专利名称：一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法
技术领域：
一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，涉及一种生物可降解的纳米胶 束作为一种有效的药物载体的合成，它具有核-壳结构的大分子胶束
(Macromolecularmicelles),内层核由疏水性高聚物组成，以便疏水性药物在其 中有较高的负载量；外层是亲水性高聚物，有利于胶束在水相的稳定以及对生 物组织的亲合靶向作用，具有高效、长效、安全等特点，属于载体与缓释材料 技术领域。
背景技术：
具有结构稳定、粒径小、体内循环时间长、安全性好、靶向性的药物载体 一直是国内外医药界追求的目标。本发明主要选用笼型八聚硅倍半氧烷(简称 POSS)为成核的起始物，然后用表面含多羟基的POSS引发D,L-丙交酯(LA) 的活性开环聚合，得到结构规整的星型聚合物作为核，最后星型聚合物与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)进行ATRP (Atom Transfer Radical Polymerization)反应，合成一种星型嵌段酸敏性纳米胶束。
发明内容
本发明的目的是提供一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，选用笼型 八聚硅倍半氧烷为成核的起始物，然后用表面含多羟基的POSS引发D， L-丙交 酯的活性开环聚合，最后星型聚合物与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯进行 ATRP反应，合成一种星型嵌段酸敏性纳米胶束。
本发明的技术方案 一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，
(1) 制备多羟基笼型八聚硅倍半氧垸核心在冰浴以及磁力搅拌条件下， 将y-氨丙基-三甲氧基硅烷缓慢滴加到縮水甘油中，Y-氨丙基-三甲氧基硅垸与縮 水甘油的摩尔比控制1 : 2，于23"C反应1 h;接着将产物溶解于甲醇中，并加 入质量浓度3.225%的HF溶液，控制HF酸的摩尔量为，氨丙基-三甲氧基硅烷 摩尔量的1%，室温反应2h;反应产物真空去溶剂，然后真空干燥得无色透明固 体，即得多羟基笼型八聚硅倍半氧烷POSS-(OH)32;
(2) POSS-(OH)32引发D,L-丙交酯的活性开环聚合称取一定量的 POSS-(OH)32和D，L-丙交酯置于烧瓶中，D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的质量比为5
:1 30 : 1，抽真空-充氮气循环三次，135。C油浴下搅拌熔融5min，接着用注射 器加入一定量的辛酸亚锡-甲苯溶液，辛酸亚锡的用量为D,L-丙交酯质量的0.5yo， 于135。C下反应24h;产物用二氯甲烷溶解，然后用正己垸沉淀，重复三次，得
4淡黄色液体，真空干燥得结构规整的星型聚合物多羟基笼型八聚硅倍半氧烷-聚
孚L酸POSS隱PLA;
(3)大分子引发齐UPOSS-PLA-Br的合成称取一定量的POSS-PLA溶解于 三氯甲烷，在冰浴以及磁力搅拌条件下加入三乙胺，然后将一定量的2-溴代异丁 酰溴溶于三氯甲烷并缓慢滴加到上述溶液中，2-溴代异丁酰溴与POSS-PLA的摩 尔比为l : 1，室温反应48h;反应产物依次用lmol/L的NaOH溶液、lmol/L的HCl 溶液和去离子水洗涤，用分液漏斗分液，有机层隔夜用无水硫酸镁干燥，用冰 甲醇结晶产物，得大分子引发齐IJPOSS-PLA-Br;
(4 ) POSS-PLA-Br与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA的ATRP 反应称取一定量的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氢呋喃溶液中，抽真 空-充氮气循环三次，接着加入一定量的五甲基二乙烯三胺PMDETA， POSS-PLA-Br : CuCl : PMDETA的摩尔比1 :1:1;然后加入一定量的 DMAEMA， DMAEMA与POSS-PLA-Br的摩尔比为20 : 1 100 : 1，于60。C反应 2h，产物溶解于四氢呋喃并通过氧化铝柱子，用冰正己垸沉淀并真空干燥得产 物星型嵌段酸敏性聚合物POSS-PLA-PDMAEMA;
(5) POSS-PLA-PDMAEMA胶束的制备将POSS-PLA-PDMAEMA聚合物 配成初始质量分数为lX的N,N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔过滤膜过滤，得聚 合物母液；搅拌下以一定速率向母液中滴加超纯水至POSS-PLA-PDMAEMA聚 合物质量分数为0.1%的溶液，形成POSS-PLA-PDMAEMA胶束溶液；继续搅拌l 小时后，将胶束溶液逐滴滴入等体积量的超纯水中使胶束固定，然后在去离子 水中透析除去溶剂，每隔数小时换一次去离子水，透析3天。
所述的星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，D,L-丙交酯和POSS-(OH)32 的质量比比例越大，内层核尺寸越大，优选质量比为10 : 1 20 : 1。
所述的星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯 酸酯DMAEMA和POSS-PLA-Br的摩尔比为20 : 1 100 : 1，比例越大，外层壳 尺寸越大。
本发明的有益效果本发明的一种星型嵌段酸敏性纳米胶束可用于药剂学 领域中，其内层核由疏水性高聚物聚乳酸(PLA)组成，核的尺寸与D,L-丙交 酯和多羟基POSS的比例有关，是一种性能优异、对环境高度友好的可降解性高 分子材料，疏水性药物在其中有较高的负载量，而外层是亲水性高聚物聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯(PDMAEMA)，是一种具有温度和pH敏感性的高分 子，胶束壳的尺寸与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)和大分子 引发剂的比例有关，有利于胶束在水相的稳定以及对生物组织的亲合靶向作用， 从而使其具有优异的载药和控释效果。本发明的纳米胶束制备方便，结构规整， 核壳尺寸可控，生物相容性好，对人体完全无毒，具有明显的环境效益、社会
5效益及经济效益。
图1星型嵌段酸敏性纳米胶束透射电镜照片。
图2不同pH (5 7)条件下POSS-PLA-PDMAEMA胶束溶液粒径大小及 粒径分布。
具体实施例方式
实施例1
在冰浴以及磁力搅拌条件下，将11.7mL (O.lmol)"氨丙基-三甲氧基硅垸 (KH-550)缓慢滴加到6.6mL (0.2mol)的縮水甘油中，于23。C反应lh。 接 着将上述产物溶解于甲醇中，并加入5mL3.225。/。的HF溶液，室温反应2h。反 应产物真空去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，即得多羟基笼型八聚硅倍 半氧垸POSS-(OH)32。
在烧瓶中加入质量比为IO : l的D，L-丙交酯和POSS-(OH)32，抽真空-充氮气 循环三次，135'C油浴下搅拌熔融5min，然后加入D,L-丙交酯质量的0.5。/。的辛酸 亚锡-甲苯溶液，于135。C反应24h。产物用5mL二氯甲垸溶解，然后用大量正己 烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体，真空干燥得结构规整的星型聚合物 POSS孔A。
将1.72gPOSS-PLA溶解于三氯甲垸，在一定条件下加入0.5mL的三乙胺，然 后将0.5mL的2-溴代异丁酰溴溶于三氯甲垸并缓慢滴加到上述溶液中，完后室温 反应48h。反应产物依次用lmol/LNaOH溶液、lmol/L HC1溶液和去离子水洗涤， 用分液漏斗分液，有机层隔夜干燥，产物用冰甲醇结晶出来，得大分子引发剂 POSS孔A-Br。
称取摩尔比为l : l的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氢呋喃溶液中， 抽真空-充氮气循环三次，加入与POSS-PLA-Br等摩尔比的五甲基二乙烯三胺 (PMDETA)，接着加入50倍于POSS-PLA-Br摩尔量的N,N-二甲氨基乙基-甲基丙 烯酸酯，于60'C反应2h，产物溶解于大量的四氢呋喃溶液并通过氧化铝柱子， 产物用冰正己垸沉淀出来并真空干燥得星型嵌段酸敏性聚合物 POSS-PLA-PDMAEMA 。
称取一定量的POSS-PLA-PDMAEMA聚合物配成初始质量分数为lX的 N,N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔过滤膜过滤，得到聚合物母液。以一定的速 率向母液中滴加超纯水(或不同pH的缓冲溶液)至所需水含量，形成 POSS-PLA-PDMAEMA0.1。/。胶束溶液。继续搅拌胶束溶液l小时后，将溶液逐滴 滴入大量的超纯水中使胶束固定，然后在去离子水中透析3天除去溶剂，每隔数 小时换一次水。
所得产物的测试结果如图1和图2所示。由图2显示所得纳米胶束产品粒径对pH较敏感，是酸敏性的。 实施例2
D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的质量比为20 : 1，其他合成过程和实施例1相同。
实施例3
N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引发剂POSS-PLA-Br的摩尔比 为60 : 1，其他合成过程和实施例1相同。 实施例4
N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引发剂POSS-PLA-Br的摩尔比 为80 : 1，其他合成过程和实施例1相同。
N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引发剂POSS-PLA-Br的摩尔比 为100 : 1，其他合成过程和实施例1相同。
权利要求
1、一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，其特征是(1)制备多羟基笼型八聚硅倍半氧烷核心在冰浴以及磁力搅拌条件下，将γ-氨丙基-三甲氧基硅烷缓慢滴加到缩水甘油中，γ-氨丙基-三甲氧基硅烷与缩水甘油的摩尔比控制1∶2，于23℃反应1h；接着将产物溶解于甲醇中，并加入一定量质量浓度3.225％的HF溶液，控制HF酸的摩尔量为γ-氨丙基-三甲氧基硅烷摩尔量的1％，室温反应2h；反应产物真空去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，即得多羟基笼型八聚硅倍半氧烷POSS-(OH)32；(2)POSS-(OH)32引发D，L-丙交酯的活性开环聚合称取一定量的POSS-(OH)32和D，L-丙交酯置于烧瓶中，D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的质量比为5∶1～30∶1，抽真空-充氮气循环三次，135℃油浴下搅拌熔融5min，接着用注射器加入一定量的辛酸亚锡-甲苯溶液，辛酸亚锡的用量为D，L-丙交酯质量的0.5％，于135℃下反应24h；产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体，真空干燥得结构规整的星型聚合物多羟基笼型八聚硅倍半氧烷-聚乳酸POSS-PLA；(3)大分子引发剂POSS-PLA-Br的合成称取一定量的POSS-PLA溶解于三氯甲烷，在冰浴以及磁力搅拌条件下加入三乙胺，然后将一定量的2-溴代异丁酰溴溶于三氯甲烷并缓慢滴加到上述溶液中，2-溴代异丁酰溴与POSS-PLA的摩尔比为1∶1，室温反应48h；反应产物依次用1mol/L的NaOH溶液、1mol/L的HCl溶液和去离子水洗涤，用分液漏斗分液，有机层隔夜用无水硫酸镁干燥，用冰甲醇结晶产物，得大分子引发剂POSS-PLA-Br。(4)POSS-PLA-Br与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA的ATRP反应称取一定量的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氢呋喃溶液中，抽真空-充氮气循环三次，接着加入一定量的五甲基二乙烯三胺PMDETA，POSS-PLA-Br∶CuCl∶PMDETA的摩尔比1∶1∶1；然后加入一定量的DMAEMA，DMAEMA与POSS-PLA-Br的摩尔比为20∶1～100∶1，于60℃反应2h，产物溶解于四氢呋喃并通过氧化铝柱子，用冰正己烷沉淀并真空干燥得产物星型嵌段酸敏性聚合物POSS-PLA-PDMAEMA。(5)POSS-PLA-PDMAEMA胶束的制备将POSS-PLA-PDMAEMA聚合物配成初始质量分数为1％的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔过滤膜过滤，得聚合物母液；搅拌下以一定速率向母液中滴加超纯水至POSS-PLA-PDMAEMA聚合物质量分数为0.1％的溶液，形成POSS-PLA-PDMAEMA胶束溶液；继续搅拌1小时后，将胶束溶液逐滴滴入等体积量的超纯水中使胶束固定，然后在去离子水中透析除去溶剂，每隔数小时换一次去离子水，透析3天。
2、 根据权利要求1所述的星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，其特征是:D,L-丙交酯和POSS-(OH)32的质量比比例越大，内层核尺寸越大，优选质量比为 10 : 1 20 : 1。
3、 根据权利要求1所述的星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，其特征是:N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA和POSS-PLA-Br的摩尔比为20 : 1 100:1,比例越大，外层壳尺寸越大。
全文摘要
一种星型嵌段酸敏性纳米胶束的制备方法，属于载体与缓释材料技术领域。本发明用笼型八聚硅倍半氧烷(POSS)为成核起始物，将表面含多羟基的POSS引发D，L-丙交酯的活性开环聚合，得结构规整的星型聚合物作为核，核的尺寸与D，L-丙交酯和多羟基POSS的比例有关，该星型聚合物与N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)进行ATRP(Atom Transfer Radical Polymerization)反应，合成一种星型嵌段酸敏性纳米胶束，其对温度和pH敏感性，有利于胶束在水相的稳定以及对生物组织的亲合靶向作用，从而使其具有优异的载药和控释效果。本发明的纳米胶束制备方便，结构规整，核、壳尺寸可控，生物相容性好，它对人体完全无毒，具有明显的环境效益、社会效益及经济效益。
文档编号C08G77/06GK101503497SQ200910024899
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月2日 优先权日2009年3月2日
发明者倪才华, 倪贵峰, 耕 吴, 姚伯龙, 朱光军 申请人:江南大学