专利名称：一种离子交换树脂氟化剂及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种离子交换树脂氟化剂及其制备方法，以及其在催化合 成氟代哒嗪化合物中的应用。
(二)
背景技术：
氟代哒溱化合物具有较高的抗惊厥、抑制血小板聚集、抗病毒、抗癌 以及杀虫、调节植物生长等活性。许多喊溱类化合物已经作为药物上市， 并且氟代哒嗪与氟脲嘧啶是同分异构体，因而在医药和农药研究领域中受 到了化学家的重视。
在本发明作出之前，将氟原子引入歧。秦环上的方法主要有熔融法、重 氮化法、缩合法和卣素交换法。熔融法是化合物在熔融状态下进行，此时 一般得到的是多氟代产物，选择性差，反应温度高，产物分离较难。重氮 化法可以制备结构较为复杂的化合物，但是目前开展这方面研究的报道不 多。缩合法是由烃类氟代物进行环合反应制备氟代哒嗪类化合物，但是受 到了烃类氟代物合成的限制也难以推广应用。卣素交换法大部分是在非质 子极性溶剂中进行的，并取得了良好的结果。
离子交换树脂是一类带有功能基的网状结构的高分子化合物，它具有 不溶性的三维空间网状骨架，由连接在骨架上的功能基团和功能基团上带 有相反电荷的可交换离子三部分构成。
离子交换树脂技术有相当长的历史，随着现代化学工业技术的迅速发 展,研制了许多种性能优良的离子交换树脂，并开发了多种新的应用方法， 在许多高新科技产业和科研领域中得到广泛应用。近年国内外生产的树脂品种达数百种，年产量数十万吨。
在工业应用中，离子交换树脂的优点主要是处理能力大,应用范围广， 使用寿命长，运行成本低，可反复再生使用。因此，利用离子交换树脂进 行传统工艺的改进是一种有应用前景的绿色化学合成技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种离子交换树脂氟化剂及其制备与应用，以该 离子交换树脂氟化剂催化合成氟代喊。秦化合物，反应条件易控、成本低、 反应体系可循环使用。
本发明采用的技术方案是
一种离子交换树脂氟化剂，结构如式(II )所示
式(II )中，R为C1 C3烷基。
n表示聚合物大分子链上所含重复单元数目的平均值，为衡量聚合物 分子大小的指标。
一种制备所述离子交换树脂氟化剂的方法，所述方法包括以式(V ) 所示的苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱与HF水溶液进行反应，得到所述 离子交换树脂氟化剂；H3C—N—R OH
式(V )中，R为C1 C3烷基。
所述苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱可由弱碱性苯乙烯系阴离子交 换树脂依次与溴代烷、NaOH、 HF反应获得，或者由强碱性苯乙烯系阴 离子交换树脂依次与NaOH、 HF反应获得。
具体的，所述方法如下以式(IV)所示的弱碱性苯乙烯系阴离子交 换树脂，用二曱基曱酰胺溶胀，加入足量RC1、 RBr或RI, R为C1 C3 烷基，50。C反应1 10小时，反应结束后水洗，常温下与足量NaOH水溶 液进行交换反应，交换反应产物水洗至中性，得到强碱性苯乙烯系阴离子 交换树脂再与足量HF水溶液于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗 至中性，得到所述离子交换树脂氟化剂；
[ H 1
~|~H2C—C —CH2"j^
H3C—N_CH3 (IV)。 上述方法中，所述强碱性和弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂可采用市
购商品，所述RC1、 RBr、 RI, HF用量以充分反应为宜(理i仑值为与树 脂等摩尔量)，也可过量。反应式如下<formula>formula see original document page 9</formula>化合物(II )
或者，所述方法为以式(VI)所示的强碱性苯乙烯系阴离子交换树 脂与NaOH溶液进行交换反应，水洗至中性，再加入HF水溶液进4亍反应， 得到所述离子交换树脂氟化剂；
<formula>formula see original document page 9</formula>式(VI)中，R为C1 C3烷基，Y为-Cl, -Br, -1，或-OH。 反应式如下<formula>formula see original document page 9</formula>本发明还涉及所述的离子交换树脂氟化剂在催化合成氟代哒。秦化合 物中的应用。
具体的，所述应用为以式(III-l)或(III-2)或(III-3)所示的卣 代哒溱化合物为原料，以式(II )所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50 150。C下反应1 10小时，反应结束后，所述 卣代哒溱化合物中至少 一个氯或溴原子被氟取代,反应液经分离纯化得到 所述氟代哒溱化合物；
X广X3各自独立为氯或溴；<formula>formula see original document page 10</formula>
R4、 R2各自独立为氢、C1 C6烷基、千基、苯基、取代苯基或萘
基；
所述非质子极性溶剂为下列之一乙腈、丙酮、丁酮、二甲亚砜、 二甲砜、环丁砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、六曱基磷三酰胺， 所述非质子极性溶剂质量用量为所述卣代哒"秦化合物质量的3~10倍。 所述R!、 R2各自独立优选为氢、苯基、千基、取代苯基、萘基或叔 丁基，所述取代苯基的取代基为曱基或三氟曱基。
所述离子交换树脂氟化剂用量以使卣代哒噪化合物充分反应为宜(理 论值摩尔用量为l: 1)，通常选择过量以使卣代。达。秦化合物充分反应，本 发明中所述卣代哒"秦化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比优选为
H3C—N—R F
其中优选的，所述反应的反应温度为100 11CTC，反应时间6 8小时。 所述分离纯化方法如下反应结束后，将反应液冷却，二氯曱烷萃取， 取有机层浓缩，柱层析分离，得到所述氟代哒溱化合物。优选的，所述应用为以式(m-2a)所示的卣代歧。秦化合物和所述 离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80 110'C下反应 5 8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯曱烷萃取，浓缩、柱层析分离 得到式(I-2a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卣代哒嗪化合物和离子交 换树脂氟化剂物质的量之比为1: 1 3;所述非质子极性溶剂为乙腈、二 曱基曱酰胺、二曱基亚砜或丁酮，质量用量为所述卣代喊漆化合物质量的 3 10倍；式(m-2a)、 ( I -2a)中X2为氯或溴；112为氢、C1 C6烷基、苄基、苯基或萘基。 优选的，所述应用为以式(in-3a)所示的卣代哒溱化合物和所述 离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80 11(TC下反应 5 8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯曱烷萃耳又，浓缩、柱层析分离 得到式(I-3a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卣代哒嗪化合物和离子交 换树脂氟化剂物质的量之比为1: 1 3; 所述非质子极性溶剂为乙腈、二 甲基甲酰胺、二曱基亚砜或丁酮，质量用量为所述卣代哒溱化合物质量的 3 10倍；<formula>formula see original document page 12</formula>式(Hl-3a)、 ( I -3a)中Xs为氯或溴；R3为氢、C1 C6烷基、苯基、4'-甲基苯基或3'-三氟曱基苯基。本发明的有益效果主要体现在提供了 一种可应用于催化合成氟代哒 溱化合物的离子交换树脂氟化剂，以其为催化剂合成氟代。达。秦化合物，制 备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小，是一种绿色化学合成技术。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此。实施例l:离子交换树脂氟化剂制备取弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂(Styrene-DVBD301R,南开大学 化工厂)2 g,用20 mLDMF溶胀，加入1.2 g C2H5Br, 50。C反应5小时， 反应结束后水洗，加入10mL20% ( w/w) NaOH水溶液，于常温下进行 交换反应，交换反应产物水洗至中性，再加入20 mL 10% (w/w) HF水 溶液，于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到离子交换 树脂氟化剂，外观为白色固体，测得氟含量为3 4mmol/g。实施例2:离子交换树脂氟化剂制备取强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂(201x4 Styrene-DVB,南开大学 化工厂)2 g,加入20 mL 30% ( w/w) NaOH水溶液，于常温下进行交换 反应，交换反应产物水洗至中性，再加入30 mL 10% ( w/w) HF水溶液， 于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到离子交换树脂氟 化剂，外观为白色固体，测得氟含量为3 4mmol/g。实施例3: 4-氯-5-氟-2-苯基-3 (2H)-哒溱酮的合成将4, 5-二氯-2-苯基-3 ( 2H)-哒溱酮0.24 g ( 1毫摩尔),实施例1 树脂氟化剂0.42g(2毫摩尔)，二甲亚砜10毫升，置于50毫升三口烧瓶 中，搅拌加热，在IO(TC反应5个小时。反应结束后，加水，冷却，反应 液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油 醚=1 : 1, v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.16克，收率70%。 熔点145 ~ 146°C。 MS(m/z): 224(W)。实施例4: 4-溴-5-氟-2-苯基-3 (2H)-哒溱酮的合成将4, 5-二溴-2-苯基-3 (2H)-哒。秦酮0.33克(1毫摩尔)，实施例1 树脂氟化剂0.42g (2毫摩尔)，二曱基曱酰胺15毫升，置于100毫升三 口烧瓶中，搅拌加热，在80。C反应IO个小时。反应结束后，加水，冷却， 反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1,v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.2克，收率72。/。。 熔点159 ~ 160°C。 MS(m/z): 268(M+)。实施例5: 4-溴-5-氟-3 (2H)-哒噪酮的合成将4， 5-二溴-3 ( 2H)-哒溱酮0.25克(1毫摩尔)，实施例2树脂氟 化剂0.8 g( 3毫摩尔)，二曱基曱酰胺10毫升，置于100毫升三口烧瓶中， 搅拌力卩热，在80。C反应IO个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用 二氯曱烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1, v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.13克，收率79%。熔点 212~213°C。 MS(m/z): 192(M+)。实施例6:利用回收树脂氟化剂制备4-溴-5-氟-3 (2H)-峻，溱酮 树脂氟化剂由实施例3回收后，再利用实施例1的方法再生，其它反应物 及其用量和步骤同实施例3,得产物0.19克，收率71%。实施例7: 4-氯-5-氟-2-千基-3 (2H)-。达"秦酮的合成将4， 5-二氯-2-千基-3 (2H)-哒溱酮0.26克(1毫摩尔)，实施例1 树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，乙腈50毫升，置于250毫升三口烧瓶中， 搅拌加热，在80。C反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯曱烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1， v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.22克，收率85%。熔点 71 ~ 73°C 。 MS(m/z): 238(M+)。实施例8: 4-氯-5-氟-2- (2 '漏萘基)画3 (2H)-哒溱酮的合成
<formula>formula see original document page 15</formula>将4, 5-二氯-2- ( 2 '-萘基)-3 ( 2H)-哒。秦酮0.29克(1毫摩尔)， 实施例2树脂氟化剂0.63g (3毫摩尔)，六曱基磷三酰胺50毫升，置于 200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在150。C反应IO个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1, v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物 0.24克，收率80%。 MS(m/z): 274(W)。实施例9: 4-氯-5-氟-2-一又丁基-3 (2H)-峻溱酮的合成
<formula>formula see original document page 15</formula>将4， 5-二氯-2-叔丁基-3 ( 2H)-哒溱酮0.2克(1毫摩尔)，实施例1 树脂氟化剂0.22g (1毫摩尔)，二曱基^UO毫升，置于100毫升三口烧 瓶中，搅拌加热，在150。C反应IO个小时。反应结束后，加水，冷却， 反应液用二氯曱烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯 石油醚=1 : 1， v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.16克，收率 80%。熔点52 ~ 54°C。 MS(m/z): 204(M+)。实施例10: 4-氟-1- (4'-曱基苯基)-3， 6-p达溱二酮的合成<formula>formula see original document page 16</formula>将4-氯-1- (4'-曱基苯基)-3, 6-哒噢二酮(0.20克,1毫摩尔)和实 施例2树脂氟化剂0.8g(3毫摩尔)，丁酮10毫升，置于250毫升三口烧 瓶中，搅拌加热，在80。C反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反 应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石 油醚=1 : 1, v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.7克白色晶状固 体产品，收率83%。熔点260 262。C。 MS(m/z): 204(M+)。实施例11: 4-氟-1- (3'-三氟曱基苯基)-3, 6-哒。秦二酮的合成OH将4-氯-1- (3'-三氟曱基苯基)-3， 6-哒漆二酮(0.27克,l毫摩尔) 和实施例l树脂氟化剂0.63g (3毫摩尔)，丁酮10毫升，置于250毫升 三口烧并瓦中，搅拌加热，在80。C反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1, v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.96克白 色晶状固体产品，收率76%。熔点261 263。C。 MS(m/z): 258(M+)。实施例12: 5-氯画3, 4, 6-三氟哒噪的合成将3, 4, 5, 6-四氯哒。秦(0.22克，1毫摩尔)和实施例1树脂氟化 剂0.63g (3毫摩尔)，丁酮20毫升，置于250毫升三口烧瓶中，搅拌加 热，在80。C反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲 烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1， v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.2克白色晶状固体产品，收 率70%。熔点154~155°C。 MS(m/z): 168(M+)。实施例13: 3, 6-二氟口达漆的合成<formula>formula see original document page 17</formula>将3, 6-二氯哒。秦(0.15克，1毫摩尔)和实施例1树脂氟化剂0.63 g (3毫摩尔)，乙腈20毫升，置于100毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80°C 反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯曱烷萃耳又产物， 浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯石油醚=1 : 1, v/v)分离纯化， 得到白色粉末状固体产物1.2克白色晶状固体产品，收率70%。熔点 53~54°C。 MS(m/z): 116(M+)。
权利要求
1. 一种离子交换树脂氟化剂，结构如式(II)所示id="icf0001" file="S2008100609616C00011.gif" wi="49" he="41" top= "52" left = "80" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(II)中，R为C1～C3烷基。
2. —种制备如权利要求1所述离子交换树脂氟化剂的方法，所述方法包 括以式(V )所示的苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱与HF水溶液进 行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；式(V )中，R为C1 C3烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法如下以式(IV)所 示的弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，用二甲基甲酰胺溶胀，加入足 量RC1、 RBr或RI, R为C1 C3烷基，5(TC反应1 10小时，反应结束 后水洗，常温下与足量NaOH水溶液进行交换反应，交换反应产物水 洗至中性，得到强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂再与足量HF水溶液于 常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到所述离子交换 树脂氟化剂；<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>(Ⅳ)
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法如下以式(VI)所 示的强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂与NaOH溶液进行交换反应，水 洗至中性，再加入HF水溶液进行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；<formula>formula see original document page 3</formula>(VI)式(VI)中，R为C1 C3烷基，Y为-Cl， -Br, -I或-OH。
5. 如权利要求1所述的离子交换树脂氟化剂在催化合成氟代哒嗪化合物 中的应用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为以式(m-l)或(III-2)或(III-3)所示的卣代峻。秦化合物为原料，以式(II )所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50 150。C下反应1 10小时，反应结束后，所述卣代。达溱化合物中至少一个氯或溴原子被氟取代，反应液经分离纯化得到所述氟代峻。秦化合物；<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>其中R为C1 C3烷基；X广X3各自独立为氯或溴；n产l, 2， 3, 4; n2=l， 2， 3; n3=l， 2;R!、 R2各自独立为氢、C1 C6烷基、节基、苯基、取代苯基或萘基； 所述非质子极性溶剂为下列之一乙腈、丙酮、丁酮、二曱亚砜、二 曱砜、环丁砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、六曱基磷三酰胺，所述非质子极性溶剂质量用量为所述卣代哒溱化合物质量的3~10倍。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于所述卣代哒溱化合物和离子交 换树脂氟化剂物质的量之比为1: 1 3;所述反应的反应温度为100 110 °C,反应时间6 8小时。
8. 如权利要求6所述的应用，其特征在于所述分离纯化方法如下反应 结束后，将反应液冷却，二氯曱烷萃取，取有机层浓缩，柱层析分离， 得到所述氟代峻溱化合物。
9. 如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为以式(III-2a)所 示的卣代哒嗪化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极 性溶剂中，于80 110°C下反应5~8小时，反应结束后，反应液冷却， 二氯曱烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-2a)所示的氟代歧"秦化 合物；所述卣代。达溱化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1:1~3;所述非质子极性溶剂为乙腈、二曱基曱酰胺、二曱基亚砜或丁酮， 质量用量为所述卣代哒嗪化合物质量的3 10倍；<formula>formula see original document page 5</formula>(m陽2a) ( I -2a)式(III-2a)、 ( I-2a)中X2为氯或溴；112为氢、C1 C6烷基、千基、 苯基或萘基。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为以式(III-3a)所示的卣代哒。秦化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80 110。C下反应5~8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯曱烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-3a)所示的氟代哒溱化合物；所述卣代p达參化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1:1 3;所述非质子极性溶剂为乙腈、二曱基曱酰胺、二曱基亚砜或丁酉同，质量用量为所述卤代峻。秦化合物质量的3 10倍； OH OH树脂氟化剂式(III-3a)、 ( I画3a)中X3为氯或溴；113为氢、C1 C6烷基、苯基、4'-曱基苯基或3'-三氟曱基苯基。
全文摘要
本发明提供了一种离子交换树脂氟化剂(II)及其制备方法，以及其在催化合成氟代哒嗪化合物中的应用。具体应用为以卤代哒嗪化合物为原料，以式(II)所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50～150℃下反应1～10小时，反应结束后，所述卤代哒嗪化合物中至少一个氯或溴原子被氟取代，反应液经分离纯化得到所述氟代哒嗪化合物；该方法制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小，是一种绿色化学合成技术。
文档编号C08F8/00GK101259439SQ20081006096
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月11日 优先权日2008年4月11日
发明者伟 杨, 杨毅鑫, 文 裴 申请人:浙江工业大学