本发明属于药物化学合成技术领域，具体而言，涉及一种连续操作合成卡培他滨的方法。
背景技术：
卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，药物进入人体内经脱氧胞嘧啶酶激活后，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢为5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-氟尿嘧啶作用于DNA合成期的肿瘤细胞，在一定条件下，可以阻止细胞组织分裂增生。目前，该药是用于治疗直肠癌、结肠癌、乳腺癌的新型靶向药物。目前报道的卡培他滨合成方法主要包括以下几种：1、以5’-脱氧-5-F-胞苷为为起始原料，对2’和3’位羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到产物(CN1896089A)。2、以5’-脱氧-5-F-尿苷为起始原料(WO2008144980A1)。3、以核糖为起始原料转化为最终产物(WO2009071726A1)。4、以核糖为起始原料，经八步反应，转化为最终产物(中国药物化学杂志2005，15，173)。以上方法合成卡培他滨时，其中水解步骤的反应时间长达1－2小时，从而造成生产成本较高。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供反应时间短、处理步骤少、操作简单、成本低、污染少的连续操作合成卡培他滨的方法。本发明在实验过程中意外地发现，以5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷为起始反应物，经氨基酰化反应得到5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷二氯甲烷溶液后，直接加入碱的水溶液，再加入醇类物质进行水解反应，可以大幅度缩短水解反应的时间。本发明人在以下反应的基础上获得了实现本发明目的的技术方案：具体而言，本发明的技术方案如下：一种连续操作合成卡培他滨的方法，以5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷为起始反应物溶于有机溶剂中，加入氯甲酸正戊酯，于-10℃～0℃经氨基酰化反应得到5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷二氯甲烷溶液后，直接加入碱的水溶液，再加入醇类物质，于-20℃～20℃水解合成卡培他滨。所述连续操作合成卡培他滨的方法，其中5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷与醇类物质的质量体积比为1.5～2.5：1。所述连续操作合成卡培他滨的方法，其中的醇类物质为甲醇、乙醇。所述连续操作合成卡培他滨的方法，其中的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液。所述连续操作合成卡培他滨的方法，其中水解步骤的反应温度为-10℃～10℃。所述连续操作合成卡培他滨的方法，其中氨基酰化反应体系中加有吡啶。与现有技术相比，本发明合成卡培他滨的方法可实现连续操作，而无需对水解前的反应体系进行纯化，更易于工业化生产和应用。另外，发明人通过大量实验发现，依照上述反应条件，水解过程中碱与醇的加入次序对反应时间的影响明显，即：先加醇后加碱的方法，反应时间为1～2小时；但先加入碱后再加入醇的方法，反应时间仅为十几分钟（TLC点板确定），可以大幅度降低生产成本。具体实施方式实施例15′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷12g和5mL吡啶溶于40mL二氯甲烷，降温至-10℃，滴加9mL氯甲酸正戊酯。0℃以下保温反应1小时。24mL纯水洗涤两次。有机层降温至-5℃～0℃，加入4mol/L氢氧化钠水溶液32mL。搅匀后加入6mL无水乙醇。TLC监测反应，反应14min即反应完毕。开始滴加6mol/L盐酸调节pH值至6～7。静置分层，20mL二氯甲烷提取水层两次。合并有机层，12mL纯水洗涤两次。蒸除溶剂，以21mL丙酮溶解后，加入46mL异丙醚析晶。固体分离烘干后得卡培他滨10.5g，收率80.2%。实施例25′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷20g和11mL吡啶溶于80mL二氯甲烷，冰浴降温，滴加16mL氯甲酸正戊酯。保温反应1小时。100mL纯水洗涤两次。有机层冰浴降温，加入4mol/L氢氧化钠水溶液54mL。搅匀后加入8mL无水乙醇。TLC点板监测反应，15min即反应完全。开始滴加6mol/L盐酸调节pH值至6～7。静置分层，30mL二氯甲烷提取水层两次。合并有机层，20mL纯水洗涤两次。蒸除溶剂，以23mL丙酮溶解后，加入50mL异丙醚析晶。固体分离烘干后得卡培他滨17.4g，收率79.7%。实施例35′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷100g和55mL吡啶溶于400mL二氯甲烷，冰浴降温，滴加80mL氯甲酸正戊酯。保温反应1小时。200mL纯水洗涤两次。有机层冰浴降温，加入4mol/L氢氧化钠水溶液270mL。搅匀后加入67mL无水乙醇。TLC点板监测反应，13min即反应完全。开始滴加6mol/L盐酸调节pH值至6～7。静置分层，200mL二氯甲烷提取水层两次。合并有机层，100mL纯水洗涤两次。蒸除溶剂，以225mL丙酮溶解后，加入500mL异丙醚析晶。固体分离烘干后得卡培他滨86.8g，收率79.5%。