技术领域本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种制备帕瑞昔布的方法。
背景技术：
帕瑞昔布是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在英国上市，其化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，化学结构用式表示：。综合文献报道，目前帕瑞昔布的合成方法可根据起始原料的不同分为三大类：分别以1，2-二苯乙酮或1-苯基-2-丙酮为起始原料制得帕瑞昔布；或者以1-苯乙酮肟为原料经对接缩合法制得帕瑞昔布。以1，2-二苯乙酮为起始原料，如CN102329277B报道的合成路线，其以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，最后与丙酸酐酰化制得帕瑞昔布，反应式如下所示：。该方法的缺点在于：所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。再如专利WO2005123701报道的合成路线，以1,2-二苯乙酮为原料，先与氯磺酸/氨水反应得到4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺，然后用2,5-己二酮保护氨基、四氢吡咯保护羰基，再与乙酰氯缩合，与盐酸羟胺环合得到3-苯基-5-甲基-4-[4-(2,5-二甲基咪唑)磺酰基]苯基异噁唑，再用三氟乙酸脱保护得伐地昔布，最后与丙酸酐酰化制得帕瑞昔布，反应式如下所示：。此方法在增加了羰基(C=O)和氨基(NH2)的保护与脱保护步骤，增加了反应步骤，成本增加。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应条件温和，操作简便，成本低廉的制备帕瑞昔布的方法。为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案包括以下步骤：(1)、以1,2-二苯乙酮(式1化合物)为起始原料与氯磺酸/氨水反应制得4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)(2)、式2化合物进行酰化反应制得式3化合物(3)、式3化合物经氯乙酰化反应制得式4化合物(4)、式4化合物经盐酸羟胺缩合成环制得式Ⅰ化合物。其中，步骤(1)的溶剂为二氯甲烷，在加入氯磺酸之前，先使反应体系的温度控制在-10℃，加入氯磺酸后温度维持在-5℃~0℃，加完后，加热回流继续反应。优选地，以滴加的方式加入氯磺酸。在加入氨水前，采用在搅拌条件下将反应液缓慢滴入冰水混合物中以收集有机相，加入氨水后继续搅拌反应，用异丙醇:水:丁酮为1:1:1混合溶剂重结晶。步骤(2)中的溶剂采用四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺，催化剂为路易斯酸或4-二甲氨基吡啶；酸酐可采用丙酸或丙酸酐，固体用乙酸乙酯:石油醚为1:3的混合溶剂洗涤。步骤(3)采用吡啶作为溶剂，在冰浴下缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下继续搅拌反应，用乙酸乙酯:石油醚为1:6的混合溶剂洗涤。步骤(4)采用在乙醇中与盐酸羟胺反应来制备。与现有技术相比，该方法反应条件温和，操作简便，成本低廉。具体实施方式实施例一4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)的制备。向三口圆底烧瓶中加入9.8g1,2-二苯乙酮(式1化合物)和100mL二氯甲烷，搅拌使其溶解后降温至-10℃，然后在氮气保护下缓慢加入58.3g氯磺酸，温度维持在-5℃~0℃，加完后，在室温条件下继续搅拌1小时，然后再加热回流5小时，将反应液冷却至室温，在搅拌条件下将其缓慢滴入冰水混合物中，静置分层，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相，干燥浓缩，然后加入150mL氨水，继续搅拌反应3小时后，浓缩除水，固体用30mL异丙醇洗涤，然后用异丙醇:水:丁酮为1:1:1混合溶剂重结晶得到4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)8.3g，收率60.3%。1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):8.06-7.83(m,4H),7.58-7.31(m,5H),4.55(s,2H).实施例二[4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酰基]丙酰胺(式3化合物)的制备。向500mL三口圆底烧瓶中加入4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)8.25g、丙酸酐33mL、三乙胺3.94g、4-二甲氨基吡啶0.08g和四氢呋喃100mL，搅拌回流5小时，冷却后向混合液中加入碳酸氢钠饱和水溶液50mL，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，静置分层，收集有机相，将其干燥浓缩，固体用乙酸乙酯：石油醚为1:3的混合溶剂搅拌打浆30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯:石油醚为1:3的混合溶剂洗涤，干燥滤饼得到白色固体6.95g，收率70%。1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):7.84-7.69(m,4H),7.61-7.38(m,5H),4.26(s,2H),2.34(m,2H),1.12(m,3H).实施例三[4-(2-氧代-2-苯乙基-1-乙酰基)苯磺酰基]丙酰胺(式4化合物)的制备。将[4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酰基]丙酰胺5g加入到30mL吡啶中，在冰浴下缓慢滴加乙酰氯1.4g，滴加完毕后在室温下继续搅拌反应，用TLC法检测反应完全后，向混合液中加入10mL水，静置过滤，滤饼依次用30mL水、乙酸乙酯:石油醚为1:6的混合溶剂洗涤，干燥，得到淡黄色固体粉末4.2g，收率75%。1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):7.91-7.79(m,4H),7.63-7.46(m,5H),4.78(s,1H),2.37(m,2H),2.26(s,3H),1.14(m,3H).实施例四帕瑞昔布(式Ⅰ化合物)的制备。将[4-(2-氧代-2-苯乙基-1-乙酰基)苯磺酰基]丙酰胺4g溶于50mL乙醇中，分批加入盐酸羟胺0.8g，回流反应过夜，冷却过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到白色固体2.5g，收率61.4%。1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):8.27-7.93(m,4H),7.58-7.31(m,5H),3.15(s,3H),2.35(m,2H),1.09(m,3H)。