专利名称：pH敏感的超疏水三嵌段共聚物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药功能材料技术领域，具体涉及到一种在水溶液中粒径小、临界胶束浓度低、稳定性好的超疏水PH敏感三嵌段共聚物及其制备方法和药物释放应用。
背景技术：
三嵌段共聚物高分子材料作为一种生物医用材料，其在水溶液中可自组装成为一种纳米粒子应用于药物载体，从而使一些非水溶性或稳定性较差的抗癌药物包载进去，在人体病变部位释放出来发挥作用。目前合成的药物载体因具有环境敏感性，受环境中物理化学信号刺激引起的不同的药物释放机理使药物载体具有选择性地将药物传输到病灶部位释放并累积，减少在正常组织的泄露，因此这种兼具被动和主动靶向功能的药物输送体系越来越引起人们的兴趣，并且作为“智能”药物载体系统己得到广泛的研究和积极的开发。Nishiyama等人通过改变胶束成分，使其临界胶束浓度值发生了较大改变，延长了药物在血液中的循环时间，同时还增加了胶束稳定性，例如用聚谷氨酸的强疏水的烷基(-CH2)作为侧链，结果发现临界胶束浓度值大幅度降低，进而使药物在循环过程中能经受得住稀释而胶束不被破坏。在我们先前的工作中，使用了亲水的聚乙二醇(PEG)作为一个嵌段，结果发现其临界胶束浓度值较高，其值还与亲水段的分子量及其体系酸碱环境密切相关。发明人所在的研究小组将聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸(PMAA)作为嵌段合成三嵌段共聚物PMAA2(l-b-PEG45-b-PMAA%和PMAA3(l-b-PEG45-b-PMAA3(l，聚合物胶束临界胶束浓度(CMC)值分别为115.67mg/L和33.79mg/L,包覆药物后在pH值为7.4的环境下爆发式释放在前12小时非常明显，释放量仅有16%，在48小时只有17%的药物释放出来。后期又用四乙烯基吡啶(P4V P)和聚甲基丙烯酸(PMAA)作为嵌段合成P4VP-b-PMAA (将季戊四醇与四乙烯基吡啶聚合的前期产物与甲基丙烯酸叔丁酯进行再聚合，最后水解得到聚合物)，其中 P4VP22-b-PMAA147 的 CMC 值为 198mg/L，P4VP22_b_PMAA53 的 CMC 值为 200mg/L，粒径为242.6nm。这些聚合物的临界胶束浓度值都较高，稳定性差，应用于药物载体存在泄露的可能性。
发明内容
本发明所要解决的一个技术问题在于克服上述现有聚合物胶束临界胶束浓度值较高、稳定性差的缺点，提供一种形成的胶束粒径小、临界胶束浓度值低、稳定性高的PH敏感的超疏水三嵌段共聚物。本发明所要解决的另一个技术问题在于为上述pH敏感的超疏水三嵌段共聚物提供一种制备方法。本发明还要解决的一个技术问题在于为上述pH敏感的超疏水三嵌段共聚物提供一种新的用途。
解决上述技术问题所采用的技术方案是:pH敏感的超疏水三嵌段共聚物的结构式如式I所示
权利要求
1.一种pH敏感的超疏水三嵌段共聚物，其特征在于该共聚物的结构式如式I所示:
2.根据权利要求1所述的PH敏感的超疏水三嵌段共聚物，其特征在于:所述共聚物的结构式中η的取值为40，χ的取值为9，y的取值为25，ζ的取值为8。
3.—种权利要求1所述的pH敏感的超疏水三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成: (1)合成端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯 将重均分子量为1000 5000的端羟基聚丁二烯与甲苯按质量比为1: 3 10混合均匀，室温下充入氮气30分钟，以I 2滴/秒的速度滴加二溴异丁酰溴与甲苯的体积比为1: 5 10的混合液， 室温搅拌半小时，冰浴冷却至0°C，以I 2滴/秒的速度滴加三乙胺与甲苯的体积比为1: 5 10的混合液，端羟基聚丁二烯与二溴异丁酰溴、三乙胺的摩尔比为1: 2 4: 2 4，(TC搅拌I小时，室温反应24小时，过滤，旋转蒸发除去甲苯，将滤液加入其体积10 15倍的甲醇与水的体积比为4: 6的混合液中，静置，过滤，固体产物真空干燥至恒重，制备成式II所示的端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯
4.根据权利要求3所述的pH敏感的超疏水三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于:所述的合成端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯步骤(I)中，将重均分子量为2300的端羟基聚丁二烯与甲苯按质量比为1: 5.6混合均匀，室温下充入氮气30分钟，以I 2滴/秒的速度滴加二溴异丁酰溴与甲苯的体积比为1: 8的混合液，室温搅拌半小时，冰浴冷却至0°C，以I 2滴/秒的速度滴加三乙胺与甲苯的体积比为1: 7的混合液，端羟基聚丁二烯与二溴异丁酰溴、三乙胺的摩尔比为1: 2.6: 2.6，(TC搅拌I小时，室温反应24小时，过滤，旋转蒸发除去甲苯，将滤液加入其体积15倍的甲醇与水的体积比为4: 6的混合液中，静置，过滤，固体产物真空干燥至恒重，制备成式II所示的端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯，式中χ的取值为9，y的取值为25，ζ的取值为8 ;所述的合成聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b- 丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物步骤(2)中，将步骤(I)制备的端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯、甲基丙烯酸叔丁酯、1，1，4，7，10，10-六甲基三乙烯四胺加入四氢呋喃与二甲基亚砜的体积比为1:1的混合溶剂中，甲基丙烯酸叔丁酯与混合溶剂的体积比为1: 1.8，搅拌至形成均相溶液，用液氮冷冻，抽真空，充氮气，在氮气保护下加入溴化亚铜，再重复液氮冷冻、抽真空、充氮气两次，加热至90°C反应24小时，端溴代异丁酰聚丁二烯醇酯与甲基丙烯酸叔丁酯、1，1，4，7，10，10-六甲基三乙烯四胺、溴化亚铜的摩尔比为1: 200: 4: 4，加入四氢呋喃猝灭，以四氢呋喃为流动相、用200 300目的中性三氧化二铝层析柱分离，旋转蒸发除去溶剂，将剩余液体加入其体积15倍的甲醇中，静置，过滤，真空干燥至恒重，用四氢呋喃溶解，用重均分子量为3000的透析袋提纯3天，冷冻干燥，制备成式III所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯_b- 丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物，式中m的取值为40 ；所述的制备PH敏感的超疏水三嵌段共聚物步骤(3)中，将步骤(2)制备的聚(甲基丙烯酸叔丁酯_b- 丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1，4- 二氧六环、质量分数为37%的HCl水溶液按质量比为1: 15: 5混合均匀，搅拌，加热至85°C反应12小时，旋转蒸发除去1，4- 二氧六环，将剩余液体加入其体积15倍的正己烷中，过滤，真空干燥至恒重，制备成式I所示的PH敏感的超疏水三嵌段共聚物，式中η的取值为40。
5.权利要求1的pH敏感的超疏水三嵌段共聚物在制备抗癌药物喜树碱载药胶束中的用途。
全文摘要
一种pH敏感的超疏水三嵌段共聚物，该共聚物的结构式如式Ⅰ所示式中n的取值为10～100，x的取值为4～19，y的取值为11～55，z的取值为3～18。该共聚物在水溶液中形成球形核-壳胶束团聚体，具有较小流体力学粒径、低的临界胶束浓度值及高的稳定性，对不同pH环境有灵敏的响应性，包覆抗癌药物喜树碱被之后可明显降低其毒性，在模拟肿瘤部位喜树碱能很容易地持续释放，且不造成早期爆发式释放，可作为新型的药物载体包覆抗癌药物。本发明制备方法反应条件温和，操作简单，环境污染小。
文档编号C08F220/18GK103214635SQ20131011411
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月2日 优先权日2013年4月2日
发明者杨小丽, 罗延龄, 徐峰 申请人:陕西师范大学