的175毫升曱醇洗涤。它们被再次过滤，由150毫升乙醇洗涤两次，并在设定为IO(TC的氮气吹扫的真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。干燥微球的最终产率是11，2g。如使用扫描电子显微术获得的照片测量的，所得干燥微球通常显示出10微米-170微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收5g水/g微球。使用N-羟甲基丙烯酰胺作为单体使用类似的程序制备微球。所得微球吸收6g水/g微球。这些结果表明当丙烯酰胺或N-羟曱基丙烯酰胺用作单独的单体时，获得的微球具有低的膨胀。但是，当这些单体用作与丙烯酸的共聚单体时，产生高膨胀微球，如实施例26和27所示。实施例26和27使用丙烯酸和丙烯酰胺作为共聚单体制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯曱烷的溶液(溶液A)。以250rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g曱基纤维素、0.50g的N，N'-亚曱基双丙烯酰胺(2.4Mol。/o单体总量)、4.335g的TritonX-405(70。/o水溶液)和25.3g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，使8.775克丙烯酸与9.74克25%氢氧化钠水溶液混合(溶液C)。向该溶液中加入0.975克丙烯酰胺以产生具有90重量％丙烯酸和10重量％丙烯酰胺的共聚单体溶液(观察到pH为4-5)。使用70%丙烯酸和30%丙烯酸的共聚单体比率重复实验。改变NaOH和交联剂的量以适应所述单体比率，如表13所示。然后将该单体溶液加入至水溶液(溶液B)中。表13.用于制备丙烯酸-丙烯酰胺微球的实验条件<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>然后，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟，形成"第一溶液"。然后将该第一溶液加入至含有溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下搅拌(搅拌速度参见表13)大约1小时，形成"第一悬浮液"。将搅拌的速度降低至大约225rpm并在连续搅拌下将悬浮液加热至50.5°C保持将近6小时以使得微球能够显著的形成(即，"第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以225rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至该悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。所述微球然后被过滤并用附加的75毫升曱醇洗涤，再次过滤，由75毫升乙醇洗涤两次并在设定为IO(TC的氮气吹扫的真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。所得干燥微球的直径由使用扫描电子显微术获得的照片测量并如一般方法中所述测定膨胀。结果概括在表14中。与使用单独的丙烯酰胺制备的微球(实施例25)相反，使用丙烯酸和丙烯酰胺作为共聚单体制备的微球具有高的膨胀。表14.丙烯酸-丙烯酰胺樣i球的性质<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例28-30使用丙烯酸和曱基丙烯酸2-羟基乙酯作为共聚单体制备可膨胀微球在各自配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的三个单独的1升圆底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯曱烷的溶液(溶液A)。以250rpm搅拌各混合物直至乙基纤维素溶解。在一系列第二烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、变化量的N,N'-亚曱基双丙烯酰胺以给出2.4Moiyo的单体总量(如表15中所列举的)、4.335g的TritonX-405(70wtyo水溶液)和25.3g水的三份溶液(溶液B)。在第三系列单独的烧瓶中，将如表15中所给出的变化量丙烯酸与25%氬氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。向这些溶液加入不同量的曱基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)以产生具有如表15中所给出的丙烯酸和曱基丙烯酸2-羟基乙酯组成的共聚单体溶液。改变NaOH和交联剂的量以适应所述单体比率。然后将各单体溶液加入至适当的溶液B中。表15.用于制备丙烯酸-曱基丙烯酸2-羟基乙酯微球的实验条件<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>然后，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟，形成"第一溶液"。然后将该第一溶液加入至含有适当的溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下搅拌(搅拌速度参见表15)大约1小时，形成"第一悬浮液"。将搅拌的速度降低至大约225rpm并在连续搅拌下将悬浮液加热至51。C保持将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将该悬浮液在室温下再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升甲醇緩慢加入至该悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。所述微球然后被过滤，用附加的75毫升曱醇洗涤，再次过滤，由75毫升乙醇洗涤两次并在设定为IO(TC的氮气吹扫的真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。所得干燥微球的直径由使用扫描电子显微术获得的照片测量并如一般方法中所述测定膨胀。结果概括在表16中。表16.丙烯酸-2-曱基丙烯酸2-羟基乙酯微球的性质<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例31-33使用丙烯酸和丙烯酸2-羟基乙酯作为共聚单体制备可膨胀微球在各自配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的三个单独的1升圓底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯曱烷的溶液(溶液A)。以250rpm搅拌各混合物直至乙基纤维素溶解。在一系列第二烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、变化量的N,N'-亚甲基双丙埽酰胺以给出2.4MoP/。的单体总量(如表17中所列举的)、4.335g的TritonX-405(70wt。/o水溶液)和25.3g水的三份溶液(溶液B)。在第三系列单独的烧瓶中，将如表17中所给出的变化量丙烯酸与25%氢氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。向这些溶液加入不同量的丙烯酸2-羟基乙酯(HEA)以产生具有如表17中所给出的丙烯酸和曱基丙烯酸2-羟基乙酯组成的共聚单体溶液。改变NaOH和交联剂的量以适应所述单体比率。然后将各单体溶液加入至适当的溶液B中。表17.用于制备丙烯酸-丙烯酸2-羟基乙酯微球的实验条件<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>然后，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟，形成"第一溶液"。.然后将该第一溶液加入至含有适当的溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下搅拌(搅拌速度参见表17)大约1小时，形成"第一悬浮液"。将搅拌的速度降低至大约225rpm并在连续搅拌下将悬浮液加热至51。C保持将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液，，)。然后将该悬浮液在室温下再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至该悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。所述微球然后被过滤，用附加的75毫升甲醇洗涤，再次过滤，由75毫升乙醇洗涤两次并在设定为100。C的氮气吹扫的真空烘箱中干燥。所得微球颜色是白色。所得干燥微球的直径由使用扫描电子显微术获得的照片测量并如一般方法中所述测定膨胀。结果概括在表18中。表18.丙烯酸-丙烯酸2-羟基乙酯微球的性质<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例34经由可膨胀微球的干燥条件控制可膨胀微球水吸收在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的5L圆底三颈烧瓶中制备36.0g乙基纤维素、1200ml氯仿和570g二氯曱烷的溶液(溶液A)。以100rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至200rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中，制备1.50g曱基纤维素、3.00克N，N，-亚甲基双丙烯酰胺(2.3MoP/o的单体)、26.01克TritonX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70。/o水溶液)和149.4克水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将58.5g丙烯酸与75g25%氢氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.15g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液")。使所得反应混合物在室温下以200rpm搅拌("第一悬浮液，，)大约1小时。然后将该第一悬浮液加热到51。C并以140rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌10小时("第二悬浮液，，)。然后将第二悬浮液在室温下以140rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约1200毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤，用附加的250毫升曱醇洗涤，再次过滤，且最后用250毫升乙醇洗涤。所述微球的一部分然后在设定为室温的氮气吹扫真空烘箱中干燥144小时。所得微球颜色是白色。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收120g水/g微球。为了比较，将由所述程序产生的第二批微球在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥52小时。如一般方法中所述测试所得白色微球的膨胀。当暴露于水时，微球吸收90g水/g微球。这些结果表明慢的室温干燥过程导致微球显示出比使用加热干燥过程制备的微球更大程度的膨胀。实施例35高度可膨胀微球的制备高度可膨胀微球的制备可以通过使用高度亲水性的单体，例如丙烯酸钠，低的交联密度和室温干燥过程实现。以下过程举例说明此类制备。在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的5L圓底三颈烧瓶中制备36.0g乙基纤维素、1200ml氯仿和570g二氯甲烷的溶液(溶液A)。以100rpm搅拌所述混合物直至乙基纤维素溶解；然后增加搅动器速度至200rpm以产生轻微涡流。在第二个烧瓶中，制备1.50g曱基纤维素、0.10克N,N，-亚曱基双丙烯酰胺(0.08Mol。/o的单体)、26.01gTritonX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70r。水溶液)和96.9g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将58.5g丙烯酸与127.5克25%氬氧化钠水溶液混合(至达到9-10的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液B中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.15g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液，，)。使所得反应混合物在室温下以200rpm搅拌("第一悬浮液，，)大约1小时。然后将该第一悬浮液加热到5rc并以140rpm在允许显著的微球形成的温度下再搅拌10小时("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以140rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约1200毫升甲醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。微球然后过滤，用附加的250毫升曱醇洗涤，再次过滤，且最后用250毫升乙醇洗涤。所述微球的一部分然后在设定为室温的氮气吹扫真空烘箱中干燥64小时。所得微球颜色是白色。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收269g水/g微球。这些微球的平均堆积密度测得为0.884±0.061g/cm3(5次测定的平均寸直和标准偏差)。为了比较，将由所述程序产生的第二批微球在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥64小时。如一般方法中所述测试所得白色微球的膨胀。当暴露于水时，微球吸收120g水/g微球。微球总产率(在两种条件下干燥)是81.6克。产物珠粒的扫描电子显微照片检查指示出50微米-250微米的球形尺寸范围。实施例36使用苯乙烯磺酸制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、269毫升氯仿和97克二氯曱烷的溶液(溶液A)。以244rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、0.175克的N,N'-亚曱基双丙烯酰胺(2.4Mol。/o单体)、4.335g的TritonX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚_70%水溶液)和5.0g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中混合9.75克4-苯乙烯磺酸、水合钠盐(0.047摩尔)和17.24克10%HC1溶液(0.047mol;以将单体的钠盐转换成酸式)，还向该溶液中加入28.9克水(至达到0的pH)(溶液C)。然后将该单体溶液加入至交联剂溶液中(溶液B)。水的总量平均来说是49.4克，包括来自HC1的水。氯仿和二氯曱烷的量相对于由丙烯酸(实施例1)使用的量提高以保持有机物对水溶液类似的比率。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液，，)。使所得反应混合物在室温下以235rpm搅拌("第一悬浮液")大约1小时。将搅拌的速度降低至224rpm并将第一悬浮液加热至50.3°C。将该悬浮液维持在相同的搅拌速度和温度将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以223rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。然后过滤该微球，获得的材料太柔软而不能分离。柔软物质用丙酮洗涤并随后再次过滤。该材料进一步用100毫升曱醇洗涤并再次由80毫升分份的乙醇洗涤两次。最后该固体在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥。其中获得的所得微球为黄色色调的细粉。干燥微球的最终产率是5.26g。如经由扫描电子显微术获得的照片测量的，所得干燥微球通常显示出10微米-70微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收471g水/g微球。实施例37使用苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸的钠盐制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圆底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、274克氯仿和99毫升二氯甲烷的溶液(溶液A)。以244rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、0.175克的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(2.4Mol。/o单体)、4.335g的TritonX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70%水溶液)和5.0g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中混合9.75克4-苯乙烯磺酸、水合钠盐(0.047摩尔)和8.62克10%HC1溶液(0.0236mol;以将50%的单体钠盐转换成酸式)，还向该溶液中加入32.3克水(至达到0的pH)(溶液C)。然后将该单体溶液加入至交耳关剂溶液(溶液B)中。水的总量平均来说是45.06克，包括来自HC1的水。氯仿和二氯曱烷的量相对于由丙烯酸(实施例1)使用的量提高以保持有机物对水溶液类似的比率。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圆底烧瓶中("第二溶液，，)。使所得反应混合物在室温下以235rpm搅拌("第一悬浮液")大约1小时。将搅拌的速度降低至223rpm并将第一悬浮液加热至50.4°C。将该悬浮液维持在相同的搅拌速度和温度将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以223rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。然后过滤该微球，获得的材料太柔软而不能分离。柔软物质用丙酮洗涤并随后再次过滤。该材料进一步用100毫升曱醇洗涤并再次由80毫升分份的乙醇洗涤两次。最后该固体在设定为IO(TC的氮气吹扫真空烘箱中干燥。其中获得的所得微球为黄色色调的细粉。干燥微球的最终产率是6.29g。如经由扫描电子显微术获得的照片测量的，所得千燥微球通常显示出30微米-230微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收536g水/g微球。实施例38使用苯乙烯磺酸的钠盐和丙烯酸制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯曱烷的溶液(溶液A)。以244rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g甲基纤维素、0.175克的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(2.4Mol。/。的总单体含量水合苯乙烯磺酸钠盐和丙烯酸)、4.335g的Triton乂-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70%水溶液)和17.76g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中混合4.785克4-苯乙烯石黄酸、水合钠盐(0.0"6摩尔)和4.785克丙烯酸(0.068mo1)，还向该溶液中加入15.24克水(该溶液pH为l)(溶液C)。然后将该单体溶液加入至交联剂溶液(溶液B)中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水溶性偶氮引发剂VA-044(2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液，，)。使所得反应混合物在室温下以275rpm搅拌("第一悬浮液")大约1小时。将搅拌的速度降低至222rpm并将第一悬浮液加热至50.4°C。将该悬浮液维持在相同的搅拌速度和温度将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以223rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升曱醇緩慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。然后过滤该微球，获得的材料太柔软而不能分离。柔软物质用丙酮洗涤并随后再次过滤。该材料进一步用100毫升曱醇洗涤并再次由80毫升分份的乙醇洗涤两次。最后，固体在设定为70。C的氮气吹扫真空烘箱中干燥三天。其中获得的所得微球为黄色色调的细粉。干燥微球的最终产率是3.65g。如经由扫描电子显微术获得的照片测量的，所得干燥微球通常显示出10微米-95微米的直径。微球膨胀如一般方法中所述进行测试。当暴露于水时，微球吸收332g水/g微球。实施例39使用丙烯酸和聚(乙二醇)二丙烯酸酯交联剂制备可膨胀微球在配备有高架搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮入口的1升圓底三颈烧瓶中制备6.0g乙基纤维素、200毫升氯仿和72毫升二氯甲烷的溶液(溶液A)。以180rpm搅拌混合物直至乙基纤维素溶解。在第二个烧瓶中，制备0.25g曱基纤维素、0.838克聚(乙二醇)二丙烯酸酯(2.4MoP/。单体)、4.335g的TritonX-405(聚氧化乙烯(40)异辛基苯基醚-70%水溶液)和24.9g水的溶液(溶液B)。在第三个单独的烧瓶中，将9.75g丙烯酸与10.82g25%氩氧化钠水溶液混合(至达到5-6的pH)(溶液C)。然后将该丙烯酸溶液加入至水溶液(溶液B)中。在此，在迅速搅拌溶液B和C的混合物同时，加入0.025g水〉容性偶氮引发剂VA-044(2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物)，并搅拌所得溶液5分钟。然后将该溶液("第一溶液")加入至含有溶液A的圓底烧瓶中("第二溶液，，)。使所得反应混合物在室温下以327rpm搅拌("第一悬浮液")大约1小时。将搅拌的速度降低至224rpm并将第一悬浮液加热至50.4°C。将该悬浮液维持在相同的搅拌速度和温度将近6小时以使得微球能够显著的形成("第二悬浮液")。然后将第二悬浮液在室温下以225rpm再搅拌14小时以确保完成聚合。该时间之后，将大约250毫升甲醇缓慢加入至第二悬浮液以从微球除去水，并使微球再搅拌一小时。所得微球在反应烧瓶的底部丛生在一起成为大团块，其难以分离成个体微球。少部分的收集的微球团块使用镊子除去。利用多种溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇和己烷以测试该部分是否能够分离成个体微球。在台式光学显微镜下观察个体微球。最后，发现水能够溶解珠粒。非常亲水性的交联剂聚(乙二醇)二丙烯酸酯与丙烯酸的使用产生难以分离的微球。据信该交联剂和类似的亲水性交联剂伴随着更疏水的单体(其将为微球提供更好的疏水和亲水性质平衡)将更好地运行。实施例40下食管括约肌由可膨胀/可变形微球的体内组织填塞如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由14F导管注入每一制备的悬浮液。经鼻引入内窥镜并引导向下至胃食管连接点的水平。经由内窥镜引入导管并将悬浮液注入到下食管括约肌的壁中。沿着胃贲门的肌肉层或粘膜下深层进行注射。在内窥镜控制下以圓周的方式围绕食管实施多次注射。通过与生理性液体接触，微球在下食管括约肌中膨胀并变得牢固。实施例41膀胱括约肌由可膨胀/可变形微球的体内组织填塞如实施例1中所述制造樣i球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由14F导管注入每一制备的悬浮液。将导管引入尿道并将悬浮液注入到膀胱括约肌的壁中。通过与生理性液体接触，微球在膀胱括约肌中膨胀并变得牢固。实施例42由可膨胀/可变形微球体内阻塞尿路如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备樣i球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由9F导管注入每一制备的悬浮液。经由经肾的(transrenal)途径，经皮引入导管；通过注入标准造影剂显影导管位置。然后将悬浮液注入到远端输尿管。通过与生理性液体接触，微球在远端输尿管膨胀并变得牢固，导致尿管的完全阻塞。通过将标准造影剂注入导管中证实了阻塞。实施例43由可膨胀/可变形微球的体内真皮强化如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克樣"求制备孩i球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。然后经由30规格或更小的针，使用10毫升注射器，在真皮强化的所需位置将悬浮液注入到皮肤中。将悬浮液注入到所需皮层(表皮、真皮、脂肪或皮下层)。通过与生理性液体接触，微球在注射位置膨胀并变得牢固。实施例44由可膨胀/可变形微球体内填充肠憩室如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由14F导管注入每一制备的悬浮液。直肠引入结肠镜并引导至憩室窝的位置。导管被引入并在结肠镜的引导下放置在憩室窝的位置。然后将悬浮液注入到憩室窝。通过与生理性液体接触，微球膨胀并填充憩室窝。微球在憩室中变得牢固。憩室的完全填充通过胃肠道的钡成像证实。实施例45由可膨胀/可变形微球体内填充胰管如实施例1中所述制造樣i球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由5F导管注入每一制备的悬浮液。经鼻引入内窥镜并引导向下至胰管。导管被引入并放置在胰管位置；该导管位置通过注入标准造影剂显影。将悬浮液注入到胰管。通过与生理性液体接触，微球膨胀并填充该管道。微球在胰管中变得牢固。通过将标准造影剂注入导管中证实了胰管的完全填充。实施例46由可膨胀/可变形微球体内阻塞输卵管如实施例1中所述制造农i球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由5F弯曲导管注入每一制备的悬浮液。导管被经阴道引入子宫并被放入输卯管中；该导管位置通过注入标准造影剂显影。然后将悬浮液注入到输卵管中。通过与生理性液体接触，微球在输卵管中膨胀并变得牢固，导致输卯管的完全阻塞。通过将标准造影剂注入导管中证实了阻塞。实施例47由可膨胀/可变形微球体内阻塞输精管如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由30规格淋巴管照影片针注入每一制备的悬浮液。针被穿阴嚢引入并被放入输精管中；该针位置通过注入标准造影剂显影。然后将悬浮液注入到输精管中。通过与生理性液体接触，微球在输精管中膨胀并变得牢固，导致输精管的完全阻塞。通过将标准造影剂注入针中证实了阻塞。实施例48由可膨胀/可变形微球体内阻塞泪点如实施例1中所述制造^[鼓球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由25规格针注入每一制备的悬浮液。向下拉下眼睑以暴露下泪点，并将针插入泪点开口。然后将悬浮液注入到泪点中。通过与生理性液体接触，微球在泪点中膨胀并变得牢固，导致泪点的完全阻塞。阻塞通过被治疗的眼睛中增加的眼泪保留证实。实施例49由可膨胀/可变形微球体内阻塞支气管动脉如实施例1中所述制造农i球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由3F导管注入每一制备的悬浮液。导管被经皮引入并被放入待阻塞的支气管动脉的孔口中；该导管位置通过注入标准造影剂显影。然后将悬浮液注入到支气管动脉中。通过与生理性液体接触，微球膨胀，导致支气管动脉的完全阻塞。通过将标准造影剂注入导管中证实了阻塞。实施例50由可膨胀/可变形微球的体内填充器官外空间如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。然后经由30规格或更小的针，使用10毫升注射器，在空间充填的所需位置将悬浮液经皮注入。将悬浮液注入到所需的器官外空间(腹膜、心包、胸膜)。通过与生理性液体接触，微球在注射位置膨胀并变得牢固。实施例51由可膨胀/可变形微球体内填充心腔如实施例1中所述制造微球，并通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备微球悬浮液。在给药前48小时制造悬浮液。将12毫升注射器用来经由6F导管注入每一制备的悬浮液。导管被经皮引入并被放入待填充的心腔中(右心房、右心室、左心房或左心室)。导管位置通过注入标准造影剂显影。通过与生理性液体接触，微球在注射位置膨胀并填充器官内空间。实施例52由可膨胀/可变形微球的体内药品输送微球如实施例1中所述制造。将含水溶液或悬浮液中的治疗剂加入至所述微球并使微球吸入治疗剂。干燥所述微球并进一步通过向15毫升Falcon管中的5毫升DMSO加入200-1000毫克微球制备。在给药前48小时制造悬浮液。然后经由30规格或更小的针，使用10毫升注射器，在药品输送的所需位置将悬浮液经皮注入。将悬浮液注入到所需空间(皮肤、腹膜、心包、胸膜)。通过与生理性液体接触，微球在注射位置膨胀并变得牢固。药品在注射位置以受控方式释放。实施例53由可膨胀/可变形微球的体内透皮药品输送孩i球如实施例1中所述制造。将含水溶液或悬浮液中的治疗剂加入至所述微球并使微球吸入治疗剂。干燥所述微球并进一步通过将微球引入透皮贴剂制备。将贴剂在药品输送的所需位置施用到皮肤。通过与生理性液体接触，微球膨胀且药品在施用贴剂的位置以受控方式释放。实施例54由可膨胀/可变形的吸胀微球对受损位置体内包扎(bandaging)-微球如实施例1中所述制造。将含水溶液或悬浮液中的治疗剂加入至所述微球并使微球吸入治疗剂。千燥所述微球并进一步通过将微球引入绷带(bandage)制备。将绷带在损伤且流血的位置施用到皮肤。通过与生理性液体接触，微球膨胀以止血，且药品在施用绷带的位置以受控方式释放。实施例55由可膨胀/可变形微球对受伤位置的体内包扎微球如实施例1中所述制造。干燥所述微球并进一步通过将^:球引入绷带制备。将绷带在损伤且流血的位置施用到皮肤。通过与生理性液体接触，微球在绷带施用位置膨胀以止血。权利要求1.一种用于制造微球制剂的方法，包括a)形成第一溶液，其包括(i)水；(ii)至少一种水混溶性的单体，其选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯、和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，条件是(A)如果所述单体是丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、或甲基丙烯酸2-羟基乙酯，则所述单体与至少一种选自子群1的其它单体组合使用，所述子群1组成如下丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(B)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3；其中所述子群2组成如下丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(C)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3，所述子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸和苯乙烯-磺酸的盐；(iii)可在所述第一溶液中以相对于单体和交联剂的总摩尔数小于或等于大约5Mol％混溶的交联剂，所述交联剂选自N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚甲基-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基苯膦、二乙烯基砜、1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、3，9-二乙烯基-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷、二氧磷基甲基丙烯酸酯、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘油醚；(iv)水溶性保护胶体；(v)乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化的烃不是卤化的芳烃；c)在低于(a)的偶氮引发剂引发温度的温度下通过搅动形成包含第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发剂将被活化的温度；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使第二悬浮液冷却到等于或低于大约30℃的温度，同时搅动第二悬浮液；g)通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；和h)回收所述微球制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中第二溶液包括二氯曱烷和氯仿的混合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中第二溶液包括二氯曱烷和溶剂或溶剂混合物的组合，该溶剂混合物的汉森溶解度参数相对于氯仿的汉森溶解度参数的差值之和小于大约0.21。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂混合物选自20体积％油酸曱酯80体积％乙酸苯乙酯，30体积％庚酸乙酯70体积％乙酸苯乙酯，30体积％辛酸曱酯70体积％乙酸苯乙酯，40体积％碳酸二乙酯60体积％乙酸曱苯酯，20体积％苯基丙基甲醚80体积％苯基丙醚，70体积％乙基苯基醚30体积％苯基丙基甲醚，20体积％二甘醇丁基醚80体积％苯基丙基曱醚，20体积％丙酸乙酯80体积％乙酸苯基丙酯，80体积％乙酸苯基丙酯20体积％三丙胺，90体积％苯基丙醚10体积％曱苯，30体积％己酸曱酯70体积％乙酸苯基丙酯，和20体积％棕榈酸异丙基酯80体积％乙酸苯乙酯。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一溶液进一步包括钡单体盐。6.根据权利要求1所述的方法，其中(a)的偶氮引发剂具有小于大约53。C的引发温度。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述偶氮引发剂是2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氲氯化物。8.根据权利要求1所述的方法，其中(a)的保护胶体是水溶性纤维素酯或醚。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述保护胶体是曱基纤维素。10.根据权利要求1所述的方法，其中(b)的保护胶体是有机可溶性纤维素酯或醚。11.根据权利要求IO所述的方法，其中所述保护胶体是乙基纤维素。12.根据权利要求1所述的方法，其中(a)的乳化剂是非离子表面活性剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述乳化剂是烷芳基聚醚醇制剂。14.根据权利要求1所述的方法，其中(c)的第一悬浮液在低于大约30。C的温度下形成。15.根据权利要求1所述的方法，其中(d)中的温度为大约50°C-55。C。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述单体是包含丙烯酸和至少一种选自丙烯酸钠、丙烯酰胺、曱基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、苯乙烯磺酸和磺酸钠盐的单体的组合。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述单体是苯乙烯磺酸或者包含苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸钠盐的组合。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述交联剂是N,N'-亚曱基双丙烯酰胺。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述交联剂以相对于单体和交联剂总摩尔数的大约0.08Mol。/。-大约4MoP/。存在于所述第一溶液中。20.根据权利要求1所述的方法，进一步包括干燥所回收的微球制剂。21.根据权利要求20所述的方法，其中干燥在真空下由氮气吹扫以大约20。C-大约25。C进行。22.制造微球制剂的方法，包括a)形成pH为大约5-大约9的第一溶液，其包括(i)水；(ii)包含丙烯酸和至少一种选自丙烯酸钠、丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟基乙酯和丙烯酸2-羟基乙酯的单体的组合；(iii)相对于单体和交联剂的总摩尔数为大约0.08MoP/。-大约2.3Mol。/o的N，N，-亚曱基双丙烯酰胺交联剂；(iv)曱基纤维素保护胶体；(v)作为乳化剂的烷芳基聚醚醇制剂，和(vi)2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括二氯甲烷与氯仿，或二氯曱烷与30体积％庚酸乙酯70体积％乙酸苯乙酯混合物的组合；体积比为大约1:5-5:1,以及作为有机可溶性保护胶体的乙基纤维素；c)由搅动在大约25。C的温度下形成包括第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高至大约5rC-52。C的温度，其中2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂被活化；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使含有微球的第二悬浮液冷却到大约25。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)由甲醇洗涤第二悬浮液两次，随后由乙醇洗涤一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；h)回收所述孩i球制剂；以及i)干燥所述微球制剂以形成自由流动的微球粉末。23.制造微球制剂的方法，包括a)形成pH小于大约3的第一溶液，其包括(i)水；(ii)苯乙烯磺酸或者包含苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸钠盐的组合；(iii)相对于单体和交联剂的总摩尔数为大约0.08Mol。/。-大约2.3Mol。/。的N,N，-亚曱基双丙烯酰胺交联剂；(iv)曱基纤维素保护胶体；(v)作为乳化剂的烷芳基聚醚醇制剂，和(vi)2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括二氯甲烷与氯仿，或二氯曱烷与30体积％庚酸乙酯:70体积％乙酸苯乙酯混合物的组合；体积比为大约1:5-5:1,以及作为有机可溶性保护胶体的乙基纤维素；c)由搅动在大约25。C的温度下形成包括第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高至大约51。C-52。C的温度，其中2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂被活化；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使含有微球的第二悬浮液冷却到大约25。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)由曱醇洗涤第二悬浮液两次，随后由乙醇洗涤一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；h)回收所述微球制剂；以及i)干燥所述微球制剂以形成自由流动的微球粉末。24.通过如下方法制成的微球制剂，该方法包括a)形成第一溶液，其包括(i)水；(ii)至少一种水混溶性的单体，其选自丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸和曱基丙烯酸的盐，丙烯酰胺，曱基丙烯酰胺，N-取代的丙烯酰胺，N-取代的曱基丙烯酰胺，2-丙烯酰乙烷-磺酸，2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸，2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐，苯乙烯-磺酸，苯乙埽-磺酸的盐，丙烯酸2-羟基乙酯，和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，条件是(A)如果所述单体是丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、或曱基丙烯酸2-羟基乙酯，则所述单体与至少一种选自子群1的其它单体组合使用，所述子群1组成如下丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-石黄酸的盐、苯乙烯-石黄酸、和苯乙烯-石黄酸的盐；(B)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3;其中所述子群2组成如下丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-石黄酸、和苯乙烯-石黄酸的盐；(C)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3，所述子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯_石黄酸和苯乙烯_石黄酸的盐；(iii)可在所述第一溶液中以相对于单体和交联剂的总摩尔数小于或等于大约5MoP/。混溶的交联剂，所述交联剂选自N,N'-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N'-亚曱基-双-曱基丙烯酰胺、N-羟曱基丙烯酰胺、N-羟曱基曱基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、曱基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二曱基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和曱基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基苯膦、二乙烯基砜、1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、3,9-二乙烯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷、二氧磷基曱基丙烯酸酯、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘油醚；(iv)水溶性保护胶体；(v)乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化的烃不是卣化的芳烃；c)在低于(a)的偶氮引发剂引发温度的温度下通过搅动形成包含第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发剂将被活化的温度；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使第二悬浮液冷却到等于或低于大约30。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去形成孩U求制剂；和h)回收所述樣i球制剂。25.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(b)的第二溶液包括氯仿和二氯曱烷的混合物。26.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中第二溶液包括二氯曱烷和溶剂或溶剂混合物的组合，该溶剂混合物的汉森溶解度参数相对于氯仿的汉森溶解度参数的差值之和小于大约0.21。27.根据权利要求26所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述溶剂混合物选自20体积％油酸曱酯80体积％乙酸苯乙酯，30体积％庚酸乙酯70体积％乙酸苯乙酯，30体积％辛酸曱酯70体积％乙酸苯乙酯，40体积％碳酸二乙酯60体积％乙酸甲基苯酯，20体积％苯基丙基曱醚80体积％苯基丙醚，70体积％乙基苯基醚30体积％苯基丙基甲醚，20体积％二甘醇丁基醚80体积％苯基丙基曱醚，20体积％丙酸乙酯80体积％乙酸苯基丙酯，80体积％乙酸苯基丙酯20体积％三丙胺，90体积％苯基丙醚10体积％曱苯，30体积％己酸曱酯70体积％乙酸苯基丙酯，和20体积％棕榈酸异丙基酯80体积％乙酸苯乙酯。28.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述第一溶液进一步包括钡单体盐。29.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(a)的偶氮引发剂具有小于大约53t的引发温度。30.根据权利要求29所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述偶氮引发剂是2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙垸二氢氯化物。31.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(a)的保护胶体是水溶性纤维素酯或醚。32.根据权利要求31所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述保护胶体是曱基纤维素。33.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(b)的保护胶体是有机可溶性纤维素酯或醚。34.根据权利要求33所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述保护胶体是乙基纤维素。35.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(a)的乳化剂是非离子表面活性剂。36.根据权利要求35所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述乳化剂是烷芳基聚醚醇制剂。37.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(c)的第一悬浮液在低于大约30。C的温度下形成。38.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中(d)中的温度为大约50°C-55°C。39.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述单体是包含丙烯酸和至少一种选自丙烯酸钠、丙烯酰胺、曱基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、苯乙烯磺酸和磺酸钠盐的单体的组合。40.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述单体是苯乙烯磺酸或者包含苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸钠盐的组合。41.根据权利要求24所述的由所述方法制成的微球制剂，其中所述交联剂是N,N'-亚曱基双丙烯酰胺。42.根据权利要求24所述的微球制剂，其中所述交联剂以相对于单体和交联剂总摩尔数的大约0.08Molo/。-大约4Mol。/。存在于所述第一溶液中。43，根据权利要求24所述的微球制剂，其中所述方法进一步包括干燥所述微球制剂由此形成自由流动粉末。44.根据权利要求43所述的微球制剂，其中干燥在真空下由氮气吹扫以大约2(TC-大约25。C进行。45.根据权利要求24所述的微球制剂，其中所述方法进一步包括将所述微球制剂的微球分离成为主要尺寸范围为直径大约30微米-大约600微米，并且包括样品的大约90%微球的尺寸范围在中值的+/-30%以内的獨U求样品。46.通过如下方法制成的樣O求制剂，该方法包^^:a)形成pH为大约5-大约9的第一溶液，其包括(i)水；(ii)包含丙烯酸和至少一种选自丙烯酸钠、丙烯酰胺、曱基丙烯酸羟基乙酯和丙烯酸羟基乙酯的单体的组合；(iii)相对于单体和交联剂的总摩尔数为大约0.08MoP/。-大约2.3Molo/o的N,N，-亚曱基双丙歸酰胺交联剂；(iv)曱基纤维素保护胶体；(v)作为乳化剂的烷芳基聚醚醇制剂，和(vi)2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括二氯曱烷与氯仿，或二氯曱烷与30体积％庚酸乙酯:70体积％乙酸苯乙酯混合物的组合；体积比为大约1:5-5:1,以及作为有机可溶性保护胶体的乙基纤维素；c)由搅动在低于大约25。C的温度下形成包括第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高至大约51。C-52。C的温度，其中2,2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂被活化；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使含有微球的第二悬浮液冷却到大约25。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)由曱醇洗涤第二悬浮液两次，随后由乙醇洗涤一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；h)回收所述农G求制剂；以及i)干燥所述微球制剂以形成自由流动的微球粉末。47.通过如下方法制成的微球制剂，该方法包括a)形成pH小于大约3的第一溶液，其包括(i)水；(ii)苯乙烯磺酸或者包含苯乙烯磺酸和苯乙烯磺酸钠盐的组合。(iii)相对于单体和交联剂的总摩尔数为大约0.08Mol。/。-大约2.3Mol。/。的N，N，-亚曱基双丙烯酰胺交联剂；(iv)甲基纤维素保护胶体；(v)作为乳化剂的烷芳基聚醚醇制剂，和(vi)2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括二氯曱烷与氯仿，或二氯曱烷与30体积％庚酸乙酯:70体积％乙酸苯乙酯混合物的组合；体积比为大约1:5-5:1,以及作为有机可溶性保护胶体的乙基纤维素；c)由搅动在大约25。C的温度下形成包括第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高至大约5rC-52。C的温度，其中2，2，-偶氮双(2-[2-咪唑啉-2-基])丙烷二氢氯化物偶氮引发剂被活化；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使含有微球的第二悬浮液冷却到大约25。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)由甲醇洗涤第二悬浮液两次，随后由乙醇洗涂一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；h)回收所述孩i球制剂；以及i)干燥所述微球制剂以形成自由流动的微球粉末。48.—种试剂盒，其包括一定量权利要求46的微球制剂的悬浮液、注射器、任选地至少一个导管输送装置以及所述试剂盒的使用说明书。49.一种试剂盒，其包括一定量权利要求47的微球制剂的悬浮液、注射器、任选地至少一个导管输送装置以及所述试剂盒的使用说明书。50.—种微球在膨胀控制介质中的悬浮液，其包括含有微球的膨胀控制介质，该微球的制备方法包括a)形成第一溶液，其包括(i)水；(ii)至少一种水混溶性的单体，其选自丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯、和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，条件是(A)如果所述单体是丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、或曱基丙烯酸2-羟基乙酯，则所述单体与至少一种选自子群1的其它单体组合使用，所述子群l组成如下丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-石黄酸、2-丙烯酰乙烷-石黄酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(B)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3;其中所述子群2组成如下丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙歸酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(C)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3，所述子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-石黄酸、2-曱基丙烯酰乙烷-石黄酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-石黄酸和苯乙烯-石黄酸的盐；(iii)可在所述第一溶液中以相对于单体和交联剂的总摩尔数小于或等于大约5MoP/o混溶的交联剂，所述交联剂选自N,N'-亚曱基-双-丙烯酰胺、N,N'-亚曱基-双-曱基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟曱基曱基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、曱基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基苯膦、二乙烯基砜、1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、3,9-二乙烯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷、二氧磷基曱基丙烯酸酯、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘油醚；(iv)水溶性保护胶体；(v)乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化的烃不是卣化的芳烃；c)在低于(a)的偶氮引发剂的引发温度的温度下通过搅动形成包含第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发剂将被活化的温度；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使第二悬浮液冷却到等于或低于大约30。C的温度，同时搅动第二悬浮液；g)通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；和h)回收所述微球制剂。51.根据权利要求50所述的微球的悬浮液，其中所述方法进一步包括干燥微球制剂由此形成自由流动粉末。52.根据权利要求51所述的微球的悬浮液，其中干燥在真空下由氮气吹扫以大约20。C-大约25。C进行。53.—种自由流动的微球粉末，其堆积密度为至少0.5g/cm3,水吸收为至少70克水每克粉末，所述粉末包括在其中具有至少一个闭孔空隙的个体微球，个体密度为大约0.9-2g/cm3,基本上球形，迅速膨胀，其中通过暴露于水在15秒内达到基本上完全膨胀，在基本上由水完全膨胀时的可变形性，以及当在水中膨胀并在流动含水介质中通过小口径的针时显著的抗破裂性，最少15毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约110毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞。54.根据权利要求53所述的微球粉末，其中最少18毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约550毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞。55.根据权利要求53所述的微球粉末，其中最少20毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约1000毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞。56.—种自由流动的微球粉末，其堆积密度为至少0.5g/cm3,水吸收为至少70克水每克粉末，所述粉末包括在其中具有至少一个闭孔空隙的个体微球，个体密度为大约0.9-2g/cm3，基本上为球形，迅速膨胀，其中通过暴露于水在15秒内达到基本上完全膨胀，在基本上由水完全膨胀时的可变形性，以及当在水中膨胀并在流动含水介质中通过小口径的针时显著的抗破裂性，最少15毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约110毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞，最少18毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约550毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞，最少20毫克所述粉末在基本上完全膨胀时能够在柔性的、具有1.58毫米内径和1.59毫米壁厚的基本上不可膨胀管道中的预选位置形成阻塞，以在所述管道中耐得住高达大约1000毫米汞柱的水压力而不会从其预选位置逐出所述阻塞。全文摘要本发明开发出制造微球的方法，所提供的微球具有高密度、低破裂、高膨胀容量、迅速膨胀、以及在膨胀之后的可变形性的新组合性能。所述方法是可靠且高产率的，并且使用了低温偶氮引发剂和小分子氯化溶剂作为有机相。使用该方法制成的微球制剂特别适用于医学治疗如栓塞。文档编号C08F220/00GK101421310SQ200780013230公开日2009年4月29日申请日期2007年4月10日优先权日2006年4月11日发明者G·D·菲古利,R·希菲诺,S·马哈詹申请人:纳幕尔杜邦公司