抗病毒化合物的制作方法与工艺

抗病毒化合物本发明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂、用作HCV感染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个重要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿人，在美国影响3-4百万人(Armstrong,G.L.等人,Ann.Intern.Med.2006,144:705-714；Lauer,G.M.等人,N.Eng.J.Med.2001,345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与慢性HCV感染相关的肝硬化和肝细胞癌也是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇化干扰素-α与核苷类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林以及两种最新批准的HCVNS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者(最难治疗的患者群)的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于最适度以下的持续的病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此，对于具有更好的功效、安全性和抗性性质的改善的抗病毒药有明确的需求。HCV对人肝细胞的感染也称为HCV进入(HCVentry)，是由病毒编码的包膜糖蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用和随后受体介导的细胞内吞过程介导的。该HCV进入步骤是治疗性介入的普遍认可的靶点。几个由病毒编码的酶也是治疗性介入的普遍认为的靶点，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3、氨基酸残基1-180)、解螺旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白质(NS5A)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的系统。已经开发了其中E1和E2糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化系统(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642；Hsu,M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些系统产生HCV假颗粒，其以类似于天然病毒的方式结合于和进入宿主系统，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便的工具。对于开发治疗HCV感染的有效治疗剂有明确的和长期的需求。特别是，有开发选择性抑制HCV病毒进入和复制的和可用于治疗HCV-感染患者的和防止肝脏移植患者被HCV再感染的化合物的需求。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公开的化合物提供了用于药物应用的优点，例如，在它们的作用机制、结合、预防感染、抑制效力和靶点选择性方面。发明简述本申请提供了式I的化合物或其可药用盐，其中：A是苯基、萘基或二环不饱和或部分饱和的杂芳基，任选地被一个或多个A’取代；A’各自独立地是低级烷基、卤素、低级烷氧基、S(＝O)2(CH2)mA”、C(＝O)NHA”、NHC(＝O)A”、-O(CH2)mA”、(CHA1)mNHS(＝O)2A1；或S(＝O)2NHA”；A”各自独立地是低级烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个A”’取代；A”’各自独立地是羟基、低级烷基、氧代、C(＝O)OA1、卤代低级烷基，A1各自独立地是H、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级烷氧基，m各自独立地是0、1、2或3；R1是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、SF5，R2是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基。本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。发明详述定义本文所用的“一个”或“一种”实体是指一个或多个该实体；例如，化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语“一个”或“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有一种开放式的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包含/包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“两者择一”的“排他性”含义进行应用的。本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳且另一个是氮。当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其每次在其它时候出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。在键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：MeC(＝O)OR4其中画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它们不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示该任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。如果取代基被称为“不存在”，则该取代基没有出现。本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界值由所给出的数值向上和或向下扩展来对该范围进行修饰。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修饰所述的数值。某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或多种可相互转化的物质的形式存在。质子移变互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-与-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(＝O)-NH-与-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-与-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包含化合物的所有互变异构形式。除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHillCompaniesInc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的那样，用术语“羟基烷基”来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基两者之一。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基两者之一。本文所用的术语“羰基”或“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的、无支链或有支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R′R"-，其中R′是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该苯基烷基的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有类似解释，只是R′是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有类似解释，只是R′任选地是芳基或杂芳基。术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。除非特别说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示一种1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如，(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不连接在同一个原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。本文所用的术语“烷氧基”意指其中烷基如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基是C1-10的-O-烷基。术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。本文所用的术语“羟基烷基”表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟基替代的如本文所定义的烷基。本文所用的术语“亚磺酰基”表示-SO-基团。本文所用的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“杂烷基磺酰基”表示其中R是本文所定义的“杂烷基”的式-S(＝O)2R的基团。本文所用的术语“低级烷基氨基磺酰基”是指式-S(＝O)2NR2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。本文所用的术语“三氟甲基磺酰基”是指式-S(＝O)2CF3的基团。本文所用的术语“三氟甲基亚磺酰基”是指式-S(＝O)CF3的基团。本文所用的术语“三氟甲基硫基”是指式-SCF3的基团。本文所用的术语“硝基”是指式–N+(＝O)O-的基团。本文所用的术语“羧基”是指式-C(＝O)R2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价的饱和的单环或二环烃基。在具体的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价的饱和的单环烃基。二环意指由两个共有一个或多个碳原子的饱和的碳环组成。具体的环烷基为单环。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。本文所用的术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”是指其中R’和R”均是氢的基团。术语“仲氨基”是指其中R’是氢且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”是指其中R’和R”均不是氢的基团。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。本文所用的术语“酰氨基”表示式–C(＝O)NR’R”或–NR’C(＝O)R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价的芳族杂环的单-或二环环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的一价的饱和的或部分不饱和的单-或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在具体的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价的饱和的单环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例是吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。HCV进入的抑制剂本申请提供了式I化合物，或其可药用盐其中：A是苯基、萘基或二环不饱和或部分饱和的杂芳基，任选地被一个或多个A’取代；A’各自独立地是低级烷基、卤素、低级烷氧基、S(＝O)2(CH2)mA”、C(＝O)NHA”、NHC(＝O)A”、-O(CH2)mA”、(CHA1)mNHS(＝O)2A1；或S(＝O)2NHA”；A”各自独立地是低级烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个A”’取代；A”’各自独立地是羟基、低级烷基、氧代、C(＝O)OA1、卤代低级烷基，A1各自独立地是H、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级烷氧基，m各自独立地是0、1、2或3；R1是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、SF5，R2是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基。本申请提供了式I化合物，其中A是苯基。本申请提供了式I化合物，其中R1是卤代低级烷基。本申请提供了式I化合物，其中R2是卤素。本申请提供了式I化合物，其中R1是卤素。本申请提供了式I化合物，其中R2是卤素。本申请提供了式I化合物，其中A’是S(＝O)2(CH2)mA”或(CH2)mS(＝O)2A”。本申请提供了式I化合物，其中A’是低级烷基、卤素或低级烷氧基。本申请提供了式I化合物，其中A’是C(＝O)NHA”或NHC(＝O)A”。本申请提供了式I化合物，其中A’是(CHA1)mNHS(＝O)2A1或S(＝O)2NHA”。本申请提供了式I化合物，其中A’是O(CH2)mA”。本申请提供了式I化合物，其选自：4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯；N3-{6-氯-2-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-磺酰基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-磺酰基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺；戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺；N3-[4-(2-叔丁基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-6-基)-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-2-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-磺酰基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基甲基]-甲磺酰胺；N-{(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺；N3-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；N3-{6-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-磺酰基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺；N3-[2-氯-4′-甲氧基-3′-(丙烷-2-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-4′-(哌啶-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N3-[2-氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-6-氟-4′-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N-{(R)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺；N3-[2-氯-4′-(哌啶-3-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-丁腈；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-2-氟-联苯-4-基]-甲磺酰胺；N3-[2-氯-4′-(哌啶-3-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-6-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2,6-二氯-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-4′-(哌嗪-1-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-氟-联苯-4-磺酸二甲基酰胺；N3-[2-氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-4′-(吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2-氯-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺；5-((3aR,6S,6aS)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺；N3-[2-氯-4′-(哌啶-4-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-3′-(哌啶-4-基氧基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-吡咯烷-2-酮；N3-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2-氯-4′-(1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-3-氟-联苯-4-基]-甲磺酰胺；6-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；N3-(2,6-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[4′-(4-氨基-丁氧基)-2,6-二氯-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；与三氟乙酸化合；N3-(4′-氨基-2,6-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；N3-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基-4,4-二氧代-3,4-二氢-2H-4λ6-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯-6-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺；5-((3aR,6S,6aS)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺；N3-联苯-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基甲磺酰基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基甲磺酰基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[4′-(叔丁基氨基-甲基)-2-氯-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-甲基-环氧丙烷-3-基)-酰胺；N3-[6-氯-4′-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吖丁啶-3-醇；N3-(6-氯-4′-环丙基甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-4-甲基-哌啶-4-醇；N3-[4′-(吖丁啶-3-磺酰基)-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；N3-[6-氯-4′-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-(2-氟-4′-甲磺酰基-6-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-[2-氟-4′-(丙烷-2-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸甲基酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺；N5-(2-氟-3′-甲磺酰基-6-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸二甲基酰胺；N5-(2,6-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-[2,6-二氟-4′-(吗啉-4-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-[2-氟-4′-(吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-甲腈；N5-(2,6-二氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸甲基酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺；N3-(2,6-二氯-4′-硝基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺三氟乙酸；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸二甲基酰胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-甲酸二甲基酰胺；N5-(2-氟-4′-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氟-联苯-4-甲腈；N5-(2-氟-4′-三氟甲磺酰基-6-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-3-甲腈；N3-(4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6,3′-三氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲腈；N3-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(3,5-二氯-4-萘-1-基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6,4′-三氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-4′-甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-4′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-3′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6,2′-三氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6,3′,4′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲腈；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-2-甲腈；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-4,2′,6′-三氯-联苯-3-甲腈；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-乙酮；N3-(2,6-二氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6,2′,3′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸甲基酯；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-甲磺酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-基]-甲磺酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸二甲基酰胺；N3-(2,6-二氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸二甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-磺酸甲基酰胺；N3-(2,6-二氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-3′-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸二甲基酰胺；N3-(2,6,2′,4′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯；N3-[6-氯-4′-(2-甲基氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基硫基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-1,1-二甲基-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N3-[6-氯-4′-(哌啶-3-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-2-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基氧基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯；N3-[4′-(2-氨基-乙氧基)-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[2-(3,3-二甲基-丁基氨基)-乙氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(4′-{2-[二-(3,3-二甲基-丁基)-氨基]-乙氧基}-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N3-[6-氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-2-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-{6-氯-4′-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-2′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-3′,4′-二氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-3′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(4′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(3′,4′-二氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2′-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,2′-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-2′-氟-4′-甲基硫基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2-氯-2′-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺；2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-乙醇；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸叔丁基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(4-羟基-环己基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸环丙基酰胺；N3-[6-氯-4′-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-羟基-环丁基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-羟基-环丁基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-羟基-环丁基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(2-羟基以及)-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺；N3-[6-氯-4′-甲氧基-3′-(吗啉-4-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸哌啶-4-基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸酰胺；N3-[6-氯-4′-(丙烷-2-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-甲氧基-3′-(哌嗪-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(4,4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(4-羟基-环己基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸二甲基酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基甲基]-甲磺酰胺；N3-(6-氯-4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(6-氯-4′-环丙烷磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(4-羟基-环己基)-酰胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吖丁啶-3-醇；N3-[6-氯-3′-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-三氟甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺；1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-4-醇；N3-(6-氯-3′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基-甲基-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸二甲基酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-基甲基]-甲磺酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸叔丁基酯；N3-(6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸；N3-[6-氯-4′-甲氧基-3′-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基酰胺3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基氨基]-3-甲基-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(1-甲基-环丙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-甲基-吖丁啶-3-基)-酰胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯；{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(1-异丙基-3-甲基-吖丁啶-3-基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(1-异丙基-3-甲基-吖丁啶-3-基)-酰胺；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基]-3-甲基-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺；N3-[6-氯-4′-(4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(3-甲基-吖丁啶-3-基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-三氟甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基酰胺；N3-[2,6-二氯-4′-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；N3-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吖丁啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺；N*3*-[6-氯-4′-(丙烷-2-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺N3-(6-氯-3′-异丙氧基-4′-甲氧基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(4′-叔丁氧基-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(6-氯-4′-甲氧基-2,3′-二-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6′-氯-4,4″-二-(吡咯烷-1-磺酰基)-[1,1′；2′,1″]三联苯-4′-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-(3-氟-吖丁啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；4,4-二氟-环己烷甲酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-酰胺；[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸1-叔丁基-吖丁啶-3-基酯；[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸丙基酯；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺；1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-2-(1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-乙酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；N-[4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-甲磺酰胺；N-[4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氟-2′-三氟甲基-联苯-3-基]-甲磺酰胺；N5-(6,3′-二氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-(6,4′-二氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-(6-氟-2,4′-二-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-(6-氟-4′-甲基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氟-2′-三氟甲基-联苯-3-甲酸甲基酰胺；N5-(3-氟-4-萘-2-基-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；4,4-二氟-环己烷甲酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-异丁酰胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-基]-异丁酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸酰胺；5-[4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；5-[4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；6-[4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；N5-[3,5-二氯-4-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2′,6′-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N5-[2,6-二氯-4′-(哌啶-3-基氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯；{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯；N3-[2,6-二氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-(2-甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-(2-吡咯烷-2-基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；2-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；(R)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N3-[2,6-二氯-4′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；(S)-3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；N3-[2,6-二氯-4′-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；(R)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯；(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；N3-[2,6-二氯-4′-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[6-氯-4′-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；N3-[2,6-二氯-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-丙烷-1,2-二醇；N3-[2,6-二氯-4′-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-[2,6-二氯-4′-(吡啶-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙酸；N3-(2,6-二氯-4′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N3-(2,6-二氯-2′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N*3*-(4′-甲磺酰基-2-五氟化硫基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺N3-[2,6-二氯-4′-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-3-基]-甲磺酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-氟-2′-三氟甲基-联苯-3-甲酸甲基酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-氟-2′-三氟甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸环氧丙烷-3-基酰胺；和4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺。本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用抑制HCV复制的抗病毒剂的组合。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂、或其组合。本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂、或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂或其任何组合。本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。本申请提供了式I的化合物在制备用于预防HCV的药物中的应用。本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗HCV的药物中的应用。本申请提供了如本文所述的任何化合物、组合物、方法或应用。化合物在下表中提供了本发明所包括的和在本发明范围内的代表性化合物的实例。以下所提供的这些实施例和制备例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的说明性和代表性的实例。本申请所用的命名法通常是基于AUTONOMTM4.0版，一种用于生成IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute的计算机化系统。如果所画的结构和对结构给出的命名存在不一致时，以所画的结构为准。此外，如果结构式或结构式的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指明时，结构式或结构式的一部分应理解为包括其所有的立体异构体。表I描述了通式I的化合物的一些实例：表I.合成通用流程以下流程描述了获得式I化合物的通用方法。方法1方法2方法3方法4方法5方法6方法7剂量和施用本发明化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式。本发明化合物在通过其它施用途径给药时也是有效的，包括连续(静脉内滴注)、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可以含有渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂给药，以及其他施用途径。优选的施用方式通常是采用方便的每日给药方案的口服方式，其可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应来调节。本发明化合物以及它们的可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有任何适宜的与所采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。该药物组合物可以以如下形式应用：用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂，或液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员可以理解，根据靶器官或组织和根据所需的剂量以及药代动力学参数，活性成分可以存在于不同的制剂中。本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的合适的药用赋形剂、稀释剂或载体一起施用。“可药用的”是指可以用于制备药用组合物的物质，它们通常是安全、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽用和人类药用可接受的物质。活性成分的“可药用盐”形式还可以赋予活性成分的非盐形式所不存在的所需药代动力学性质，并且甚至可以就其体内治疗活性而言积极地影响活性成分的药效学。措辞化合物的“可药用盐”表示可药用的、并且具备母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或者当与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合并被压制成所需的形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式的制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。液体制剂也适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、含水混悬液。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水混悬液可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。本发明化合物可以被制成胃肠外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型存在。该组合物可以采取诸如位于油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如位于含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂用物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分装灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得的、用于在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行复溶的粉末形式。本发明化合物可以制备成局部施用于表皮的形式如软膏剂、霜剂或洗剂或者经皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用加有适当的增稠剂和/或凝胶剂的水性或油性基质配制。洗剂可以采用水性或油性基质制备，并且通常还包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于在口腔内局部施用的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中含有活性成分的漱口剂。本发明的化合物还可被制备成以栓剂形式进行施用。首先，将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。本发明化合物可以制成鼻腔施用的形式。溶液剂或混悬液可以通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾的形式。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在滴管或吸管的情况下，可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。本发明化合物可以制备为气雾剂施用的形式，特别是应用于呼吸道，包括鼻腔内施用。该化合物通常具有较小的粒度，例如5微米或更小的粒度。该粒度可以用本领域已知的方法获得，例如用微粉化获得。活性成分可以在含有适当抛射剂的加压容器中提供，所述抛射剂如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以用计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适当的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如位于例如明胶胶囊或药筒或者泡罩包装中，粉末可以从其中通过吸入器进行施用。当需要时，可以采用适用于活性成分缓释或控释施用的肠包衣材料制备制剂。例如，可以将本发明化合物配制到经皮或皮下药物传递装置中。当需要缓释化合物并且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些传递系统是有利的。经皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。也可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释传递系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995.E.W.Martin编辑,MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania中对适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂进行了描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，从而提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。为了使本发明化合物在水或其它载体中具有更大的溶解性而对其进行的修饰例如可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。该剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、施用途径和形式以及参与的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将为约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或者分次剂量形式进行施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂、包含离散数量制剂的包装，如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数量的这些形式中的任何一种。适应症和治疗方法适应症本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂或其任何组合。组合治疗本发明的化合物及其异构形式和可药用盐可单独或者与针对HCV生命周期中涉及的病毒或细胞元件或功能的其它化合物组合用于治疗和预防HCV感染。可用于本发明中的化合物类别非限制性地包括所有类别的HCV抗病毒剂。对于组合治疗而言，可用于与本发明化合物组合使用的活性剂的机理类型包括例如HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、NS5A抑制剂和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药学活性剂以及抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCVRNA翻译、HCVRNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其它药物。这些类别中的可用于本发明的具体化合物非限制性地包括大环、杂环和线型HCV蛋白酶抑制剂如特拉普韦(VX-950)、波西普韦(SCH-503034)、纳拉普韦(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁普韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCVNS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同类物质)和VBY-376；可用于本发明的核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2′-C-甲基修饰的核苷(酸)、4′-氮杂修饰的核苷(酸)和7′-去氮杂修饰的核苷(酸)形式衍生出来的那些物质。可用于本发明的非核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。此外，本发明化合物还可以与下列物质组合：环菲林(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于，DEBIO化合物、NM-811以及环孢菌素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂(例如，HSP90和HSP70)、其它免疫调节剂，非限制性地包括干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成的)如IntronA、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-β、Feron等；聚乙二醇衍生的(PEG化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntron)、PEG化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物如白蛋白-融合的干扰素、Albuferon、Locteron等；使用各类受控传递系统的干扰素(例如，ITCA-638，由DUROS皮下传递系统传递的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，如雷西莫特等；白介素类；增强1型辅助T细胞响应的化合物，如SCV-07等；TOLL-样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、isotorabine、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗(propagermanium)；Tetrachlorodecaoxide；安普利近；IMP-321；KRN-7000；抗体,如civacir、XTL-6865等以及预防和治疗性疫苗如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。此外，可通过施用有效量TNF-α拮抗剂来增强涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的上述方法中的任何一种。适用于该类组合治疗的非限制的TNF-α拮抗剂的例子包括ENBREL、REMICADE和HUMIRA。此外，本发明化合物也可与抗原虫药和认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂、例如但不限于前药硝唑尼特联用。硝唑尼特可以以与本发明化合物组合的活性剂以及与用于治疗HCV感染的其它活性剂如peg干扰素α-2a和利巴韦林组合的活性剂的形式进行应用。本发明化合物还可以与下列物质一起使用：干扰素和PEG化干扰素的其它形式、利巴韦林或其类似物(例如，tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如，SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝脏保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂。HCV生命周期的其它靶点的抑制剂包括NS3解螺旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂,如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发卡RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑制剂如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括在下面公开物中公开的那些化合物:US专利号5,807,876；6,498,178；6,344,465和6,054,472；PCT专利申请公开号WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331,WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529；WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679,WO00/056331；WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216、WO05/073195和WO08/021927。此外，例如利巴韦林和干扰素的组合可以以与至少一种本发明化合物一起使用的多重组合治疗的形式进行施用。本发明并不限于上述类型的化合物，而且考虑已知的和新化合物、以及生物活性剂的组合。本发明的组合治疗还包括本发明化合物与本发明其它化合物或除本发明化合物外的其它化合物的任何化学可相容的组合，只要该组合不会消除本发明化合物的抗病毒活性或该药物组合物本身的抗病毒活性即可。组合治疗可以是顺序进行的，即首先用一种活性剂来进行治疗，然后使用第二种活性剂来进行治疗(例如，在各治疗包含不同的本发明化合物的情况中，或者在一种治疗包含本发明化合物而另一种治疗包含一种或多种生物学活性剂的情况中)，或者，可以同时用两种活性剂来进行治疗(同时的)。顺序治疗在第一种治疗结束后、第二种治疗开始前，可以包括一段合理的时间。用两种活性剂同时进行治疗可以以相同的日剂量或分开的剂量进行。组合治疗不限于两种活性剂，可以包括三种或更多种活性剂。用于同时或顺序组合治疗的剂量都将取决于组合治疗组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还将根据所缓解情况的严重程度来变化。应进一步理解的是，对于任何特定个体而言，可以根据个体的需要和施用该组合治疗或监督该组合治疗的施用的本领域技术人员的判断，随着时间调整具体的剂量方案和时间表。本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂或其任何组合。实施例缩写常用的缩写包括:乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)、叔-丁氧基羰基(Boc)、二-叔-丁基焦碳酸酯或Boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基氨基硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、氢化二-异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1′-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1′-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐醋酸(HATU)、醋酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅烷胺(HMDS)、液相色谱-质谱(LCMS)、六甲基二硅烷胺化锂(LiHMDS)、间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正-丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氯-((二-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、吡啶重铬酸盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异-丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔-丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔-丁基二甲基硅基或t-BuMe2Si(TBDMS)、氟化四正丁基铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1′-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅基或Me3Si(TMS)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。当与烷基一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,有机化学命名法(NomenclatureinOrganicChemistry),IUPAC1979PergamonPress,牛津大学)。通用条件本发明化合物可以用下面实施例部分所述的说明性合成反应中所述的多种方法来进行制备。在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂通常可容易地从供应商如AldrichChemicalCo.获得，或者按照文献中所述的操作用本领域技术人员已知的方法来进行制备，所述文献如FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons:纽约,1991,第1-15卷；Rodd′sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1-5卷和增刊；和OrganicReactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。应当意识到，在实施例部分所示的合成反应流程仅是可由其合成本发明化合物的一些方法的示例，可以对这些合成反应流程进行各种修改，参阅本申请包含的公开内容的本领域技术人员将能意识到这些修改。如果需要，可以用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段对该类物质进行定性。除非特别作出相反说明，否则本文所述的反应通常是在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃，通常约0℃至约125℃，更通常和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下进行的。本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中、被加入到任何一种中间体上或者在终产物形成后用已知的取代方法或转化反应加入。如果取代基本身有反应性，则可以用本领域已知的技术对取代基本身进行保护。各种保护基团是现有技术中已知的，且都可以被使用。在“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，Green等,JohnWiley和Sons,1999中可以找到许多可能基团的实例。例如，可以通过硝化来引入硝基，并且硝基可被转换成其它基团，例如通过还原被转换成氨基，通过氨基的重氮化和用卤素替代重氮基来引入卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化来引入酰基。然后，可以用各种方法将酰基转换成相应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。可以将氨基烷基化从而形成单-和二-烷基氨基；可以将巯基和羟基烷基化，从而形成相应的醚。可以用本领域已知的氧化剂对伯醇进行氧化从而形成羧酸或醛，并且可以将仲醇氧化形成酮。因此，可以用取代或变更反应来在包括分离产物在内的起始材料、中间体或终产物分子中提供各种取代基。制备实施例中间体1方法1N*3*-(4-溴-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体1)2-溴-1-氯-5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯在0℃下向4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(15g,54.7mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)的混悬液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(11.7g,65.6mmol,Eq:1.2)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应物浓缩并色谱分离(220gRedisep，5至15％二氯甲烷/己烷)，得到13.84g(80％)浅黄色油状物。(Z)-甲基N-4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基-N′-氰基异硫脲(carbamimidothioate)向2-溴-1-氯-5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯(13.84g,43.7mmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(100mL)的溶液中加入氰胺一钠(3.36g,52.5mmol,Eq:1.2)和甲醇(10mL)。30分钟后，加入碘甲烷(15.9g,7ml,112mmol,Eq:2.56)到该洋红色溶液中，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并溶于～50mL乙腈中。加入100mL水，得到白色沉淀。滤出该白色沉淀，用水冲洗，并空气干燥过夜，得到16.0g(99％)白色固体。N*3*-(4-溴-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体1)在500mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N-4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基-N′-氰基异硫脲(1.45g,3.89mmol,Eq:1.00)与乙醇(15ml)混合，得到白色混悬液。加入肼(1.25g,1.22ml,38.9mmol,Eq:10)，并将反应混合物加热至70℃，搅拌3小时。将反应物冷却，并在振摇下向该反应物中加入水(～40mL)。将所得混悬液过滤，用水洗涤，并在45℃下在真空炉中干燥经过周末。得到白色固体，为所需产物(1.12g,81％产率)。从母液中收集的另一样品为粉红色固体(148mg,～90纯度，9.6％产率)MSm/z356[M+H]中间体2方法1N*3*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体2)(Z)-甲基N-4-溴-3,5-二氯苯基-N′-氰基异硫脲将甲醇钠溶液(2.6ml,1.3mmol,Eq:1.23)加入氰胺(50mg,1.19mmol,Eq:1.12)中，并在室温下搅拌15分钟。将2-溴-1,3-二氯-5-异硫氰酸基苯(300mg,1.06mmol,Eq:1.00)加入反应混合物中，并搅拌1小时。加入碘甲烷(331mg,146μl,2.33mmol,Eq:2.2)，并将该浅黄色溶液在室温下搅拌过夜。将所得混悬液过滤，并空气干燥，得到154mg(43％)所需产物，为浅褐色固体。N*3*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体2)将(Z)-甲基N-4-溴-3,5-二氯苯基-N′-氰基异硫脲(154mg,454μmol,Eq:1.00)和肼(153mg,150μl,4.78mmol,Eq:10.5)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热。3小时后，LCMS检测反应完成，无起始原料。冷却至室温，并搅拌溶液过周末。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,0至10％MeOH/CH2Cl2)，得到80mg(55％)所需产物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.35(s,1H),9.33(s,1H),7.75(s,2H),6.05(s,2H)ppm中间体3方法1N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(中间体3)2-溴-1-氟-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基苯将4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯胺(4.22g,16.4mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(3.44g,1.17ml,34.3mmol,Eq:2.1)悬浮于50％二氯乙烷在水中的混合物(20ml)中。将该浓稠混悬液在0℃剧烈搅拌。向该混合物中逐滴缓慢加入硫光气(2.07g,1.38ml,18.0mmol,Eq:1.1)。加完后，将该混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空干燥，得到4.71g(96％)所需物质，为浅褐色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.84(s,1H)7.96(dd,J＝9.06,2.27Hz,1H)(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4亚硫烷基(sulfanylidene))-甲基-氰胺将2-溴-1-氟-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基苯(4.71g,15.7mmol,Eq:1.00)溶于无水甲醇(30ml)中。加入氰胺一钠(1.00g,15.7mmol,Eq:1)，并将反应物在环境温度下搅拌1小时。逐滴加入碘甲烷(4.46g,1.96ml,31.4mmol,Eq:2)，并将反应物在环境温度下搅拌过夜。过滤该浅褐色混悬液，得到1.91g(34％)所需产物，为粉红色固体。MS+m/z:357.7。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.78(s,3H)7.87(s,1H)7.97(dd,J＝1.00Hz,1H)10.38(br.s,1H)制备N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(中间体3)将肼(1.71g,53.4mmol,Eq:10)加入搅拌过的(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4亚硫烷基)-甲基-氰胺(1.9g,5.34mmol,Eq:1.00)在乙醇(30ml)的混悬液中。将该混合物加热至70℃持续1小时。将反应混合物浓缩至较少体积(～5ml)，并在搅拌中逐滴加入水(～10ml)。将该混悬液搅拌30分钟。过滤沉淀，并用水(～50ml)洗涤，然后在70℃高真空干燥两小时，过滤得到1.73g(95％)所需产物，为浅粉红色固体。MS+m/z:339.9。(M+1)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.03(s,2H)7.81(s,1H)7.86(d,J＝12.13Hz,1H)9.52(s,1H)11.40(s,1H)中间体4方法1N*5*-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体4)2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯将4-溴-3,5-二氟苯胺(5g,24.0mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(5.05g,1.72ml,50.5mmol,Eq:2.1)悬浮于50％二氯乙烷在水中的混合物(24ml)中。将该浓稠混悬液在0℃剧烈搅拌。将硫光气(3.04g,2.03ml,26.4mmol,Eq:1.1)缓慢地逐滴加入该混合物中。加完后，将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，并将滤饼用二氯甲烷洗涤。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到5.18g(86％)所需产物，为灰白色固体，其不经进一步纯化直接使用。(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氰胺将2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯(5.18g,20.7mmol,Eq:1.00)溶于无水甲醇(30.0ml)和二氯甲烷(10ml)中。缓慢加入氰胺一钠(1.33g,20.7mmol,Eq:1)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入碘甲烷(5.88g,2.59ml,41.4mmol,Eq:2)。将反应物在室温下搅拌过夜。将该白色混悬液过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，高真空干燥，得到4.62g(73％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:307。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.74(s,3H)7.47(d,J＝8.69Hz,2H)10.35(s,1H)N5-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(中间体4)将肼(4.84g,151mmol,Eq:10)加入搅拌过的(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氰胺(4.62g,15.1mmol,Eq:1.00)在乙醇(78.9ml)的混悬液中。加入肼过程中反应物变成溶液。将该混合物加热至70℃持续45分钟。将反应混合物浓缩(～10ml)。逐滴加入水(～80ml)，并将该混悬液搅拌30分钟。过滤沉淀，用水(～100ml)洗涤，并在70℃下高真空干燥，得到4.28g(97％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:291.9。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.00(br.s.,2H)7.36(d,J＝10.58Hz,2H)9.37(s,1H)11.35(br.s.,1H)中间体5方法1N*3*-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体5)N-(3-氯-5-氟苯基)乙酰胺向3-氯-5-氟苯胺(5.72g,39.3mmol,Eq:1.00)在EtOH(25mL)的溶液中加入Ac2O(4.87g,4.5ml,47.7mmol,Eq:1.21)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到7.37g(100％)所需产物，为白色固体。N-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)乙酰胺在室温水浴中向N-(3-氯-5-氟苯基)乙酰胺(5g,26.7mmol,Eq:1.00)在AcOH(50mL)的溶液中逐滴加入溴(5.58g,1.8ml,34.9mmol,Eq:1.31)。将反应物在室温下搅拌过夜。另外加入1.5mL溴。将反应物小心倒入冰水中。过滤沉淀，并用水洗涤。将～9g粗产物经色谱分离(200Silicycle,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到5.99g(84％)所需产物，为白色固体。4-溴-3-氯-5-氟苯胺将N-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)乙酰胺(2.93g,11.0mmol,Eq:1.00)和HCl(44.4g,37ml,222mmol,Eq:20.2)在乙醇(35ml)中的溶液在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯中，用NaOH溶液(8.8g在20mL水)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到2.37g(96％)所需产物，为浅黄色固体。2-溴-1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基苯0℃下向碳酸钙(2.64g,26.4mmol,Eq:2.5)和硫光气(1.46g,975μl,12.7mmol,Eq:1.2)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入4-溴-3-氯-5-氟苯胺(2.37g,10.6mmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入26mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥，得到2.46g(87％)所需产物，为浅黄色固体。N-((4-溴-3-氯-5-氟苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向2-溴-1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基苯(2.46g,9.23mmol,Eq:1.00)在MeOH(20mL)的溶液中加入氰胺一钠(627mg,9.79mmol,Eq:1.06)。30分钟后，加入碘甲烷(2.62g,1.15ml,18.5mmol,Eq:2)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混悬液滤出固体，并在低真空(housevacuum)下干燥，得到2.19g(74％)所需产物，为白色固体。N*3*-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(中间体5)向N-((4-溴-3-氯-5-氟苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(2.19g,6.75mmol,Eq:1.00)在乙醇(30mL)的溶液中加入肼(2.16g,2.12ml,67.5mmol,Eq:10)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物浓缩，悬浮于Et2O中并过滤，得到1.03g所需产物，为白色固体。将滤液放置后沉淀并过滤，得到919mg所需产物，为白色固体。将固体合并，得到1.95g(94％)总产物。MSm/z306,308[M+H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物1)4-(4-溴苯基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g,5.66mmol,Eq:1.07)、4-溴苯硫酚(1g,5.29mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(1.57g,11.4mmol,Eq:2.15)在乙腈(50mL)中的混悬液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，并将粗的残余物色谱分离(80gRedisep,5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.35g(69％)无色油状物。4-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(4-溴苯基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.35g,3.63mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(20mL)的混悬液中加入mCPBA(2.27g,10.1mmol,Eq:2.79)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3猝灭，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠溶液洗涤3次。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并色谱分离(40gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.157g(79％)无色油状物。4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.157g,2.86mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.82g,7.15mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(1.26g,12.9mmol,Eq:4.5)在二噁烷(15mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(249mg,340μmol,Eq:0.119)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(40gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.248g浅黄色固体的所需产物，含有～50％的二(频哪醇基)二硼杂质。4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(400mg,1.46mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(386mg,3.64mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(249mg,215μmol,Eq:0.148)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.248g,1.38mmol,Eq:0.949)在二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液，然后加入水(2mL)。将该混悬液用氩气在超声下脱气5分钟，然后在125℃下在微波反应器中加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并将粗的残余物色谱分离(40gRedisep,10％至30％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到450mg(60％)浅黄色泡沫。4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向碳酸钙(217mg,2.17mmol,Eq:2.5)和4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(450mg,867μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(135mg,90μl,1.17mmol,Eq:1.35)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2.5mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。将460mg粗产物色谱分离(24gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到351mg(72％)白色泡沫状固体。4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(351mg,626μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷的溶液中加入氰胺一钠(48.1mg,751μmol,Eq:1.2)和甲醇。30分钟后，加入碘甲烷(227mg,100μl,1.6mmol,Eq:2.56)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,50至80％乙酸乙酯/己烷)，得到304mg(79％)无色油状物。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物1)向4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(304mg,491μmol,Eq:1.00)在乙醇(10mL)的溶液中加入肼(153mg,150μl,4.78mmol,Eq:9.73)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩并经色谱分离(RedisepGold24g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到255mg(86％)白色固体。MSm/z:599[M-H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物2)3-((4-溴苯基硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.51g,5.41mmol,Eq:1.29)、4-溴苯硫酚(791mg,4.18mmol,Eq:1.00)和碳酸铯(3.41g,10.5mmol,Eq:2.5)在丙酮(40mL)中的混悬液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，并将2.13g粗产物经色谱分离(80gRedisep,5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.94g无水油状物的所需产物，含有部分哌啶甲酸酯起始原料杂质。3-((4-溴苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((4-溴苯基硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.62g,4.19mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(25mL)的混悬液中加入mCPBA(2.82g,12.6mmol,Eq:3)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3溶液猝灭，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠溶液洗涤三次。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并将粗的残余物经色谱分离(40gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.18g(67％)白色固体。3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((4-溴苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.18g,2.82mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.79g,7.05mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(1.25g,12.7mmol,Eq:4.5)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(253mg,346μmol,Eq:0.123)。将反应物在Ar气球中于85℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(40gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到450mg(34％)浅黄色油状物，含有频哪醇二硼杂质(～20％)3-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(450mg,1.64mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(434mg,4.1mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(284mg,246μmol,Eq:.15)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.6g,1.72mmol,Eq:1.05)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液用Ar在超声下脱气5分钟，然后在125℃下微波加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥。2g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％-30％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到170mg(20％)，浅黄色油状物。3-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向碳酸钙(89mg,889μmol,Eq:2.79)和3-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(170mg,319μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(52.5mg,35μl,457μmol,Eq:1.43)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。用硫酸钠干燥。经色谱分离(12gRedisep,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到134mg(73％)无色油状物。3-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(134mg,233μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(19mg,297μmol,Eq:1.27)和甲醇(0.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(82.7mg,36.4μl,583μmol,Eq:2.5)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,50至65％乙酸乙酯/己烷)，得到95mg(65％)无色油状物。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物2)向3-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(95mg,150μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(51.1mg,50μl,1.59mmol,Eq:10.6)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Supelco11g,1-10％甲醇/二氯甲烷)，得到77mg(83％)白色固体。MSm/z613[M-H]方法1,7(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(化合物3)(S)-1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯0℃下向(S)-3,3-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)丁-1-酮(500mg,2.95mmol,Eq:1.00)和Et3N(598mg,823μl,5.91mmol,Eq:2)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(793mg,3.1mmol,Eq:1.05)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.21g粗产物经色谱分离(40gAnalogix,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到982mg(85％)所需化合物，为白色固体。(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯向(S)-1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(982mg,2.52mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.6g,6.29mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(1.11g,11.3mmol,Eq:4.5)在二噁烷(15mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(220mg,301μmol,Eq:0.119)。将反应物在Ar气球中于85℃加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.43g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20至40％乙酸乙酯/己烷)，得到880mg(80％)所需产物，为浅黄色油状物，含有频哪醇二硼杂质(～50％)。(S)-1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(400mg,1.46mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(386mg,3.64mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(269mg,233μmol,Eq:0.160)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(880mg,2.01mmol,Eq:1.38)在二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液，然后加入水(2mL)。将该混悬液用Ar在超声下脱气5分钟，然后在125℃下微波加热2小时。用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥。将1.59g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至30％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到255mg(35％)所需产物，为浅黄色油状物。(S)-1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯0℃下向碳酸钙(126mg,1.26mmol,Eq:2.5)和(S)-1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(255mg,505μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(75.0mg,50μl,652μmol,Eq:1.29)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥。140mg(51％)所需产物，为浅黄色油状物，nmr检测含有微量杂质。(2S)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯向(S)-1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(140mg,256μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(4mL)的溶液中加入氰胺一钠(19.7mg,307μmol,Eq:1.2)和甲醇(0.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.5)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,50至75％乙酸乙酯/己烷)，得到64mg(42％)所需产物，为浅黄色油状物。(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(化合物3)向(2S)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(64mg,106μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(35.7mg,35μl,1.12mmol,Eq:10.5)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Supelco11g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到34mg(55％)所需产物，为白色固体。MSm/z587[M+H]方法1,7N*3*-{2-氯-6-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-磺酰基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物4)向N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(91mg,169μmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)的混悬液中加入3,3,3-三氟丙醛(22mg,196μmol,Eq:1.16)，然后加入氰基硼氢化钠(21mg,334μmol,Eq:1.97)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液碱化，并用EtAOc萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。经色谱分离(12gRedisepGold,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到48mg白色固体，为游离胺。向48mg胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的2mL的HCl溶液(室温下将0.2ml的AcCl加至2mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干，溶于1mL甲醇中，并用乙醚研磨，得到白色固体。滤出固体，并用乙醚冲洗。在70℃下高真空干燥过夜，得到46mg(43％)灰白色固体。MSm/z597[M+H]方法1,7N*3*-{2-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-磺酰基]-6-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物5)向N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(80mg,149μmol,Eq:1.00)在甲醇(8mL)的混悬液中加入3,3-二甲基丁醛(23.9mg,30.0μl,239μmol,Eq:1.61)，然后加入氰基硼氢化钠(19.4mg,309μmol,Eq:2.07)。将反应物在室温下搅拌过夜。将粗的反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释。并用碳酸钠水溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取3次，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(12gRedisep,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到60mg白色固体，为游离胺。向60mg胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的3mL的HCl溶液(室温下将0.3ml的AcCl加至3mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。立即形成白色沉淀。搅拌6小时。滤出固体，并用乙醚冲洗。在70℃下高真空干燥过夜，得到60mg(65％)白色固体。MSm/z585[M+H]方法1,73-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物6)3-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g,9.94mmol,Eq:1.00)和吡啶(5.87g,6.00ml,74.2mmol,Eq:7.47)在二氯甲烷(25mL)的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.37g,12.4mmol,Eq:1.25)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌经过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用CuSO4溶液、1NHCl、碳酸钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。3.3g粗产物经色谱分离(80gRedisep,10至35％乙酸乙酯/己烷)，得到3.17g(90％)所需产物，为无色油状物。3-(4-溴苯基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向NaH(498mg,12.5mmol,Eq:1.4)在THF(15mL)的混悬液中加入4-溴苯硫酚(2.02g,10.7mmol,Eq:1.2)。将该混悬液搅拌5分钟，然后加入3-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.17g,8.92mmol,Eq:1.00)在THF(15mL)中的溶液。将所得溶液回流加热过夜。将反应物冷却至室温，并用水(10mL)猝灭，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥。将4g粗产物经色谱分离(80gRedisep,0至10至15％乙酸乙酯/己烷)，得到900mg(27％)所需产物，为无色油状物。3-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(4-溴苯基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(900mg,2.42mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(15mL)的混悬液中加入mCPBA(1.63g,7.25mmol,Eq:3)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3溶液猝灭，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥。1.3g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到908mg(93％)所需产物，为无色油状物。3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(908mg,2.25mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.43g,5.61mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(992mg,10.1mmol,Eq:4.5)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(195mg,267μmol,Eq:0.119)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。2.19g粗产物经色谱分离(40gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到535mg(53％)所需产物，为白色油状固体(包含～20％频哪醇二硼杂质)3-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(303mg,1.1mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(292mg,2.76mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(238mg,206μmol,Eq:0.187)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(535mg,1.19mmol,Eq:1.07)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后在油浴中于110℃加热过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至30％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到399mg(70％)所需产物，为黄色固体。3-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向碳酸钙(207mg,2.07mmol,Eq:2.69)和3-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(399mg,769μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(112mg,75μl,978μmol,Eq:1.27)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2mL1NHCl。分离有机层，并再次用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥。将500mg粗产物经色谱分离(24gRedisep,10至15％乙酸乙酯/己烷)，得到339mg(79％)所需产物，为无色油状物。3-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(339mg,604μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(52mg,812μmol,Eq:1.34)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(227mg,100μl,1.6mmol,Eq:2.65)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,50至75％乙酸乙酯/己烷)，得到292mg(78％)所需产物，为浅黄色油状物。3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物6)向3-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(292mg,472μmol,Eq:1.00)在乙醇(10mL)的溶液中加入肼(153mg,150μl,4.78mmol,Eq:10.1)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep24g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到266mg(94％)白色固体。MSm/z545[M+H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物7)4-((4-溴苯基硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.506g,5.41mmol,Eq:1.29)、4-溴苯硫酚(791mg,4.18mmol,Eq:1.00)和碳酸铯(3.41g,10.5mmol,Eq:2.5)在丙酮(40mL)中的混悬液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤。将滤液浓缩，并将2.2g粗产物经色谱分离(80gRedisep,5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.71g所需产物，为无色油状物，含有微量哌啶起始原料杂质。4-((4-溴苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-((4-溴苯基硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(900mg,2.33mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(15mL)的混悬液中加入mCPBA(1.31g,5.82mmol,Eq:2.5)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3溶液猝灭，并用饱和碳酸钠溶液洗涤3次。将有机萃取物用硫酸钠干燥。将0.9g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至35％乙酸乙酯/己烷)，得到684mg(70％)所需产物，为无色油状物。4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-((4-溴苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(684mg,1.64mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.04g,4.09mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(722mg,7.36mmol,Eq:4.5)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(143mg,195μmol,Eq:0.120)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到616mg白色蜡状固体，含有～50％频哪醇二硼杂质。4-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(215mg,783μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(193mg,1.82mmol,Eq:2.32)和Pd(Ph3P)4(139mg,120μmol,Eq:0.154)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(616mg,794μmol,Eq:1.01)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后在125℃下微波加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至10％至20％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到191mg(46％)所需产物，为浅黄色固体。4-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(100mg,1.00mmol,Eq:2.8)和4-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(191mg,358μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(60.0mg,40μl,522μmol,Eq:1.46)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层。将水层再次用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥。将180mg粗产物经色谱分离(24gRedisep,10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到168mg(82％)所需产物，为白色固体。4-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(168mg,292μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(22.4mg,351μmol,Eq:1.2)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(114mg,50μl,800μmol,Eq:2.74)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,40至75％乙酸乙酯/己烷)，得到133mg(72％)所需产物，为白色固体。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物7)向4-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(133mg,210μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(66.4mg,65μl,2.07mmol,Eq:9.86)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Supelco11g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到114mg(88％)所需产物，为白色固体。MSm/z613[M-H]方法64′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺(化合物8)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100mg,310μmol,Eq:1.00)、4-(叔丁基氨基甲酰基)苯基硼酸(103mg,464μmol,Eq:1.5)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和四(三苯基膦)钯(0)(38mg,32.9μmol,Eq:0.106)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)，然后加入水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，并将反应物在125℃微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。300mg粗产物经色谱分离(24gRedisepGold,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到120mg所需产物和起始原料杂质。制备型平板色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体，其包含杂质。将该固体悬浮于二氯甲烷中，过滤，并用二氯甲烷冲洗。35mg(27％)所需产物，为白色固体。MSm/z419[M+H]方法6戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺(化合物9)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)戊酰胺在0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg,2.28mmol,Eq:1.00)和Et3N(345mg,475μl,3.41mmol,Eq:1.49)在THF(10mL)的溶液中加入戊酰氯(328g,330ml,2.72mol,Eq:1190)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(40gRedisep,10至30％EtAOc/己烷)，得到521mg(75％)所需产物，为白色固体。戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺(化合物9)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)戊酰胺(138mg,455μmol,Eq:1.47)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将262mg粗产物经色谱分离(24gRedisepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到100mg包含所需产物的褐色油状物，含有杂质。将该化合物经制备型平板色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化两次，得到42mg(32％)所需产物，为白色固体。MSm/z419[M+H]方法1,7N*3*-[4-(2-叔丁基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物10)5-溴-N-叔丁基-2-甲基苯磺酰胺在0℃下向2-甲基丙-2-胺(905mg,1.3ml,12.4mmol,Eq:1.33)和Et3N(1.89g,2.6ml,18.7mmol,Eq:2.01)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入5-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(2.5g,9.27mmol,Eq:1.00)。该溶液立即变为白色混悬液。将反应混合物逐渐加温至室温，并在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将2.6g粗产物经色谱分离(80gAnalogix,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到2.18g(77％)所需产物，为白色固体。5-溴-2-(溴甲基)-N-叔丁基苯磺酰胺向5-溴-N-叔丁基-2-甲基苯磺酰胺(1.46g,4.77mmol,Eq:1.00)在CCl4(25mL)的溶液中加入过氧化苯甲酰(120mg,495μmol,Eq:0.104)和NBS(852mg,4.79mmol,Eq:1.00)。将反应混合物回流加热过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(80gRedisep,0至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.26g(69％)所需产物，为白色固体。6-溴-2-叔丁基-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物0℃下将NaH(140mg,3.51mmol,Eq:1.3)加入5-溴-2-(溴甲基)-N-叔丁基苯磺酰胺(1.04g,2.7mmol,Eq:1.00)在DMF(10mL)的溶液中。将反应混合物逐渐加温至室温过夜。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3次。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到552mg(67％)所需产物，为白色固体。2-叔丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物将装有反应物1(552mg,1.81mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.15g,4.54mmol,Eq:2.5)、乙酸钾(801mg,8.17mmol,Eq:4.5)和PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(133mg,181μmol,Eq:.1)的100mL圆底烧瓶用氩气脱气5分钟。加入二噁烷(15mL)，并将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将2g粗产物经色谱分离(24gRedisep20-50EtOA/己烷)，得到874mg灰白色固体，包含所需产物和频哪醇二硼杂质。4-(2-叔丁基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-3-氯-5-三氟甲基-苯基胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(400mg,1.46mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(386mg,3.64mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(168mg,146μmol,Eq:.1)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入反应物2(637mg,1.81mmol,Eq:1.24)在二噁烷(6ml)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20％至30％EOAc/己烷)，得到195mg(32％)所需产物，为浅黄色油状物。2-叔丁基-6-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物在0℃下向碳酸钙(121mg,1.21mmol,Eq:2.61)和[反应物]在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(75.0mg,50μl,652μmol,Eq:1.41)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取水层两次。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(24gRedisep0至10％乙酸乙酯/己烷)，得到136mg(64％)所需产物，为白色固体。向反应物1(136mg,295μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(29mg,453μmol,Eq:1.54)和甲醇(0.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(136mg,60μl,960μmol,Eq:3.25)，并将反应物在室温下搅拌经过周末。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到85mg(56％)所需产物，为白色固体。N*3*-[4-(2-叔丁基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物10)向反应物1(85mg,164μmol,Eq:1.00)在乙醇(8mL)的溶液中加入肼(51.1mg,50μl,1.59mmol,Eq:9.73)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到67mg(83％)所需产物，为白色固体。MSm/z501[M+H]方法1,7N*3*-{2-氯-6-三氟甲基-4′-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-磺酰基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物11)向N3-(2-氯-4′-(哌啶-3-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(136mg,253μmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)的混悬液中加入3,3,3-三氟丙醛(35mg,312μmol,Eq:1.23)，然后加入氰基硼氢化钠(31.8mg,506μmol,Eq:2)。将该白色浆体在室温下搅拌过夜。将所得浑浊溶液浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用碳酸钠水溶液分配。将水层用EtAOc再萃取两次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并将粗的残余物经色谱分离(12gRedisepGold,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到82mg白色固体，为游离胺。向82mg胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的2mL的HCl溶液(室温下将0.4ml的AcCl加至4mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。将该溶液搅拌6小时。将反应物浓缩，溶于1mL甲醇中，并用乙醚研磨，得到白色沉淀。将其过滤，并用乙醚冲洗，并在70℃下高真空干燥，得到68mg(42％)所需产物，为白色固体。MSm/z597[M+H]方法6N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基甲基]-甲磺酰胺(化合物12)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、4-(甲磺酰胺基甲基)苯基硼酸(108mg,471μmol,Eq:1.52)、碳酸钠(84mg,793μmol,Eq:2.56)和Pd(Ph3P)4(43mg,37.2μmol,Eq:0.120)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将300mg粗产物经色谱分离(24gSupelco,100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，得到140mg橙色油状物，包含所需产物和杂质。经制备型平板色谱进一步纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到60mg(45％)所需产物，为黄色固体。MSm/z427[M+H]方法1,7N-{(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物13)(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)甲磺酰胺0℃下向(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(1g,5.00mmol,Eq:1.00)和吡啶(1.37g,1.4ml,17.3mmol,Eq:3.46)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入Ms-Cl(1.43g,975μl,12.5mmol,Eq:2.5)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。1.91g粗产物经色谱分离(80gRedisep0至20至40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.008g(73％)所需产物，为黄色固体。(S)-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)甲磺酰胺向(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)甲磺酰胺(1.008g,3.62mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(2.3g,9.06mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(1.8g,18.3mmol,Eq:5.06)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(269mg,368μmol,Eq:0.102)。在N2气球中将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。1.4g粗产物经色谱分离(80gRedisep,20至50％乙酸乙酯/己烷)，得到473mg(40％)所需产物，为白色固体，包含一些频哪醇二硼杂质。(S)-N-(1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(200mg,729μmol,Eq:1.00)、(S)-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)甲磺酰胺(473mg,727μmol,Eq:0.998)、碳酸钠(193mg,1.82mmol,Eq:2.5)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(58mg,82.6μmol,Eq:0.113)在二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)中的溶液的微波瓶在110℃下以常规加热方式加热过夜。将反应混合物浓缩。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将500mg粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至25％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到75mg(26％)所需产物，为白色固体。(S)-N-(1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺在0℃下向碳酸钙(117mg,1.17mmol,Eq:3.06)和(S)-N-(1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(150mg,382μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(52.7mg,35.1μl,458μmol,Eq:1.2)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到120mg(72％)所需产物，为灰白色固体。N-((1S)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺向(S)-N-(1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(120mg,276μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(20mg,312μmol,Eq:1.13)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.32)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,25％至75％乙酸乙酯/己烷)，得到56mg(41％)所需产物，为黄色固体。N-{(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物13)向N-((1S)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(56mg,114μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(45.9mg,45μl,1.43mmol,Eq:12.6)。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温。无沉淀。浓缩并经色谱分离(11gSupelco,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到42mg(76％)所需产物，为白色固体。MSm/z475[M+H]方法6N*3*-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物14)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷向4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(498mg,1.64mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.04g,4.11mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(760mg,7.74mmol,Eq:4.71)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(126mg,172μmol,Eq:0.105)。将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.4g粗产物经色谱分离(80gRedisep，0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到627mg所需产物，为褐色固体,包含一些频哪醇二硼杂质。N*3*-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物14)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(163mg,464μmol,Eq:1.5)、碳酸钠(92mg,868μmol,Eq:2.8)和双(二-叔丁基膦基)二茂铁基二氯化钯(39mg,0.060mmol,Eq:0.193)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(24gRedisepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到43mg。NMR显示产物与脱Br杂质。与8237-68(17mg)合并，并经HPLC纯化：22.5mg(16％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z466[M+H]方法1,7N*3*-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物15)4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚0℃下向4-溴-1H-吲哚(506mg,2.58mmol,Eq:1.00)在5mLTHF的溶液中加入NaH(60％,250mg,6.25mmol,Eq:2.42)。移去冰浴。30分钟后，将反应物冷却至0℃，并加入Ms-Cl(588mg,400μl,5.13mmol,Eq:1.99)。逐渐加温至室温过夜。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。将720mg粗产物经色谱分离(40gRedisep,100％己烷至15％乙酸乙酯/己烷)，得到428mg(62％)所需产物，为浅黄色油状物，包含～8％吲哚杂质。1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚向4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(428mg,1.56mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(992mg,3.91mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(644mg,6.56mmol,Eq:4.2)在二噁烷(15mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(114mg,156μmol,Eq:.1)。将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(80gRedisep,10至20％乙酸乙酯/己烷)，得到432mg(86％)所需产物，为无色油状物，包含微量吲哚杂质。N*3*-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物15)向装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(149mg,464μmol,Eq:1.5)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μmol,Eq:0.106)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(23gSupelco,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到91mg所需产物和杂质。经制备型平板色谱进一步纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到62mg不纯的产物。SFC纯化，得到19mg(14％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z437[M+H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物16)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向4-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g,2.47mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.58g,6.22mmol,Eq:2.52)和乙酸钾(1.09g,11.1mmol,Eq:4.5)在二噁烷(15mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(286mg,391μmol,Eq:0.158)。在N2气球中将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.4g粗产物经色谱分离(80gRedisep,20至50％乙酸乙酯/己烷)，得到742mg(67％)所需产物，为灰白色固体。4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(375mg,1.37mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(367mg,3.46mmol,Eq:2.53)和Pd(Ph3P)4(158mg,137μmol,Eq:.1)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(742mg,1.64mmol,Eq:1.2)在二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液，然后加入水(2mL)。将该混悬液在超声下脱气5分钟，然后在110℃下微波加热1小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并将有机萃取物用硫酸钠干燥。将1.5g粗产物经色谱分离(40gRedisep,15％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到503mg(71％)所需产物，为橙色油状物。4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(242mg,2.42mmol,Eq:2.5)和4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(503mg,967μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(133mg,89.0μl,1.16mmol,Eq:1.2)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2.5mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。381mg(70％)所需产物，为橙色油状物。4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(381mg,678μmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(52mg,812μmol,Eq:1.2)。30分钟后，加入碘甲烷(250mg,110μl,1.76mmol,Eq:2.6)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到188mg(45％)所需产物，为黄色固体。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物16)向4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(188mg,303μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(102mg,100μl,3.19mmol,Eq:10.5)。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温，并过滤混悬液，得到57mg白色固体，包含所需产物。将滤液浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到另外93mg所需产物，为白色固体，得到150mg(82％)总产物。MSm/z600[M-H]方法1,7N*3*-{2-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-磺酰基]-6-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物17)向N3-(2-氯-4′-(哌啶-3-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(实施例30)(40mg,74.4μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的混悬液中加入3,3-二甲基丁醛(12.0mg,15μl,120μmol,Eq:1.61)，然后加入氰基硼氢化钠(9.7mg,154μmol,Eq:2.07)。用乙酸乙酯稀释，并用硫酸钠水溶液碱化，分离有机萃取物。用EtAOc再萃取水层两次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并经色谱分离(12gRedisep,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到27mg白色固体，为游离胺产物。向27mg的胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的2mL的HCl溶液(室温下将0.2ml的AcCl加至2mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。搅拌6小时。过滤该混悬液，得到白色固体，将其用乙醚冲洗。在65℃下低真空干燥经过周末，得到26mg(56％)所需产物，为白色固体。MSm/z585[M+H]方法1,74′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺(化合物18)5-溴-N-叔丁基-2-甲基苯磺酰胺0℃下向2-甲基丙-2-胺(905mg,1.3ml,12.4mmol,Eq:1.33)和Et3N(1.89g,2.6ml,18.7mmol,Eq:2.01)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入5-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(2.5g,9.27mmol,Eq:1.00)。该溶液立即变成白色混悬液。将反应混合物逐渐加温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤,用硫酸钠干燥。将2.6g粗产物经色谱分离(80gAnalogix,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到2.18g(77％)所需产物，为白色固体。N-叔丁基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将装有5-溴-N-叔丁基-2-甲基苯磺酰胺(750mg,2.45mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.55g,6.12mmol,Eq:2.5)、乙酸钾(1.08g,11.0mmol,Eq:4.5)和PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(90mg,123μmol,Eq:0.0502)的100mL圆底烧瓶用氩气脱气5分钟。加入二噁烷(10mL)，并将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。2g粗产物经色谱分离(40gRedisep10至25％EtOA/己烷)，得到540mg(62％)所需产物，为白色固体。4′-氨基-N-叔丁基-2′-氯-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(352mg,1.28mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(340mg,3.21mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(142mg,123μmol,Eq:0.0958)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入N-叔丁基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(540mg,1.53mmol,Eq:1.19)在二噁烷(4mL)中的溶液，然后加入水(1mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20％至30％EOAc/己烷)，得到458mg(85％)所需产物，为无色油状物。N-叔丁基-2′-氯-4′-异硫氰酸基-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺在0℃下向碳酸钙(313mg,3.13mmol,Eq:2.87)和4′-氨基-N-叔丁基-2′-氯-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(163mg,108μl,1.41mmol,Eq:1.3)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。9/209am，TLC检测反应完全。缓慢加入3mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取水层两次。用硫酸钠干燥，经色谱分离(24gRedisep10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到425mg(84％)所需产物，为白色泡沫状固体。N-叔丁基-2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺向N-叔丁基-2′-氯-4′-异硫氰酸基-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(79mg,1.23mmol,Eq:1.34)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(340mg,150μL,2.4mmol,Eq:2.61)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,20至40％乙酸乙酯/己烷)，得到375mg(79％)白色固体。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺(化合物18)向N-叔丁基-2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-4-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(375mg,720μmol,Eq:1.00)在乙醇(10mL)的溶液中加入肼(204mg,200μl,6.37mmol,Eq:8.85)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep24g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到333mg(92％)所需产物，为白色。MSm/z503[M+H]方法6N*3*-[2-氯-4′-甲氧基-3′-(丙烷-2-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)4-溴-2-(异丙基磺酰基)-1-甲氧基苯将5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1g,3.5mmol,Eq:1.00)、亚硫酸钠(817mg,6.48mmol,Eq:1.85)和碳酸氢钠(588mg,7.00mmol,Eq:2)在水(10mL)中的溶液在95℃加热1小时。将反应物冷却至室温，并加入四丁基溴化铵(126mg,391μmol,Eq:0.112)和2-碘丙烷(3.4g,2mL,20.0mmol,Eq:5.71)，并将反应物70℃加热6小时，然后在室温下搅拌经过周末。用水稀释，用二氯甲烷萃取3次，并用硫酸钠干燥。将1.2g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至35％乙酸乙酯/己烷)，得到670mg(65％)所需产物，为白色固体。2-(3-(异丙基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷向4-溴-2-(异丙基磺酰基)-1-甲氧基苯(670mg,2.29mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.45g,5.71mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(897mg,9.14mmol,Eq:4)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(171mg,234μmol,Eq:0.102)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。1.8g粗产物经色谱分离(40gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到726mg(93％)所需产物，为无色油状物,包含一些频哪醇二硼杂质。N*3*-[2-氯-4′-甲氧基-3′-(丙烷-2-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)将装有N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,701μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(186mg,1.75mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(120mg,104μmol,Eq:0.148)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入2-(3-(异丙基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(726mg,1.07mmol,Eq:1.52)在二噁烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在油浴中于110℃下加热过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。1g粗产物经色谱分离(24gRedisepGold,1％至10％甲醇/二氯甲烷)，得到195mg黄色固体，包含所需产物和其它杂质。经SFC进一步纯化，得到18mg(4％)所需产物，为浅褐色固体。MSm/z490[M+H]方法1,7N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物20)将AcCl(1.1g,1ml,14.1mmol,Eq:33.1)缓慢加入10的甲醇(放热)中，并冷却至室温。将该溶液加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物1)(255mg,424μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干。将粗的油状物溶于0.5mL甲醇中，用Et2O研磨，并过滤该混悬液，得到213mg(93％)所需产物，为白色固体。MSm/z501[M+H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物21)4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(999mg,4.54mmol,Eq:1.00)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(914mg,4.54mmol,Eq:1.00)和三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(15mL)的溶液中逐滴加入(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(10mL)中的溶液。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤,用硫酸钠干燥，并经色谱分离(80gRedisep,5至15％乙酸乙酯/己烷)，得到560mg(31％)所需产物，为无色油状物。4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(330mg,1.2mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(340mg,3.21mmol,Eq:2.67)和Pd(Ph3P)4(208mg,180μmol,Eq:.15)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(560mg,1.39mmol,Eq:1.15)在二噁烷(4mL)中的溶液，然后加入水(1mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20％至30％EOAc/己烷)，得到250mg(44％)所需产物，为无色油状物。4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(153mg,1.53mmol,Eq:2.88)和4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg,531μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入硫光气(90.0mg,60μl,783μmol,Eq:1.47)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取水层两次。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(24gRedisep，0至15％乙酸乙酯/己烷)，得到175mg(64％)所需产物，为无色油状物。4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(175mg,341μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(33.2mg,519μmol,Eq:1.52)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(145mg,64.0μL,1.02mmol,Eq:3)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到135mg(70％)所需产物，为无色油状物。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物21)向4-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(135mg,236μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(81.7mg,80μl,2.55mmol,Eq:10.8)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1-8％甲醇/二氯甲烷)，得到116mg(89％)所需产物，为白色固体。MSm/z497[M+H-t-Bu]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物22)2-氯-4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(250mg,911μmol,Eq:1.00)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪(412mg,1.12mmol,Eq:1.23)、碳酸钠(248mg,2.34mmol,Eq:2.57)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(63.9mg,91.1μmol,Eq:.1)在二甲氧基乙烷(4mL)/水(1ml)中的溶液的微波瓶在110℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将500mg粗产物经色谱分离(40gRedisep,50至75％乙酸乙酯/己烷)，得到162mg(41％)所需产物，为无色油状物。1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)-4-甲基哌嗪在0℃下向碳酸钙(126mg,1.26mmol,Eq:3.37)和硫光气(75.0mg,50μl,652μmol,Eq:1.75)在二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:25.3)/水(10.0g,10.0ml,555mmol,Eq:90.2)的混悬液中加入2-氯-4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-胺(162mg,373μmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。123mg(69％)所需产物，为黄色油状物。N-((2-氯-4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)-4-甲基哌嗪(123mg,258μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(21.6mg,337μmol,Eq:1.31)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.48)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,10％甲醇/二氯甲烷)，得到51mg(37％)所需产物，为浅黄色油状物，N*3*-[2-氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物22)向N-((2-氯-4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(51mg,95.5μmol,Eq:1.00)在乙醇(3mL)的溶液中加入肼(30.6mg,30.0μl,955μmol,Eq:10)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经制备型平板色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到16mg(33％)所需产物，为白色固体。MSm/z517[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-6-氟-4′-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物23)将N3-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体5)(100mg,326μmol,Eq:1.00)、4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(112mg,489μmol,Eq:1.5)、碳酸钠(86.4mg,816μmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4在二噁烷(2mL)/水(0.5mL)中的溶液在95℃加热过夜。LCMS指示转化不完全。加入2.5mL二噁烷，并在100℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(24gSupelco,100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，得到起始原料和产物的混合物。进一步SFC纯化，得到22mg(17％)所需产物，为浅褐色固体。MSm/z410[M+H]方法1,7N-{(R)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物24)(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)甲磺酰胺0℃下向(R)-1-(4-溴苯基)乙胺(1g,5.00mmol,Eq:1.00)和吡啶(587mg,600μl,7.42mmol,Eq:1.48)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入Ms-Cl(676mg,460μl,5.9mmol,Eq:1.18)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、盐水洗涤,用硫酸钠干燥。1.04g粗产物经色谱分离(40gRedisep0至50％乙酸乙酯/己烷)，得到656mg(47％)所需产物，为灰白色固体。(R)-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)甲磺酰胺向(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)甲磺酰胺(656mg,2.36mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.853g,7.3mmol,Eq:3.09)和乙酸钾(1.06g,10.8mmol,Eq:4.58)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(185mg,253μmol,Eq:0.107)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。1.5g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20至50％乙酸乙酯/己烷)，得到917mg白色固体，包含所需产物和频哪醇二硼杂质。(R)-N-(1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(304mg,1.11mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(292mg,2.76mmol,Eq:2.49)和Pd(Ph3P)4(211mg,183μmol,Eq:0.165)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入(R)-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)甲磺酰胺(917mg,1.13mmol,Eq:1.02)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，随后加入水(1.5mL)。将该混悬液用超声脱气5分钟，然后在110℃微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1.3g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至25％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到140mg(32％)所需产物，为浅黄色固体。(R)-N-(1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺在0℃下向碳酸钙(179mg,1.78mmol,Eq:3.06)和(R)-N-(1-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(229mg,583μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(90.0mg,60μl,783μmol,Eq:1.34)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2mL1NHCl。分离有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到220mg(87％)所需产物，为黄色固体。N-((1R)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺向(R)-N-(1-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(220mg,506μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(44mg,687μmol,Eq:1.36)。30分钟后，加入碘甲烷(182mg,80μl,1.28mmol,Eq:2.53)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到144mg(58％)所需产物，为黄色固体。N-{(R)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物24)向N-((1R)-1-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(115mg,233μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(81.7mg,80μl,2.55mmol,Eq:10.9)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到68mg(61％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z475[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(哌啶-3-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物25)将AcCl(552mg,500μl,7.03mmol,Eq:67.6)缓慢加入5mL甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入3-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物2)(64mg,104μmol,Eq:1.00)在甲醇(3mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将所得混悬液过滤，得到55mg(96％)所需产物，为白色固体。MSm/x515[M+H]方法1,74-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-丁腈(化合物26)4-(2′,6′-二氯-4′-硝基联苯-4-基氧基)丁腈将2′,6′-二氯-4′-硝基联苯-4-醇(175mg,616μmol,Eq:1.00)、碳酸钾(183mg,1.32mmol,Eq:2.15)和4-溴丁腈(186mg,125μL,1.26mmol,Eq:2.04)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，并用1NHCl和盐水洗涤。用硫酸钠干燥。0.4g粗产物经色谱分离(24gRedisep,5至15％乙酸乙酯/己烷)，得到150mg(69％)所需产物，为灰白色固体。4-(4′-氨基-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)丁腈将4-(2′,6′-二氯-4′-硝基联苯-4-基氧基)丁腈(1.19g,3.39mmol,Eq:1.00)、铁(977mg,17.5mmol,Eq:5.16)和氯化铵(1.85g,34.6mmol,Eq:10.2)在甲醇(20mL)/水(10mL)中的溶液在60℃加热过夜。经硅藻土过滤。用甲醇/乙酸乙酯洗涤。浓缩除去甲醇。用乙酸乙酯稀释，分离有机相。将有机萃取物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。经1.1粗产物经色谱分离(80gAnalogix,20至40％乙酸乙酯/己烷)，得到618mg(57％)所需产物，为浅黄色固体。4-(2′,6′-二氯-4′-异硫氰酸基联苯-4-基氧基)丁腈在0℃下向碳酸钙(543mg,5.42mmol,Eq:2.5)和硫光气(315mg,210μl,2.74mmol,Eq:1.26)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入4-(4′-氨基-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)丁腈(697mg,2.17mmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入6mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。0.8g粗产物经色谱分离(40gAnalogix,100％己烷至25％EtOA/己烷)，得到724mg(92％)所需产物，为无色油状物。(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-4′-(3-氰基丙氧基)联苯-4-基)异硫脲向4-(2′,6′-二氯-4′-异硫氰酸基联苯-4-基氧基)丁腈(724mg,1.99mmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(138mg,2.16mmol,Eq:1.08)。30分钟后，加入碘甲烷(624mg,275μl,4.4mmol,Eq:2.21)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混悬液过滤，得到556mg(67％)所需产物，为白色固体。4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-丁腈(化合物26)向(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-4′-(3-氰基丙氧基)联苯-4-基)异硫脲(556mg,1.33mmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)的溶液中加入肼(459mg,450μl,14.3mmol,Eq:10.8)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(50gSupelco100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，得到340mg(64％)所需产物，为白色固体。MSm/z403[M+H]方法1,74′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；盐酸化物(化合物27)(S)-2-((4-溴苯基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯0℃下向(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(403mg,2.01mmol,Eq:1.00)和Et3N(436mg,600μl,4.3mmol,Eq:2.14)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(540mg,2.11mmol,Eq:1.05)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将残余物用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤,用硫酸钠干燥。将900mg粗产物经色谱分离(40gAnalogix,10至35％乙酸乙酯/己烷)，得到639mg(76％)所需产物，为无色油状物。(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(S)-2-((4-溴苯基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(639mg,1.52mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(967mg,3.81mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(673mg,6.86mmol,Eq:4.5)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(112mg,152μmol,Eq:.1)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.4g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到880mg浅黄色油状物，包含所需产物，含有频哪醇二硼杂质。(S)-2-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(308mg,1.12mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(297mg,2.81mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(195mg,168μmol,Eq:.15)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(880mg,1.13mmol,Eq:1.01)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后在125℃下微波加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1.59g粗产物经色谱分离(80gRedisep,10％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到158mg(26％)所需产物，为浅黄色油状物。(S)-2-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(82.9mg,828μmol,Eq:2.8)和(S)-2-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(158mg,296μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(45.0mg,30μl,391μmol,Eq:1.32)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层。将水层再次用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥。将180mg粗产物经色谱分离(24gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到137mg(90％)所需产物，为无色油状物。(2S)-2-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(S)-2-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(154mg,267μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(20.5mg,321μmol,Eq:1.2)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.39)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,40至75％乙酸乙酯/己烷)，得到81mg(48％)无色油状物。(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(2S)-2-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(81mg,128μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(40.8mg,40μl,1.27mmol,Eq:9.98)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Supelco11g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到62mg(79％)所需产物，为白色固体。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；盐酸化物(化合物27)将AcCl(552mg,.5mL,7.03mmol,Eq:69.9)加入10mL甲醇中。将该溶液加入(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(62mg,101μmol,Eq:1.00)在甲醇(3mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将反应物浓缩至干。用Et2O研磨，并过滤，得到52mg(94％)所需产物，为白色固体。MSm/z516[M+H]方法6N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-2-氟-联苯-4-基]-甲磺酰胺(化合物28)N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺0℃下向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(300mg,1.27mmol,Eq:1.00)和吡啶(0.350mmol,4.33mmol,Eq:3.42)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入Ms-Cl(368mg,250μl,3.21mmol,Eq:2.54)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤,用硫酸钠干燥。600mg粗产物经色谱分离(40gRedisep15至30％乙酸乙酯/己烷)，得到213mg(53％)所需产物，为白色固体。N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-2-氟-联苯-4-基]-甲磺酰胺(化合物28)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100mg,310μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和双(二-叔丁基膦基)二茂铁基PdCl2(30.3mg,46.4μmol,Eq:.15)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(213mg,676μmol,Eq:2.18)在二噁烷(2mL)中的溶液，然后加入水(0.5mL),并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱分离(40gRedisepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到63mg浅褐色固体，包含所需产物和杂质。用二氯甲烷/甲醇研磨并过滤，得到40mg(30％)所需产物，为浅褐色固体。MSm/z433[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(哌啶-3-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物29)将AcCl(1.1g,1mL,14.1mmol,Eq:33.4)缓慢加入10的甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物6)(253mg,421μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。TLC检测无起始原料。形成白色沉淀。滤出固体，并在45℃下于低真空干燥经过周末，得到208mg(92％)所需产物，为白色固体。MSm/z501[M+H]方法1,7N*3*-(2-氯-6-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物30)N-(2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酰胺将N-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)乙酰胺(500mg,1.88mmol,Eq:1.00)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(450mg,2.25mmol,Eq:1.2)、碳酸钠(497mg,4.69mmol,Eq:2.5)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(135mg,192μmol,Eq:0.103)在二甲氧基乙烷(10mL)/水(2.5mL)中的溶液在95℃加热过夜。将反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将0.6g粗产物经色谱分离(80gAnalogix,10％至20％乙酸乙酯/己烷)，得到528mg(82％)所需产物，为白色固体。2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-胺将N-(2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酰胺(616mg,1.8mmol,Eq:1.00)和HCl(7.2g,6mL,36.0mmol,Eq:20.0)在乙醇(5mL)中的溶液回流加热2小时。将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯，用36mL1NNaOH洗涤，并用硫酸钠干燥。0.6g粗产物经色谱分离(40gAnalogix,100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到429mg(79％)所需产物，为白色固体。2-氯-6-氟-4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)联苯在0℃下向碳酸钙(358mg,3.58mmol,Eq:2.5)和硫光气(188mg,125μl,1.63mmol,Eq:1.14)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-胺(429mg,1.43mmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入4mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。396mg(81％)所需产物，为白色固体。N-((2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向2-氯-6-氟-4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)联苯(396mg,1.16mmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(77.9mg,1.22mmol,Eq:1.05)。30分钟后，加入碘甲烷(340mg,150μl,2.4mmol,Eq:2.07)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混悬液过滤，得到263mg(57％)所需产物，为白色固体。N*3*-(2-氯-6-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物30)向N-((2-氯-6-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(264mg,660μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(245mg,240μl,7.65mmol,Eq:11.6)。将反应混合物在60℃加热过夜。将所得混悬液过滤，得到190mg(75％)所需产物，为白色固体。MSm/z382[M+H]方法6N*3*-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物31)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷向1-溴-4-(甲基磺酰基甲基)苯(500mg,2.01mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.27g,5.02mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(940mg,9.58mmol,Eq:4.77)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(147mg,201μmol,Eq:.1)。将反应物在85℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。1.71g粗产物经色谱分离(80gRedisep,10至20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.17g褐色油状物，包含所需产物和频哪醇二硼杂质(～50％)。N*3*-(2,6-二氯-4′-甲磺酰基甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物31)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(101mg,313μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(85.0mg,802μmol,Eq:2.56)和双(二-叔丁基膦基)二茂铁基PdCl2(33.0mg,50.6μmol,Eq:0.162)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(300mg,1.01mmol,Eq:3.24)在二噁烷(2mL)中的溶液，然后加入水(0.5mL),并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。190mg粗产物经色谱分离(24gRedisepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到50mg所需产物和杂质。进一步纯化(SFC)，得到38mg(30％)所需产物，为白色固体。MSm/z412[M+H](化合物32)方法1,7N*3*-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2,6-二氯-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物32)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、3-(羟基甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(851mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无水混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.85g(48.1％)油状物。MH+390.03-(4′-氨基-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3,5-二氯苯胺(303mg,1.26mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(333mg,3.14mmol,Eq:2.5)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(558mg,1.43mmol,Eq:1.14)和Pd(Ph3P)4(124mg,107μmol,Eq:0.0853)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入二噁烷，然后加入水。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃微波加热2小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥有机萃取物。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至25％EOAc/己烷)，得到282mg(53％)所需产物，为浅黄色油状物。3-(2′,6′-二氯-4′-异硫氰酸基-联苯-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(62mg,619μmol,Eq:2.72)、3-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(37.5mg,25μl,326μmol,Eq:1.43)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取两次。用硫酸钠干燥，得到92mg(81％)所需产物，为浅黄色油状物。在0℃下向碳酸钙(187mg,1.87mmol,Eq:2.8)和3-(4′-氨基-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(282mg,666μmol,Eq:1,00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(105mg,70μl,913μmol,Eq:1.37)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2mL1NHCl。分离有机层，并将水层用DCM再萃取两次。用硫酸钠干燥，并浓缩，得到222mg(72％)所需产物，为浅黄色油状物。3-(2′,6’-二氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((2′,6′-二氯-4′-异硫氰酸基联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(222mg,477μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(46mg,719μmol,Eq:1.51)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(204mg,90μl,1.44mmol,Eq:3.02)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,50至75％EtOAc/己烷)，得到149mg(60％)所需产物，为白色固体。3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((2′,6′-二氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(149mg,285μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(102mg,100μl,3.19mmol,Eq:11.2)。将反应混合物在65℃加热过夜。将该混悬液过滤，得到90mg所需产物，为白色固体。将滤液浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1至10％MeOH/DCM)，得到另外的52mg所需产物，为白色固体。总产物142mg(99％)。N*3*-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2,6-二氯-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物32)将AcCl(552mg,500μl,7.03mmol,Eq:88.1)缓慢加入10mL甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入3-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(43mg,79.8μmol,Eq:1.00)在甲醇(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，溶于1mL甲醇中，用乙醚研磨，并过滤，得到32mg(84％)所需产物，为白色固体。MSm/z439[M+H]将AcCl(1.1g,1ml,14.1mmol,Eq:50.1)缓慢加入10的甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入3-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(142mg,281μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将所得混悬液过滤，并用乙醚冲洗，得到109mg(88％)所需产物，为白色固体。MSm/z405,441[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(哌嗪-1-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物33)将AcCl(1.1g,1mL,14.1mmol,Eq:62.3)加入10mL甲醇中。将该溶液加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物16)(136mg,226μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，用Et2O研磨，并过滤，得到106mg(87％)所需产物，为白色固体。MSm/z502[M+H]方法64′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-氟-联苯-4-磺酸二甲基酰胺(化合物34)将装有N3-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体5)(100mg,326μmol,Eq:1.00)、N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(153mg,492μmol,Eq:1.51)、碳酸钠(89mg,840μmol,Eq:2.57)和Pd(Ph3P)4(37.7mg,32.6μmol,Eq:.1)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将反应物在125℃下微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。250mg粗产物经色谱分离(24gSupelco,100％二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)，得到55mg所需产物和杂质。进一步纯化(SFC)，得到29mg(22％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z411[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物35)(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.5g,12.4mmol,Eq:1.00)和吡啶(7.34g,7.5mL,92.7mmol,Eq:7.47)在二氯甲烷(25mL)的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.96g,15.5mmol,Eq:1.25)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、1NHCl、碳酸钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。4g粗产物经色谱分离(120gAnalogix,10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到3.86g(87％)所需产物，为无色油状物。(S)-2-((4-溴苯基硫基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯0℃下向NaH(263mg,6.58mmol,Eq:1.3)在THF(7mL)的混悬液中加入4-溴苯硫酚(1.15g,6.08mmol,Eq:1.2)。将该混悬液搅拌5分钟，然后加入(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,5.06mmol,Eq:1.00)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液回流加热5小时。将反应物在0℃用水(10mL)猝灭，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥。将2.45g粗产物经色谱纯化(80gRedisep,0至7％乙酸乙酯/己烷)，得到1.295g(69％)所需产物，为无色油状物。(S)-2-((4-溴苯基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(S)-2-((4-溴苯基硫基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.295g,3.48mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(15mL)的混悬液中加入mCPBA(1.8g,8.03mmol,Eq:2.31)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3和饱和碳酸钠溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到1.302g(93％)所需产物，为无色油状物。(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(S)-2-((4-溴苯基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.302g,3.22mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(2.05g,8.07mmol,Eq:2.51)和乙酸钾(1.42g,14.5mmol,Eq:4.5)在二噁烷(20mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(250mg,342μmol,Eq:0.106)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。2.9g粗产物经色谱分离(80gRedisep,0至25％乙酸乙酯/己烷)，得到1.33g(92％)所需产物，为浅黄色油状物。(S)-2-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(501mg,1.83mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(484mg,4.56mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(316mg,274μmol,Eq:.15)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(900mg,1.99mmol,Eq:1.09)在二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液，然后加入水(2mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后在110℃下微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1.59g粗产物经色谱分离(80gRedisep,10％至25％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到208mg(22％)所需产物，为黄色固体。(S)-2-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(110mg,1.1mmol,Eq:2.74)和(S)-2-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(208mg,401μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(60.0mg,40μl,522μmol,Eq:1.3)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1.5mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥。将180mg粗产物经色谱分离(24gRedisep,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到140mg(62％)所需产物，为无色油状物。(2S)-2-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(S)-2-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(140mg,250μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(26mg,406μmol,Eq:1.63)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.56)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到53mg(34％)所需产物，为黄色固体。(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(2S)-2-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(53mg,85.6μmol,Eq:1.00)在乙醇(3mL)的溶液中加入肼(30.6mg,30μl,956μmol,Eq:11.2)。将反应混合物在60℃加热6小时。TLC显示新的斑点，无起始原料存在。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Supelco,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到46.6mg(91％)所需产物，为白色固体，N*3*-[2-氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物35)将AcCl(552mg,0.5ml,7.03mmol,Eq:90.7)缓慢加入5甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(46.6mg,77.5μmol,Eq:1.00)在甲醇(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干,用Et2O研磨，并过滤，得到37mg(89％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z501[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物36)2-氯-4′-(吗啉代磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(250mg,911μmol,Eq:1.00)、4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸(472mg,1.74mmol,Eq:1.91)、碳酸钠(237mg,2.24mmol,Eq:2.45)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(72mg,103μmol,Eq:0.113)在二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)中的溶液的微波瓶在110℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将500mg粗产物经色谱分离(40gRedisep,20％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到261mg(68％)所需产物，为无色油状物。4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吗啉在0℃下向碳酸钙(177mg,1.77mmol,Eq:2.85)和硫光气(90.0mg,60μl,783μmol,Eq:1.26)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入2-氯-4′-(吗啉代磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-胺(261mg,620μmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥，得到229mg(80％)所需产物，为浅黄色固体。N-((2-氯-4′-(吗啉代磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吗啉(229mg,495μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(34.8mg,544μmol,Eq:1.1)。30分钟后，加入碘甲烷(170mg,75μl,1.2mmol,Eq:2.42)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep25至75％乙酸乙酯/己烷)，得到146mg(57％)所需产物，为黄色固体。N*3*-[2-氯-4′-(吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物36)向N-((2-氯-4′-(吗啉代磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(146mg,280μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(102mg,100μl,3.19mmol,Eq:11.4)。将反应混合物在60℃加热过夜。将所得混悬液冷却至室温，并过滤，得到78mg(55％)所需产物，为白色固体。MSm/z503[M+H]方法1,7N*3*-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2-氯-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物37)3-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.82mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(483mg,4.55mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(211mg,182μmol,Eq:.1)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(993mg,2.55mmol,Eq:1.4)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃微波加热2小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20％至30％EOAc/己烷)，得到104mg(13％)所需产物，为浅黄色油状物。3-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃下向碳酸钙(62mg,619μmol,Eq:2.72)、3-((4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(37.5mg,25μl,326μmol,Eq:1.43)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取两次。用硫酸钠干燥，得到92mg(81％)所需产物，为浅黄色油状物。3-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(104mg,208μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(23mg,359μmol,Eq:1.72)和甲醇(0.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(102mg,45μl,720μmol,Eq:3.45)，并将反应物在室温下搅拌经过周末。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(12gRedisep,10至40％乙酸乙酯/己烷)，得到56mg(48％)所需产物，为白色固体。3-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(56mg,101μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(40.8mg,40μl,1.27mmol,Eq:12.7)。将反应混合物在65℃加热过夜。将溶液浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到54mg(43％)所需产物，为白色固体。N*3*-[4′-(吖丁啶-3-基甲氧基)-2-氯-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物37)将AcCl(552mg,500μl,7.03mmol,Eq:88.1)缓慢加入10的甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入3-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(43mg,79.8μmol,Eq:1.00)在甲醇(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，溶于1mL甲醇中，用乙醚研磨，并过滤，得到32mg(84％)所需产物，为白色固体。MSm/z439[M+H]方法1,7N-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物38)N-(4-溴苯乙基)甲磺酰胺0℃下向2-(4-溴苯基)乙胺(1g,5.00mmol,Eq:1.00)和吡啶(597mg,610μl,7.54mmol,Eq:1.51)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入甲磺酰氯(685mg,465μl,5.98mmol,Eq:1.2)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep0至50％乙酸乙酯/己烷)，得到480mg(35％)所需产物，为白色固体。N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)甲磺酰胺向N-(4-溴苯乙基)甲磺酰胺(480mg,1.73mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.1g,4.31mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(762mg,7.77mmol,Eq:4.5)在二噁烷(8mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(128mg,175μmol,Eq:0.102)。在N2气球中将反应物在85℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将1.64g粗产物经色谱分离(40gRedisep,20至50％乙酸乙酯/己烷)，得到433mg(77％)所需产物，为白色固体，含有微量的频哪醇二硼杂质。N-(2-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(250mg,911μmol,Eq:1.00)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)甲磺酰胺(433mg,1.33mmol,Eq:1.46)、碳酸钠(243mg,2.29mmol,Eq:2.52)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(63.9mg,91.1μmol,Eq:.1)在二甲氧基乙烷(2.5mL)/水(0.5mL)中的溶液的微波瓶在115℃下微波加热30分钟。LCMS显示反应不完全，加入更多Pd(87mg)，并在125℃加热1小时。LCMS显示仍含起始原料。在110℃下用常规加热方法加热过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，将有机萃取物用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10％至20至40％乙酸乙酯/己烷)，得到156mg(44％)所需产物，为白色固体。N-(2-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺将N-(2-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(156mg,397μmol,Eq:1.00)、硫光气(188mg,125μl,1.63mmol,Eq:4.11)、三乙胺(182mg,250μl,1.79mmol,Eq:4.52)在苯(10.0ml)中的混悬液回流加热过夜。将该褐色混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，用1NHCl(5mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将0.5g粗产物经色谱分离(24gRedesip,10至35乙酸乙酯/己烷)，得到177mg橙色油状物的所需产物。N-(2-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺向N-(2-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(173mg,398μmol,Eq:1.00)在甲醇(4mL)的溶液中加入氰胺一钠(32mg,500μmol,Eq:1.26)。30分钟后，加入碘甲烷(125mg,55μl,880μmol,Eq:2.21)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,25％至75％乙酸乙酯/己烷)，得到67mg(34％)所需产物，为黄色固体。N-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基]-乙基}-甲磺酰胺(化合物38)向N-(2-(2′-氯-4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)甲磺酰胺(67mg,136μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(51.1mg,50μl,1.59mmol,Eq:11.7)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到50mg(78％)所需产物，为白色固体。MSm/z475[M+H]方法65-((3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺(化合物39)5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)戊酰胺将5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸(505mg,2.07mmol,Eq:1.00)和亚硫酰氯(16.3g,10ml,137mmol,Eq:66.3)的溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至干。加入氯仿，并再次浓缩至干。向5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氯(539mg,2.05mmol,Eq:1.00)在乙腈(10mL)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(449mg,2.05mmol,Eq:1.00)在乙腈(10mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,100％二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)，得到205mg(23％)所需产物，为褐色固体.5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-酰胺(化合物39)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)戊酰胺(175mg,393μmol,Eq:1.27)、碳酸钠(88.0mg,830μmol,Eq:2.68)和双(二叔丁基膦基)二茂铁PdCl2(32mg,49.1μmol,Eq:0.159)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)/水(0.5mL)，并将该混悬液再超声脱气5分钟。将反应物在125℃微波加热1小时。将反应混合物浓缩，并经制备型平板色谱纯化(15％甲醇/二氯甲烷)，得到22mg(13％)所需产物，为浅褐色固体。MSokm/z561[M-H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(哌啶-4-基甲磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物40)将AcCl(1.1g,1ml,14.1mmol,Eq:86.5)缓慢加入5的甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入4-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物7)在甲醇(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。将反应物浓缩至干，用Et2O研磨，并过滤，得到67mg(75％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z515[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-3′-(哌啶-4-基氧基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物41)将AcCl(552mg,0.5ml,7.03mmol,Eq:40.5)缓慢加入10的甲醇中(放热)，并冷却至室温。将该溶液加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物21)(96mg,174μmol,Eq:1.00)在甲醇(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。将反应物浓缩，溶于1mL甲醇中，用乙醚研磨，并过滤，得到77mg(91％)所需产物，为白色固体。MSm/z453[M-HCl]方法1,7N*3*-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物42)5-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚0℃下向5-溴-1H-吲哚(502mg,2.56mmol,Eq:1.00)在THF(5mL)的溶液中加入NaH(60％,285mg,7.13mmol,Eq:2.78)。移去冰浴。30分钟后，将反应物冷却至0℃，并加入Ms-Cl(588mg,400μl,5.13mmol,Eq:2.00)。逐渐加温至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,100％己烷至15％乙酸乙酯/己烷)，得到411mg(59％)所需产物，为白色固体，包含～15％吲哚杂质。1-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚向5-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(411mg,1.5mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(953mg,3.75mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(629mg,6.41mmol,Eq:4.27)在二噁烷(10mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(113mg,154μmol,Eq:0.103)。将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱纯化(80gRedisep,10至20％乙酸乙酯/己烷)，得到319mg(66％)所需产物为无色油状物，包含～15％吲哚杂质。N*3*-[3,5-二氯-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物42)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和Pd(PPh3)4(58mg,50.2μmol,Eq:0.162)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入1-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(181mg,564μmol,Eq:1.82)在二噁烷(2mL)中的溶液，然后加入水(0.5mL),并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedsiepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到86mg褐色固体，包含所需产物和杂质。进一步纯化(SFC)，得到56mg(21％)所需产物，为白色固体。MSm/z437[M-H]方法61-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-吡咯烷-2-酮(化合物43)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg,2.28mmol,Eq:1.00)和Et3N(272mg,375μl,2.69mmol,Eq:1.18)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入4-溴丁酰氯(423mg,325μl,2.28mmol,Eq:1.00)。将反应混合物逐渐加温至室温。4小时后，将反应物用水猝灭。分离有机层，用碳酸钠和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。0℃下向4-溴-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁酰胺(839mg,2.28mmol,Eq:1.00)在DMF(20mL)的溶液中加入NaH(120mg,3.00mmol,Eq:1.32)。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤3次。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并经色谱分离(1.5g粗产物,80Redisep,10至25至50％乙酸乙酯/己烷)，得到145mg(22％)所需产物，为白色固体。1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-吡咯烷-2-酮(化合物43)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(110mg,341μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(90.2mg,851μmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μmol,Eq:0.0966)的微波瓶用氩气脱气15分钟。将1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(149mg,519μmol,Eq:1.52)在二噁烷(2mL)中的溶液加入反应物中。加入水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥,，并经色谱分离(23gSupelco,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到46mg(34％)所需产物，为黄色固体。MSm/z403[M+H]方法1,7N*3*-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物44)6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪0℃下向6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2g,8.77mmol,Eq:1.00)在THF(20mL)的溶液中加入LAH(2.0M在THF中的溶液,5.2ml,10.4mmol,Eq:1.19)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，并用水和1NNaOH猝灭。蒸发除去THF，悬浮于乙酸乙酯/水中，并滤出固体。将滤液分配，并将有机萃取物用硫酸钠干燥，得到1g粗产物。经色谱分离(40gRedisep,5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.59g(85％)所需产物，为褐色油状物。6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪向6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.59g,7.43mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(4.72g,18.6mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(3.28g,33.4mmol,Eq:4.5)在二噁烷(20mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(543mg,742μmol,Eq:0.0999)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将2g粗产物经色谱分离(40gRedisep,30至50％乙酸乙酯/己烷)，得到892mg(46％)所需产物，为浅褐色油状物，包含～20％频哪醇二硼杂质。4-(甲基磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪0℃下向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(892mg,3.42mmol,Eq:1.00)和吡啶(538mg,550μl,6.8mmol,Eq:1.99)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入Ms-Cl(735mg,500μl,6.42mmol,Eq:1.88)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，用1NHCl和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到523mg(45％)所需产物，为浅黄色油状物。3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯胺将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(350mg,1.28mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(340mg,3.21mmol,Eq:2.52)和Pd(Ph3P)4(120mg,104μmol,Eq:0.0814)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入4-(甲基磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(523mg,1.54mmol,Eq:1.21)在二噁烷(4mL)中的溶液，然后加入水(1mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物。将1g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至25％EOAc/己烷)，得到354mg(68％)所需产物，为无色油状物。6-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪0℃下向碳酸钙(244mg,2.44mmol,Eq:2.8)和3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯胺(354mg,870μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(150mg,100μl,1.3mmol,Eq:1.5)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2.5mL1NHCl。分离有机层，并再次用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到245mg(63％)所需产物，为白色固体。N-((3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向6-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(245mg,546μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(45.4mg,710μmol,Eq:1.3)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(227mg,100μl,1.6mmol,Eq:2.93)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,10至40％乙酸乙酯/己烷)，得到238mg(86％)所需产物，为灰白色固体。N*3*-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物44)向N-((3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(238mg,469μmol,Eq:1.00)在乙醇(10mL)的溶液中加入肼(153mg,150μl,4.78mmol,Eq:10.2)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到170mg(74％)所需产物，为白色固体。MSm/z489[M+H]方法1,7N*3*-[2-氯-4′-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物45)0℃下向硫吗啉1,1-二氧化物2(635mg,4.7mmol,Eq:1.2)和Et3N(799mg,1.1ml,7.89mmol,Eq:2.02)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol,Eq:1.00)。将该溶液逐渐加温至室温，并在室温下搅拌经过周末。将反应物用二氯甲烷稀释，用1NHCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，得到948mg(68％)所需产物，为白色固体。将装有N-(4-溴苯-1-磺酰基)硫吗啉1,1-二氧化物(948mg,2.68mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(1.7g,6.69mmol,Eq:2.5)、乙酸钾(1.18g,12.0mmol,Eq:4.5)和PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(196mg,268μmol,Eq:.1)的100mL圆底烧瓶用氩气脱气5分钟。加入二噁烷(20mL)，并将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将2g粗产物经色谱分离(40gRedisep30至50EtOA/己烷)，得到850mg(79％)所需产物，为浅黄色固体。将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(255mg,929μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(247mg,2.33mmol,Eq:2.51)和Pd(Ph3P)4(182mg,157μmol,Eq:0.170)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入N-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1-磺酰基硫吗啉1,1二氧化物(850mg,1.06mmol,Eq:1.14)在二噁烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,20％至40％EOAc/己烷)，得到290mg(67％)所需产物，为灰白色固体。在0℃下向碳酸钙(161mg,1.61mmol,Eq:2.6)和N*3*-[2-氯-4’-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯胺在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(105mg,70μl,913μmol,Eq:1.48)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入2mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取两次。用硫酸钠干燥，并将350mg粗产物经色谱分离(24gRedisep10至30％乙酸乙酯/己烷)，得到257mg(81％)所需产物，为白色固体。向N*3*-[2-氯-4’-(1,1-二氧代-lλ*6*-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯基异硫氰酸酯在二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中加入氰胺一钠(50mg,781μmol,Eq:1.55)和甲醇(1mL)。30分钟后，加入碘甲烷(227mg,100μl,1.6mmol,Eq:3.18)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,40至60％乙酸乙酯/己烷)，得到185mg(65％)所需产物，为白色固体。N*3*-[2-氯-4′-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物45)向N*3*-[2-氯-4’-(1,1-二氧代-lλ*6*-硫吗啉-4-磺酰基)-6-三氟甲基-苯基氨基(甲硫基氰胺)(185mg,325μmol,Eq:1.00)在乙醇(10mL)的溶液中加入肼(102mg,100μl,3.19mmol,Eq:9.8)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并将该白色固体过滤，并在80℃于高真空下干燥过夜，得到166mg(93％)所需产物，为白色固体。MSm/z551[M+H]方法6N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(化合物46)N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺0℃下向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(300mg,1.27mmol,Eq:1.00)在吡啶(10mL)的溶液中加入Ms-Cl(184mg,125μL,1.6mmol,Eq:1.27)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。TLC显示反应不完全。加入125uLMsCl，并搅拌6小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3次，用1NHCl洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,15至30％乙酸乙酯/己烷)，得到171mg(43％)所需产物，为无色蜡状固体。N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(化合物46)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(82.0mg,774μmol,Eq:2.5)和双(二-叔丁基膦基)二茂铁基PdCl2(29.6mg,45.4μmol,Eq:0.147)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(171mg,543μmol,Eq:1.75)在二噁烷(2.5mL)中的溶液，然后加入水(0.5mL),并将该混悬液在超声下脱气5分钟，将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(24gRedisepGold,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到69mg褐色固体，包含所需产物和杂质。将该化合物用二氯甲烷/甲醇研磨，得到54mg(40％)所需产物，为褐色固体。MSm/z431[M+H]方法1,76-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(化合物47)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮向6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1g,4.39mmol,Eq:1.00)、二(频哪醇基)二硼(2.78g,11.0mmol,Eq:2.5)和乙酸钾(1.94g,19.7mmol,Eq:4.5)在二噁烷(15mL)的溶液中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(241mg,329μmol,Eq:0.0751)。将反应物在Ar气球中于85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将2g粗产物经色谱分离(40gRedisep,10至40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.66gmg白色固体，包含所需产物和～50％频哪醇二硼杂质。6-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将装有4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(400mg,1.46mmol,Eq:1.00)、碳酸钠(386mg,3.64mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(141mg,122μmol,Eq:0.0837)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1g,1.82mmol,Eq:1.25)在二噁烷(6mL)中的溶液，然后加入水(1.5mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖，并在125℃下微波加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并将粗产物经色谱分离(40gRedisep,10％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到108mg(22％)所需产物，为灰白色固体。6-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮在0℃下向碳酸钙(88.3mg,882μmol,Eq:2.8)和6-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(108mg,315μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入硫光气(75.0mg,50μl,652μmol,Eq:2.07)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入1mL1NHCl。分离有机层，并用二氯甲烷再萃取两次。用硫酸钠干燥，并浓缩，得到92mg(76％)所需产物，为灰白色固体。N-((3-氯-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向6-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(92mg,239μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中加入氰胺一钠(19.9mg,311μmol,Eq:1.3)和甲醇(0.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(90.8mg,40μl,640μmol,Eq:2.68)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(24gRedisep,50至75％乙酸乙酯/己烷)，得到71mg(67％)所需产物，为白色固体。6-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(化合物47)向N-((3-氯-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(71mg,160μmol,Eq:1.00)在乙醇(5mL)的溶液中加入肼(51.4mg,50.3μl,1.6mmol,Eq:10)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(Redisep12g,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到48mg(71％)所需产物，为白色固体。MSm/z425[M+H]方法1,7N*3*-(2,6-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物48)2,6-二氯-4-硝基联苯将1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1g,3.15mmol,Eq:1.00)、苯基硼酸(583mg,4.78mmol,Eq:1.52)、碳酸钠(834mg,7.86mmol,Eq:2.5)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(221mg,315μmol,Eq:.1)在甲醇(4mL)/二氯甲烷(1mL)中的溶液置于微波瓶中，并在110℃加热30分钟。将反应物浓缩，并经色谱分离(120gAnalogix,100％己烷至3％乙酸乙酯/己烷)，得到718mg(85％)所需产物，为浅黄色油状物。2,6-二氯联苯-4-胺将2,6-二氯-4-硝基联苯(718mg,2.68mmol,Eq:1.00)、铁(745mg,13.3mmol,Eq:4.98)和氯化铵(1.41g,26.4mmol,Eq:9.84)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在60℃加热过夜。经硅藻土过滤，并浓缩除去甲醇。用乙酸乙酯稀释，分离有机萃取物，用水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到615mg(96％)所需产物，为黄色固体。2,6-二氯-4-异硫氰酸基联苯在0℃下向碳酸钙(650mg,6.49mmol,Eq:2.51)和硫光气(375mg,250μl,3.26mmol,Eq:1.26)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)的混悬液中加入2,6-二氯联苯-4-胺(615mg,2.58mmol,Eq:1.00)。将反应物逐渐加温至室温，并搅拌过夜。加入7mL1NHCl。分离有机层，并用硫酸钠干燥，得到619mg(86％)所需产物，为褐色油状物。(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯联苯-4-基)异硫脲将甲醇钠(0.5M在甲醇中的溶液)(2.6ml,1.3mmol,Eq:1.21)加入氰胺(50mg,1.19mmol,Eq:1.11)中。15分钟后，加入2,6-二氯-4-异硫氰酸基联苯(300mg,1.07mmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)中的溶液。1小时后，加入碘甲烷(318mg,140μl,2.24mmol,Eq:2.09)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(40gAnalogix,25％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)，得到136mg(38％)所需产物，为浅黄色固体。N*3*-(2,6-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物48)将(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯联苯-4-基)异硫脲(136mg,404μmol,Eq:1.00)和肼(128mg,125μl,3.98mmol,Eq:9.85)在乙醇(5mL)的溶液在70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，得到89mg(69％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z320,322[M+H]方法1,7N*3*-[4′-(4-氨基-丁氧基)-2,6-二氯-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；三氟乙酸盐(化合物49)0℃下向4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)丁腈(化合物26)(196mg,486μmol,Eq:1.00)在THF(8mL)的溶液中加入LiAlH4(2M在THF中的溶液,1.5ml,3.00mmol,Eq:6.17)。3小时后，将反应物用1NHCl5mL猝灭，搅拌30分钟。用1NNaOH5mL中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并经制备型平板色谱纯化，得到53mg浅黄色油状物，包含所需产物和杂质。经SFC进一步纯化，得到16mg(6％)所需产物，为白色固体。MSm/z407[M+H-TFA]方法6N*3*-(4′-氨基-2,6-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物50)将装有N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(103mg,470μmol,Eq:1.52)、碳酸钠(85mg,802μmol,Eq:2.59)和Pd(Ph3P)4(38.0mg,32.9μmol,Eq:0.106)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL),并将该混悬液在超声下脱气5分钟，并将反应物在125℃微波加热1.5小时，将反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(24gRedisep,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到67mg黄色固体，包含所需产物和杂质。将该化合物悬浮于甲醇和二氯甲烷中，并过滤，得到16mg(15％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z333[M-H]方法1,7(S)-1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(化合物51)将(S)-1-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(化合物3)(24mg,40.9μmol,Eq:1.00)在六氟异丙醇(5mL)中的溶液在110℃下微波加热6小时。将反应物浓缩，并真空干燥，得到19mg(88％)所需产物，为浅褐色固体。MSm/z531N*3*-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基-4,4-二氧代-3,4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1,4]氧硫杂环己二烯-6-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物52)6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己二烯向氢化钠(在油中的分散剂,506mg,11.6mmol,Eq:1.5)在无水二甲基甲酰胺(20mL)的混悬液中加入4-溴-2-氟苯硫酚(1.6g,7.73mmol,Eq:1.00)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌15小时，然后缓慢加入2,2-二甲基环氧乙烷(1.11g,1.38mL,15.5mmol,Eq:2)。将烧瓶密封，并在50℃搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，然后加入HCl1N(12mL)将pH调至约5。将有机层用水、然后用盐水洗涤，随后吸附于硅胶(2g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(silica40g,己烷/乙酸乙酯95:5至65:35)。分离一个流分，并真空干燥，得到171mg(8％)所需产物，为无色油状物。6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯4,4-二氧化物向6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己二烯(138mg,532μmol,Eq:1.00)在无水二氯甲烷(10ml)的溶液中连续加入碳酸氢钠(340mg,4.05mmol,Eq:7.6)和3-氯过氧苯甲酸(453mg,2.02mmol,Eq:3.8)。将反应混合物加温至室温，然后搅拌14小时。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤。将有机层吸附于硅胶(1.5g)上，浓缩，并经硅胶纯化(硅胶24g,己烷/乙酸乙酯98:2至60:40)。分离一个流分，并真空干燥，得到128mg(83％)所需产物，为白色固体。2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯4,4-二氧化物将6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯4,4-二氧化物(125mg,429μmol,Eq:1.00)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(273mg,1.07mmol,Eq:2.5)、乙酸钾(190mg,1.93mmol,Eq:4.5)和二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(31.4mg,42.9μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气(超声下鼓入氮气)的无水二噁烷(8ml)。将该混合物在80℃下在密封瓶中搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶(1g)上，浓缩并经硅胶纯化(硅胶24g,己烷/乙酸乙酯95:5至55:45，在30分钟内)。分离一个流分，并真空干燥，得到105mg(72％)所需产物，为白色固体。N*3*-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基-4,4-二氧代-3,4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯-6-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑(化合物52)将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.05,)、2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-苯并[1,4]氧杂硫杂环己二烯4,4-二氧化物(100mg,296μmol,Eq:1.00)和四(三苯基膦)钯(0)(34.1mg,29.6μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气(超声下鼓入氮气)的无水二噁烷(1.06ml)和脱气(超声下鼓入氮气)的2M的碳酸钠水溶液(316μl,633μmol,Eq:2.14)，将反应混合物密封，并在100℃下在密封瓶中搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶(1g)上，浓缩并经硅胶纯化(柱24g，二氯甲烷/甲醇97:3至65:35)。分离一个流分，并真空干燥，得到74mg黄色固体。将该固体经反相HPLC纯化，得到13mg所需产物，为灰白色固体。SFC纯化，得到13mg所需产物，为灰白色固体。MSm/z454[M+H]方法1戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺(化合物53)N-(4′-硝基联苯-4-基)丁酰胺0℃下向4′-硝基联苯-4-胺(1g,4.67mmol,Eq:1.00)和Et3N(726mg,1mL,7.17mmol,Eq:1.54)在THF(10mL)的溶液中加入戊酰氯(696mg,700μL,5.78mmol,Eq:1.24)。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。TLC仍显示痕量的起始原料。加入350uL戊酰氯，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(40gRedisep,10至30至50％EtAOc/己烷)，得到1.304g(94％)所需产物，为黄色固体。N-(4′-氨基联苯-4-基)戊酰胺将N-(4′-硝基联苯-4-基)丁酰胺(700mg,2.46mmol,Eq:1.00)、铁(687mg,12.3mmol,Eq:5)和氯化铵(1.32g,24.6mmol,Eq:10)在甲醇(40mL)/水(20mL)中的溶液在60℃下加热过夜。经硅藻土过滤，并用甲醇/乙酸乙酯洗涤。浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并浓缩，得到338mg(54％)所需产物，为浅黄色固体。N-(4′-异硫氰酸基联苯-4-基)戊酰胺将N-(4′-氨基联苯-4-基)戊酰胺(338mg,1.26mmol,Eq:1.00)、硫光气(563mg,375μl,4.89mmol,Eq:3.88)、三乙胺(545mg,750μl,5.38mmol,Eq:4.27)在苯(15mL)的混悬液中回流加热过夜。将该褐色反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，用1NHCl(5mL)和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。0.5g粗产物经色谱分离(24gRedesip,10％至35％乙酸乙酯/己烷)，得到266mg(68％)所需产物，为黄色固体。N-(4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)联苯-4-基)戊酰胺向N-(4′-异硫氰酸基联苯-4-基)戊酰胺(266mg,857μmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(6mL)的溶液中加入氰胺一钠(69mg,1.08mmol,Eq:1.26)和甲醇(1.5mL)。30分钟后，加入碘甲烷(318mg,140μl,2.24mmol,Eq:2.61)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混悬液过滤，并用甲醇冲洗，得到188mg(60％)所需产物，为灰白色固体。戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺(化合物53)向N-(4′-(氰胺基(甲硫基)甲基氨基)联苯-4-基)戊酰胺(188mg,510μmol,Eq:1.00)在乙醇(8mL)的溶液中加入肼(179mg,175μl,5.58mmol,Eq:10.9)。将反应混合物在65℃加热过夜。将所得混悬液过滤，得到139mg(78％)所需产物，为白色固体。MSm/z351[M+H]方法65-((3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺(化合物54)N-((4-碘苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺向1-碘-4-异硫氰酸基苯(2.066g,7.91mmol,Eq:1.00)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰胺一钠(563mg,8.79mmol,Eq:1.11)。30分钟后，加入碘甲烷(2.27g,1mL,16.0mmol,Eq:2.02)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得灰色混悬液过滤，得到1.713g(68％)所需产物，为灰色固体。N3-(4-碘苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺向N-((4-碘苯基氨基)(甲硫基)甲基)氰胺(500mg,1.57mmol,Eq:1.00)在乙醇(15mL)的溶液中加入肼(502mg,492μl,15.7mmol,Eq:10)。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(40gRedisep,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到473mg(100％)所需产物，为白色固体。MSm/z302[M+H]5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-戊酸[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-联苯-4-基]-酰胺(化合物54)将装有N3-(4-碘苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(50mg,166μmol,Eq:1.00)、5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)戊酰胺(88.8mg,199μmol,Eq:1.2)、碳酸钠(44.0mg,415μmol,Eq:2.5)和双(二叔丁基膦基)二茂铁PdCl2(10.8mg,16.6μmol,Eq:.1)的微波瓶用氩气脱气15分钟。加入二噁烷(2mL)/水(0.5mL)，并将该混悬液在超声下用氩气再脱气5分钟。将反应物在125℃下微波加热1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。滤出不溶的沉淀(有机层和水层中都不溶解)，得到包含所需产物和杂质的褐色固体。经SFC纯化，得到16mg(20％)所需产物，为白色固体。MSm/z493[M+H]方法2N*3*-联苯-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物55)(Z)-苯基N-联苯-4-基-N′-氰基甲亚胺酸酯(carbamimidate)将联苯-4-胺(153mg,904μmol,Eq:1.00)和二苯基氰基甲亚胺酸酯(258mg,1.08mmol,Eq:1.2)在乙腈(5mL)中的溶液在50℃下加热过夜。滤出白色固体，并用己烷冲洗，得到123mg(43％)所需产物，为灰白色固体。N*3*-联苯-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物55)向(Z)-苯基N-联苯-4-基-N′-氰基甲亚胺酸酯(123mg,393μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入肼(128mg,125μl,3.98mmol,Eq:10.1)。将反应混合物在60℃加热4小时，然后在室温下搅拌经过周末。将反应混合物浓缩，并经色谱分离(11gSupelco,0至10％甲醇/二氯甲烷)，得到所需产物和杂质。将固体悬浮于二氯甲烷中并过滤，得到98mg(99％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z252[M+H]方法1,7N*3*-{2-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基甲磺酰基]-6-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物56)向N3-(2-氯-4′-((1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-3-基)甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物化合物25(30mg,47.2μmol,Eq:1.00)在甲醇(4mL)的混悬液中加入3,3-二甲基丁醛(7.98mg,10μl,79.7μmol,Eq:1.69)，然后加入氰基硼氢化钠(6mg,95.5μmol,Eq:2.02)。将该白色浆体搅拌过夜。将该无色溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液碱化，并分离有机层。用EtAOc将水层再萃取两次。合并有机萃取物，并用硫酸钠干燥，经色谱分离(12gRedisep,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到17mg白色固体的游离胺。向17mg胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的2mL的HCl溶液(室温下将0.2ml的AcCl加至2mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。搅拌6小时，并浓缩至干。溶于0.5mL甲醇中，用乙醚研磨，并倒出滤液，得到13.5mg(47％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z599[M+H-HCl]方法1,7N*3*-{2-氯-4′-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基甲磺酰基]-6-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物57)向N3-(2-氯-4′-((1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物化合物40(50mg,78.7μmol,Eq:1.00)在甲醇(6mL)的混悬液中加入3,3-二甲基丁醛(12.8mg,16μl,127μmol,Eq:1.62)，然后加入氰基硼氢化钠(10mg,159μmol,Eq:2.02)。将该黄色溶液搅拌过夜。将反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液碱化，并分离有机层。用EtAOc再萃取水层两次。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(12gRedisep,1至10％甲醇/二氯甲烷)，得到27mg白色固体的游离胺。向27mg胺在2mL甲醇的溶液中加入新鲜制备的2mL的HCl溶液(室温下将0.2ml的AcCl加至2mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。搅拌4小时。滤出固体，并用乙醚冲洗，得到26mg(52％)所需产物，为白色固体。MSm/z599[M+H-HCl]方法6N*3*-[4′-(叔丁基氨基-甲基)-2-氯-6-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；盐酸化物(化合物58)将装有N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol,Eq:1.00)、碳酸钠(111mg,1.05mmol,Eq:2.5)和Pd(Ph3P)4(72.9mg,63.1μmol,Eq:.15)的微波瓶用Ar脱气15分钟。加入2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)丙-2-胺(183mg,631μmol,Eq:1.5)在二噁烷(1.5mL)/二甲氧基乙烷(1.5mL)中的溶液，然后加入水(1mL)。将该混悬液在超声下用Ar脱气5分钟，然后封盖并在125℃加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经色谱分离(24gRedisepGold,1％至10％甲醇/二氯甲烷w/1％NH4OH在甲醇中的溶液)，得到57mg白色固体，为游离胺。溶于2mL甲醇中，并加入新鲜制备的5mL的HCl溶液(室温下将0.5ml的AcCl加至5mL甲醇中，然后冷却至0℃持续5分钟来制备)。4小时后，将反应物浓缩，溶于1mL甲醇/1mL二氯甲烷中，用己烷研磨，并过滤，得到49mg(25％)所需产物，为灰白色固体。MSm/z438[M+H-HCl]方法63-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物59)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在压力瓶中，将乙酸钾(751mg,7.65mmol)、3-(4-溴苯基磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(购自BetaPharma,576mg,1.53mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.17g,4.60mmol)与1,4-二噁烷(无水,8ml)混合。将反应混合物通入氩气流4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(112mg,0.153mmol)加入反应混合物中，然后将瓶子封盖。然后将该密封的瓶子用油浴在90℃下加热过夜。将该粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水层用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离(EtOAc/己烷0-30％梯度，然后30％)得到634mg(94％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:324.0(M-100+H)+。3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物59)在微波瓶中，向(N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,0.84mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(386mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内用真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物再次在4分钟内用真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0至2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经制备型HPLC分离(JSPhere柱3x10cm,NH4Ac/ACN30-85％,30ml/min)，得到11mg(2％产率)所需产物，为白色粉末。MS+m/z:516.9(M-56+H)+。方法64′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-甲基-环氧丙烷-3-基)-酰胺(化合物60)4-溴-N-(3-甲基-环氧丙烷-3-基)-苯磺酰胺在冰-水浴中于0℃下向4-溴苯-1-磺酰氯(500mg,1.96mmol)和3-甲基环氧丙烷-3-胺(170mg,1.96mmol)在DCM(9ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(1.02ml,5.88mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，然后用DCM稀释。分离DCM层，并将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相蒸发。将残余物经快速硅胶柱色谱分离(EtOAc/己烷0-30％梯度，然后30％)，得到471mg(78％产率)所需产物，为蜡状固体。MS+m/z:305.9(M+H)+。N-(3-甲基-环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺在压力瓶中，将乙酸钾(751mg,7.65mmol)、4-溴-N-(3-甲基环氧丙烷-3-基)苯磺酰胺(469mg,1.53mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.17g,4.60mmol)与1,4-二噁烷(无水，8ml)混合。将反应混合物鼓入氩气流4分钟。随后将PdCl2(DPPF)(112mg,0.153mmol)加入反应混合物中。将反应混合物鼓入氩气流4分钟，然后将密封瓶封盖。然后将该密封瓶用油浴在90℃加热过夜。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离(EtOAc/己烷0-40％梯度，然后40％)，得到501mg(93％产率)所需产物，为蜡状固体。MS+m/z:354.0(M+H)+。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(3-甲基-环氧丙烷-3-基)-酰胺(化合物60)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,0.84mmol)、N-(3-甲基环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(386mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入混合物中。将该混合物再次在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0-2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用35％MeOH/CO2以70ml/min在YMCDiol柱上分离，得到所需产物64mg(15％产率)，为浅黄色固体。MS+m/z:502.1(M+H)+。方法6N*3*-[6-氯-4′-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物61)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(300mg,0.84mmol)、4-(异戊基磺酰基)苯基硼酸(430mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物再次在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0％-2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用30％MeOH/CO2以70ml/min在氰基柱(3*25cm)上分离，得到所需产物60mg(15％产率)，为浅黄色固体。MS+m/z:488.0(M+H)+。方法6N*3*-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物62)1-(4-溴-苯磺酰基)-3,3-二氟-吡咯烷在冰浴中于0℃下向4-溴苯-1-磺酰氯(600mg,2.35mmol)和(3,3-二氟吡咯烷盐酸化物(337mg,2.35mmol)在DCM(9ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(2.05ml,11.75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，并随后用DCM稀释。分离DCM相，并将水相用DCM萃取(2x)。分离合并的DCM相。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-30％梯度，然后30％)，得到639mg(83％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:326.0(M+H)+3,3-二氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-吡咯烷在压力瓶中，将乙酸钾(751mg,7.65mmol),1-(4-溴苯基磺酰基)-3,3-二氟吡咯烷(499mg,1.53mmol)、(二(频哪醇基)二硼(1.17g,4.60mmol)与1,4-二噁烷(无水，8ml)混合。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(112mg,0.153mmol)加入反应混合物中。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟，然后将该密封瓶封盖。然后将该密封瓶在油浴中于90℃下加热过夜。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-30％梯度，然后30％)，得到560mg(98％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:374.0(M+H)+N*3*-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吡咯烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物62)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,0.84mmol)、3,3-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷(407mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。接着将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物再次在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0-2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用30％MeOH/CO2以70ml/min在YMCDiol柱上分离，得到所需产物38mg(9％产率)，为固体。MS+m/z:523.0(M+H)+。方法61-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吖丁啶-3-醇(化合物66)1-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-吖丁啶-3-醇在0℃(在冰水浴中)下向4-溴苯-1-磺酰氯(600mg,2.35mmol)和3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸化物(290mg,2.35mmol)在DCM(9ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(2.05ml,11.75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，并随后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，并随后用DCM稀释。分离DCM相，并将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相蒸发。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-30％梯度，然后30％)，得到524mg(73％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:307(M+H)+。3-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-吖丁啶-3-醇在压力瓶中，将乙酸钾(751mg,7.65mmol)、1-(4-溴苯基磺酰基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(468mg,1.53mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.17g,4.60mmol)与1,4-二噁烷(无水，8ml)混合。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(112mg,0.153mmol,10％当量)加入反应混合物中。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟，然后将该密封瓶封盖。随后将该密封瓶用油浴在90℃下加热4小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-50％梯度，然后50％)，得到490mg(88％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:354.1(M+H)+1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吖丁啶-3-醇(化合物63)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(450mg,1.26mmol)、3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶-3-醇(580mg,1.64mmol)、K2CO3(872mg,6.31mmol)的混合物中加入DME(2ml)和二噁烷(2ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(365mg,0.25mmol)加入该混合物中。将该混合物在4分钟内再经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离，MeOH/EtOAc0-1％梯度，然后1％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用25％MeOH/CO2以70ml/min在Kromasil硅胶柱上分离，得到所需产物127mg(20％产率)，为固体。MS+m/z:503.0(M+H)+方法6N*3*-(6-氯-4′-环丙基甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物64)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,300mg,0.84mmol)、4-(环丙基甲基磺酰基)苯基硼酸(403mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物在4分钟内再次经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0-2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用305MeOH/CO2以70ml/min在氰基柱(3*25cm)上分离，得到所需产物75mg(19％产率)，为灰白色固体。MS+m/z:471.1(M+H)+。方法6N*3*-[6-氯-4′-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物65)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(300mg,0.84mmol)、4-(异丁基磺酰基)苯基硼酸(430mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物再次在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/EtOAc0-2％梯度，然后2％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用25％MeOH/CO2+0.1％TEA以70ml/min在氰基柱上分离，得到所需产物90mg(23％产率)，为固体。MS+m/z:473.1(M+H)+。方法61-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-4-甲基-哌啶-4-醇(化合物66)1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-醇在冰浴中于0℃下向4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol)和4-甲基哌啶-4-醇(451mg,3.91mmol)在DCM(15ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(3.41ml,19.55mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，并随后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，并随后用DCM稀释。分离DCM相，并将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相蒸发。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-50％梯度，然后50％)，得到900mg(69％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:335(M+H)+。4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-醇在压力瓶中，将乙酸钾(1.32g,13.45mmol)、1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌啶-4-醇(900mg,1.53mmol)、二(频哪醇基)二硼(2.05g,8.08mmol)与1,4-二噁烷(无水，10ml)混合。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(197mg,0.269mmol)加入反应混合物中。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟，然后将该密封瓶封盖。随后将该密封瓶用油浴在90℃下加热4小时。将粗的混合物经硅藻土层过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-40％梯度，然后40％)，得到964mg(93％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:382.0(M+H)+.1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-4-甲基-哌啶-4-醇(化合物66)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,0.84mmol)、4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-醇(385mg,1.09mmol)、K2CO3(580mg,4.2mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物在4分钟内再次经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/DCM0-5％梯度，5％，5-10％梯度，然后10％)，得到65mg(15％产率)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:531.1(M+H)+。方法6N*3*-[4′-(吖丁啶-3-磺酰基)-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物67)向化合物59即3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg,0.140mmol)在DCM(2ml)的溶液中加入HCl(4M在二噁烷中的溶液,0.698ml,2.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物真空蒸发以除去溶剂和HCl。将所得固体进一步高真空干燥过夜，得到70mg(98％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:472.9(M+H)+。方法61-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(化合物68)1-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇在冰水浴中于0℃下向4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol)和3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸化物(538mg,3.91mmol)在DCM(15ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(3.41ml,19.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并随后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，并随后用DCM稀释。分离DCM相，并将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相蒸发。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-50％梯度，然后50％)，得到949mg(76％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:321(M+H)+3-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-3-醇在压力瓶中，将乙酸钾(1.32g,13.45mmol)、(1-(4-溴苯基磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇,861mg,2.69mmol)、(二(频哪醇基)二硼,2.05g,8.08mmol)与1,4-二噁烷(无水，10ml)混合。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(197mg,0.269mmol)加入反应混合物中。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟，然后将该密封瓶封盖。随后将该密封瓶用油浴在90℃下加热4小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取2次。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(40g柱,EtOAc/己烷0-50％在6CV中的溶液，并随后50％在15CV中的溶液)，得到890mg(90％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:368.1(M+H)+1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(化合物68)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(400mg,1.12mmol)、3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇(536mg,1.46mmol)、K2CO3(775mg,5,61mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。接着将Pd(PPh3)4(324mg,0.28mmol)加入该混合物中。将该混合物在4分钟内再次经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/DCM0-5％梯度，5％，5-10％梯度，然后10％)，得到165mg(28％产率)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:517.0(M+H)+方法6N*3*-[6-氯-4′-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物69)6-(4-溴-苯磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷在冰水浴中于0℃下向4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(565mg,1.96mmol)在DCM(15ml)的混合物中缓慢加入DIPEA(3.41ml,19.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，并随后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入HCl(1N)至中性，并随后用DCM稀释。分离DCM相，并将水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相蒸发。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-50％梯度，然后50％)，得到503mg(40％产率)所需产物，为固体。MS+m/z:318.9(M+H)+6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷在压力瓶中，将乙酸钾(770mg,7.85mmol)、6-(4-溴苯基磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(500mg,1.57mmol)、二(频哪醇基)二硼(1.2g,4.71mmol)与1,4-二噁烷(无水，8ml)混合。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟。然后将PdCl2(DPPF)(197mg,0.269mmol)加入反应混合物中。将反应混合物用氩气流鼓入4分钟，然后将该密封瓶封盖。随后将该密封瓶用油浴在90℃下加热4小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱色谱分离纯化(EtOAc/己烷0-60％梯度，然后60％)，得到508mg(88％产率)所需产物，为蜡状固体，其不经进一步纯化直接用于下一反应。MS+m/z:366.0(M+H)+N*3*-[6-氯-4′-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物69)在微波瓶中，向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,0.84mmol)、6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(400mg,1.09mmol)、K2CO3(581mg,4.21mmol)的混合物中加入DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将该混合物在4分钟内经真空/氩气泡循环小心脱气两次。然后将Pd(PPh3)4(243mg,0.21mmol)加入该混合物中。将该混合物在4分钟内再次经真空/氩气泡循环小心脱气两次。将所得混合物封盖，并随后在130℃下微波加热3小时。将粗的混合物经硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将所得滤液用DCM/水稀释。将所得水相用DCM萃取(2x)。将合并的DCM相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经快速硅胶柱分离(MeOH/DCM0-5％梯度，然后5％，然后5-10％梯度，然后10％)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步经SFC用35％MeOH/CO2+0.1％TEA以70ml/min在YMCDiol柱上分离，得到所需产物45mg(10％产率)，为灰白色固体。MS+m/z:515.0(M+H)+方法6N5-(2-氟-4′-(甲基磺酰基)-6-三氟甲基联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物70)将中间体3(94mg,276μmol,Eq:1.00)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(117mg,415μmol,Eq:1.5)和碳酸铯(225mg,691μmol,Eq:2.5)溶于20％正丁醇水溶液(2.4ml)中。在氩气中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(12.1mg,16.6μmol,Eq:0.06)。将反应混合物在135℃下微波加热30分钟。30分钟后，再次加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(12.1mg,16.6μmol,Eq:0.06)，并将反应物在100℃加热16小时。将反应混合物经硅胶柱过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，得到褐色固体。将该固体用甲醇(2ml)研磨并过滤。将滤液浓缩，得到浅褐色固体。将粗产物经制备型HPLC纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液，95％至10％，历经16分钟)，得到24mg(21％)所需物质，为浅黄色固体。MS+m/z:416.0。(M+1)1HNMR(400MHz,MeOD)δppm3.21(s,3H)7.56(d,J＝8.08Hz,2H)7.68(s,1H)7.73(d,J＝12.13Hz,1H)8.03(d,J＝8.34Hz,2H)方法6N5-[6-氟-4′-(丙烷-2-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物71)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到15mg(16％)所需物质，为黄色固体。MS+m/z:444.0。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm1.30(d,J＝6.80Hz,6H)3.36-3.46(m,1H)7.58(d,J＝8.31Hz,2H)7.65-7.78(m,2H)7.95(d,J＝8.31Hz,2H)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-4-磺酸甲基酰胺(化合物72)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到9mg(10％)所需物质，为黄色固体。MS+m/z:431.0。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm2.60(s,3H)7.51(d,J＝8.31Hz,2H)7.65-7.78(m,2H)7.90(d,J＝8.31Hz,2H)方法6N-(4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(化合物73)(4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯将中间体2(0.200g,619μmol,Eq:1.00)、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(220mg,929μmol,Eq:1.5)和碳酸铯(504mg,1.55mmol,Eq:2.5)溶于二噁烷(2ml)和水(400μl)中。加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2(45.3mg,61.9μmol,Eq:0.1)。将反应混合物在氩气中于135℃下微波加热45分钟。将反应混合物装入硅胶柱(40g)并纯化(0-10％MeOH在乙酸乙酯中的溶液1:1正己烷，历经15min)，得到浅黄色胶状物(230mg)。将该胶状物溶于乙酸乙酯(4ml)和己烷(10ml)中。滤出沉淀，并将滤液浓缩，得到浅黄色固体。将该固体用二氯甲烷(5ml)研磨，过滤并与先前滤出的固体混合，得到142mg(53％)产物，为浅黄色固体。MS+m/z:435.0(M+1)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.50(s,9H)7.11(d,J＝8.34Hz,2H)7.45-7.60(m,3H)7.70(s,2H)9.16-9.24(m,1H)9.45(s,1H)11.30(s,1H)N3-(4′-(4’-氨基-2,6-二氯联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺向2mL微波瓶中加入4′-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氨基甲酸叔丁基酯(142mg,326μmol,Eq:1.00)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(54.8mg,326μmol,Eq:1.00)中的溶液。将该瓶封盖，并在140℃下微波加热10分钟。将粗的反应混合物真空浓缩，得到浅褐色固体(139mg)，并不经进一步纯化直接使用。MS+m/z:335.0(M+1)N-(4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(化合物73)将N3-(4′-氨基-2,6-二氯联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(70mg,146μmol,Eq:1.00)、2-甲氧基乙酸(20mg,222μmol,Eq:1.52)、DIEA(37.8mg,51.1μl,292μmol,Eq:2)和HATU(61.1mg,161μmol,Eq:1.1)溶于DMF(1.22ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10ml)，并沉淀深褐色固体。将反应混合物过滤，并将滤出的固体经16g反相色谱用0-10％MeOH(0.1％TFA)在水(0.1％TFA)中的溶液梯度洗脱纯化，得到14mg(24％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:407.0(M+1)1HNMR(400MHz,MeOD)δppm3.52(s,3H)4.08(s,2H)7.21(d,J＝8.59Hz,2H)7.64(s,2H)7.71(d,J＝8.34Hz,2H)方法6N5-(2-氟-3′-(甲基磺酰基)-6-三氟甲基联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物74)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到8mg(11％)所需物质，为黄色固体。MS+m/z:416.0。(M+1)1HNMR(400MHz,MeOD)δppm3.16(s,3H)7.35-7.41(m,1H)7.63-7.78(m,4H)7.88(s,1H)8.03(d,J＝7.83Hz,1H)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-4-磺酸二甲基酰胺(化合物75)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到4mg(4％)所需物质，为浅黄色固体。MS+m/z:444.9。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm2.74(s,6H)7.48-7.92(m,6H)方法6N5-(2,6-二氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物76)2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯将4-溴-3,5-二氟苯胺(5g,24.0mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(5.05g,1.72ml,50.5mmol,Eq:2.1)悬浮于50％的二氯乙烷(24ml)在水的混合物中。将该浓稠混悬液在0℃剧烈搅拌。将硫光气(3.04g,2.03ml,26.4mmol,Eq:1.1)缓慢逐滴加入该混合物中。加完后，将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，并将滤饼用二氯甲烷洗涤。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到5.18g(86％)所需产物，为灰白色固体，其不经进一步纯化直接使用。(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氰胺将2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯(5.18g,20.7mmol,Eq:1.00)溶于无水甲醇(30.0ml)和二氯甲烷(10ml)中。缓慢加入氰胺一钠(1.33g,20.7mmol,Eq:1)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入碘甲烷(5.88g,2.59ml,41.4mmol,Eq:2)。将反应物在室温下搅拌过夜。将该白色混悬液过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，并高真空干燥，得到4.62g(73％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:307。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.74(s,3H)7.47(d,J＝8.69Hz,2H)10.35(s,1H)N5-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(中间体4)将肼(4.84g,151mmol,Eq:10)加入搅拌过的(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氰胺(4.62g,15.1mmol,Eq:1.00)在乙醇(78.9ml)的混悬液中。加入肼的过程中，反应物变为溶液。将该混合物加热至70℃持续45分钟。将反应混合物浓缩(～10ml)。逐滴加入水(～80ml)，并将该混悬液搅拌30分钟。过滤沉淀，用水(～100ml)洗涤，并在70℃下高真空干燥，得到4.28g(97％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:291.9。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.00(br.s.,2H)7.36(d,J＝10.58Hz,2H)9.37(s,1H)11.35(br.s.,1H)N5-(2,6-二氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物76)将中间体4(80mg,276μmol,Eq:1.00),4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(117mg,414μmol,Eq:1.5)和Cs2CO3(225mg,689μmol,Eq:2.5)溶于20％正丁醇水溶液(2.4ml)中。在氩气中加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(20.2mg,27.6μmol,Eq:0.1)，并将该反应混合物微波加热至135℃持续40分钟。将反应混合物经硅胶柱过滤，并用二噁烷洗涤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％至10％TFA/水，历经16分钟，得到42mg(32％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:366.0。(M+1)1HNMR(+D2O)(300MHz,DMSO-d6)δppm3.25(s,3H)7.34(d,J＝11.33Hz,2H)7.68(d,J＝8.31Hz,2H)7.87-8.07(d,2H)方法6N5-(2,6-二氟-4′-(吗啉-4-磺酰基)联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物77)按照与化合物76类似的方法制备，除了在步骤4中用4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到72mg(47％)所需物质，为白色泡沫。MS+m/z:437.0。(M+1)方法6N5-[6-氟-4′-(吗啉-4-磺酰基)-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物78)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到8mg(8％)所需物质，为白色泡沫。MS+m/z:486.9。(M+1)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-4-甲腈(化合物79)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-氰基苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到10mg(13％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:363.0。(M+1)1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.48(d,J＝8.08Hz,2H)7.67(s,1H)7.73(dd,J＝12.13,1.77Hz,1H)7.80(d,J＝8.08Hz,2H)方法6N5-(2,6-二氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物80)按照与化合物76类似的方法制备，除了在步骤4中用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到46mg(35％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:366.0。(M+1)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-3-磺酸甲基酰胺(化合物81)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用3-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到10mg(11％)所需物质，为浅黄色固体。MS+m/z:431.0。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm2.55(d,J＝2.27Hz,3H)7.49-7.96(m,6H)方法6四氢吡喃-4-甲酸-(4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基)-酰胺(化合物82)按照化合物73的方法制备，除了在步骤3中用四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替甲氧基乙酸，得到10mg(4％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:447.0(M+1)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.75(m,2H)1.94(d,J＝12.88Hz,2H)3.43-3.50(m,2H)3.96(d,J＝9.60Hz,2H)6.83(br.s.,1H)7.01(d,J＝8.08Hz,2H)7.72(br.s.,1H)7.76(s,2H)9.77(s,1H)方法6N3-2′,6′-二氯-4-硝基联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物83)N3-2′,6′-二氯-4-硝基联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺将中间体2(422mg,1.31mmol,Eq:1.00)、4-硝基苯基硼酸(327mg,1.96mmol,Eq:1.5)和碳酸铯(1.06g,3.27mmol,Eq:2.5)悬浮于20％二噁烷水溶液(5ml)中。加入PdCl2(DPPF)(95.6mg,131μmol,Eq:0.1)，并将反应物微波加热至135℃持续30分钟。将反应混合物经硅藻土过滤，用二噁烷洗涤，并浓缩，得到黑色无定形固体。将粗物质经硅胶色谱纯化(40g，二氯甲烷/甲醇9:1)，得到280mg黄色胶状物。将80mg不纯的胶状物经制备型HPLC纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％至10％TFA/水，历经25分钟，得到33mg(5％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:365/367(M+1)1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.53(d,J＝8.59Hz,2H)7.69(s,2H)8.34(d,J＝8.84Hz,2H).方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-3-磺酸二甲基酰胺(化合物84)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到6mg(7％)所需物质，为灰白色固体。MS+m/z:444.9。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm2.70(s,6H)7.55-7.91(m,6H)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(化合物85)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到7mg(8％)所需物质，为浅黄色固体。MS+m/z:409.0。(M+1)1HNMR(300MHz，MeOD)δppm3.11(br.d，J＝1.00Hz,6H)7.38(d,J＝7.18Hz,2H)7.46-7.54(m,2H)7.60-7.75(m,2H)方法6N5-[6-氟-4′-甲氧基-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物86)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4-甲氧基苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到17mg(22％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:367.9。(M+1)1HNMR(300MHz,MeOD)δppm3.11(br.d,J＝1.00Hz,6H)7.38(d,J＝7.18Hz,2H)7.46-7.54(m,2H)7.60-7.75(m,2H)方法6[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氟联苯-4-甲腈(化合物87)按照与化合物76类似的方法制备，除了在步骤4中用4-氰基苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到34mg(29％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:313.0。(M+1)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.52(br.s,2H)7.33(d,J＝11.33Hz,2H)7.61(d,J＝7.93Hz,2H)7.85-7.97(m,2H)9.62(s,1H)方法6N5-[6-氟-4′-三氟甲磺酰基-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物88)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到45mg(26％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:469.9。(M+1)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)dppm7.77-7.89(m,4H)8.23(d,J＝8.34Hz,2H)9.74(s,1H)方法64′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-3-甲腈(化合物89)按照与化合物70类似的方法制备，除了在步骤1中用3-氰基苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到5mg(7％)所需物质，为浅褐色固体。MS+m/z:363.0。(M+1)方法7N3-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物90)4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基胺在250mL圆底烧瓶中，将4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(1.0g,5.00mmol,Eq:1.00)、4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(1.2g,5.00mmol,Eq:1.00)和四(三苯基膦)-钯(578mg,500μmol,Eq:0.1)用甲苯(27mL)混合，得到黄色混悬液。加入4.0M碳酸钠水溶液(5.00mL,20.0mmol,Eq:4.00)，然后加入乙醇。将反应混合物在110℃加热6小时。移去加热浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在上午，将该混合物在乙酸乙酯和盐水中分配。将有机相用MgSO4干燥，并经硅胶浓缩。将该硅胶支撑的粗产物装入120克SiliCycle柱中。使用快速色谱纯化该产物(40％-80％乙酸乙酯在己烷中的溶液)。得到4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯-4-基胺(1.29g,82％)，为黄色液体。4-异硫氰酸基-4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯在1L圆底烧瓶中，将4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-胺(1.28g,4.06mmol,Eq:1.00)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(800mg,4.49mmol,Eq:1.11)与二氯甲烷(27ml)混合，得到褐色溶液。将反应混合物在室温下搅拌经过周末。然后，将反应混合物经硅胶浓缩。将支撑了粗产物的硅胶装入120克ISCO柱内。快速色谱纯化(35％乙酸乙酯-己烷)，得到4-异硫氰酸基-4′-甲磺酰基-2-三氟甲基-联苯(1.18g,81％)，为白色固体。(Z)-甲基N′-氰基-N-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基)异硫脲在50mL梨形瓶中，将氰胺(416mg,9.91mmol,Eq:3.0)和甲醇钠(9.90ml,4.95mmol,Eq:1.5)混合，得到无色溶液。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将氰胺和甲醇钠的混合物逐滴加入4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯(1.18g,3.3mmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷(707mg,310μl,4.98mmol,Eq:1.51)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在上午，沉淀白色固体。经真空过滤收集产物，得到(Z)-甲基N′-氰基-N-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基)异硫脲(505mg,99％)，为灰白色固体。N3-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物90)在250mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N′-氰基-N-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)-联苯-4-基)异硫脲(530mg,1.28mmol,Eq:1.00)和肼(408mg,400μl,12.7mmol,Eq:9.94)与乙醇(8ml)混合，得到无色溶液。将该混合物在85℃加热五小时。将反应混合物冷却至室温。用旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到浅黄色油状物。将粗产物进一步在真空炉中干燥，得到N3-(4′-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C16H15F3N5O2S[(M+H)]:398.0,实测值398.1。方法1,6N-3-(2,6-二氯-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物91)向N-3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(64.6mg,0.2mmol,Eq:1.00)在二噁烷(1ml)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(18.5mg,16μmol,Eq:0.08)、碳酸钾(133μl,3M,Eq:2)和4-三氟甲氧基硼酸(82.5mg,0.4mmolEq:2)。将该混合物在氮气中脱气两次，然后在100℃加热16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。向该粗产物中加入几滴乙酸，然后加入MeOH/CH3CN/H2O(45％/45％/10％)的混合物(2ml)。将所得混悬液离心，并分离该溶液，经反相HPLC纯化(0.1％HOAc在乙腈和水中的溶液)。收集产物流分并冷冻干燥，得到N-3-(2,6-二氯-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H[1,2,4]三唑-3,5-二胺(23.8mg,29.4％)，为白色固体。MSm/z:405(M+H)+。以下化合物全部按照与实施例91类似的方法制备：N3-(2,3′,6-三氯联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物92)从3-氯苯基硼酸开始，产率＝38％,MSm/z356(M+H)4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-甲腈(化合物93)从4-氰基苯基硼酸开始，产率–18％,MSm/z346(M+H)N3-(2,6-二氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物94)从4-(甲基磺酰基)苯基硼酸开始，产率＝31％,MSm/z399(M+H)N-3-(3,5-二氯-4-萘-1-基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物95)从1-萘硼酸开始，产率–1％,MSm/z371(M+H)N-3-(2,6,4′-三氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物96)从4-氯苯基硼酸开始，产率＝54％,MSm/z356(M+H)N-3-(2,6-二氯-4′-甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物97)从4-甲基苯基硼酸开始，产率＝66％,MSm/z335(M+H)N-3-(2,6-二氯-4′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物98)从4-甲氧基苯基硼酸开始，产率＝60％,MSm/z351(M+H)N-3-(2,6-二氯-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物99)从4-(三氟甲基)苯基硼酸开始，产率＝42％,MSm/z389(M+H)N-3-(2,6-二氯-3′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物100)从3-甲氧基苯基硼酸开始，产率＝78％,MSm/z351(M+H)N-3-(2,6,2′-三氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物101)从2-氯苯基硼酸开始，产率＝2％,MSm/z356(M+H)N-3-(2,6,3′,4′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物102)从3,4-二氯苯基硼酸开始，产率＝32％,MSm/z390(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲腈(化合物103)从3-氰基苯基硼酸开始，产率＝42％,MSm/z346(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-2-甲腈(化合物104)从2-氰基苯基硼酸开始，产率＝3％,MSm/z346(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-4,2′,6′-三氯-联苯-3-甲腈(化合物105)从4-氯-3-氰基苯基硼酸开始，产率＝16％,MSm/z381(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸(化合物106)从3-羧基苯基硼酸开始，产率＝6％,MSm/z365(M+H)1-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-乙酮(化合物107)从4-乙酰基苯基硼酸开始，产率＝19％,MSm/z363(M+H)N-3-(2,6-二氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物108)从3-(三氟甲基)苯基硼酸开始，产率＝48％,MSm/z389(M+H)N-3-(2,6,2′,3′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物109)从2,3-二氯苯基硼酸开始，产率＝2％,MSm/z390(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸甲基酯(化合物110)从4-甲氧基羰基苯基硼酸开始，产率＝26％,MSm/z379(M+H)N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基]-甲磺酰胺(化合物111)从4-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸开始，产率＝27％,MSm/z414(M+H)N-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-基]-甲磺酰胺(化合物112)从3-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸开始，产率＝57％,MSm/z414(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(化合物113)从4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸开始，产率＝36％,MSm/z392(M+H)N-3-(2,6-二氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物114)从3-(甲基磺酰基)苯基硼酸开始，产率＝63％,MSm/z399(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸二甲基酰胺(化合物115)从3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸开始，产率＝54％,MSm/z392(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-甲酸甲基酰胺(化合物116)从4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸开始，产率＝66％,MSm/z378(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-甲酸甲基酰胺(化合物117)3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸从开始，产率＝52％,MSm/z378(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸甲基酰胺(化合物118)从N-甲基4-二羟硼基苯磺酰胺开始，产率＝57％,MSm/z414(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-3-磺酸甲基酰胺(化合物119)从3-甲基氨磺酰基苯基硼酸开始，产率＝59％,MSm/z414(M+H)N-3-(2,6-二氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物120)从2-甲氧基苯基硼酸开始，产率＝17％,MSm/z351(M+H)N-3-(2,6-二氯-3′-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物121)从3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸开始，产率＝57％,MSm/z417(M+H)N-3-[2,6-二氯-4′-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物122)从4-(异丙基磺酰基苯基)硼酸开始，产率＝39％,MSm/z427(M+H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸二甲基酰胺(化合物123)从4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸开始，产率＝47％,MSm/z428(M+H)N-3-(2,6,2′,4′-四氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物124)从2,4-二氯苯基硼酸开始，产率＝4％,MSm/z390(M+H)方法6{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物125)甲基-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.3g,5.91mmol,Eq:1.00)在四氢呋喃(25ml)的溶液中加入三苯基膦(1.63g,6.2mmol,Eq:1.05)和2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.04g,5.91mmol,Eq:1.00)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.56g,6.2mmol,Eq:1.05)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。加完后，将反应混合物缓慢加温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到1.0g(45％)所需产物，为白色固体。{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物125)在微波瓶中，将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(0.18g,505μmol,Eq:1.00)、甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.31g,808μmol,Eq:1.6)和3M的K2CO3(337μl,1.01mmol,Eq:2)溶液与1,4-二噁烷(1mL)和二甲氧基乙烷(1mL)混合，得到溶液。将反应混合物用氩气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(89.8mg,77.7μmol,Eq:0.154)。将反应混合物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水/乙酸乙酯＝15mL/40mL中分配。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至8％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步用SFC纯化，得到96mg(36％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:527.1(M+H)+N*3*-[6-氯-4’-(2-甲基氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物126)向化合物125，即2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(90mg,171μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入新鲜制备的0.5mL的HCl溶液(从将1mL乙酰氯加入10mL甲醇中制备)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到52mg(66％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:427.0(M+H)+方法6N*3*-[6-氯-4’-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基硫基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物127)甲磺酸1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基酯0℃下向1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(5g,29.2mmol,Eq:1.00)和三乙胺(5.91g,8.14ml,58.4mmol,Eq:2)在二氯甲烷(83.3mL)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(4.01g,2.73ml,35.0mmol,Eq:1.2)。将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到6.8g(93％)产物，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。4-(4-溴-苯基硫基)-1,2,2,6,6-五甲基-哌啶向4-溴苯硫酚(3.2g,16.9mmol,Eq:1.00)在DMF(50ml)的溶液中加入1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基甲磺酸酯(6.33g,25.4mmol,Eq:1.5)和碳酸铯(16.5g,50.8mmol,Eq:3)。将反应混合物用氩气鼓入5分钟，并随后在70℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(3X100mL)、盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到1.6g(28％)所需产物，为黄色油状物。1,2,2,6,6-五甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-哌啶在密封瓶中，将4-(4-溴苯基硫基)-1,2,2,6,6-五甲基哌啶(0.2g,584μmol,Eq:1.00)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(445mg,1.75mmol,Eq:3)和乙酸钾(287mg,2.92mmol,Eq:5)与1,4-二噁烷(5ml)混合，得到无色溶液。将反应混合物用氩气鼓入5分钟。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(42.7mg,58.4μmol,Eq:0.10)，在85℃下密封加热20小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,0％至15％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到0.13g(57％)所需产物，为褐色油状物。N*3*-[6-氯-4’-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基硫基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物127)在微波瓶中，N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(75mg,210μmol,Eq:1.00)、1,2,2,6,6-五甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基硫基)哌啶(131mg,337μmol,Eq:1.6)和3M的K2CO3(140μl,421μmol,Eq:2)与1,4-二噁烷(0.5mL)和二甲氧基乙烷(0.5mL)混合，得到溶液。将其用氩气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(37.4mg,32.4μmol,Eq:0.154)。将反应混合物在128℃微波加热3小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化。浓缩包含所需产物的流分。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,4g,10％甲醇/1％的NH3溶液/二氯甲烷)，得到所需产物7mg(6.2％)，为白色固体。MS+m/z:539.1(M+H)+方法6{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-1,1-二甲基-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物128)甲磺酸2-甲基-2-硝基-丙基酯0℃下向2-甲基-2-硝基丙-1-醇(10g,83.9mmol,Eq:1.00)和三乙胺(10.2g,13.0ml,101mmol,Eq:1.2)在二氯甲烷(200ml)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(11.5g,7.85ml,101mmol,Eq:1.2)。然后将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到16g(97％)所需产物，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1-溴-4-(2-甲基-2-硝基-丙氧基)-苯向4-溴苯酚(11g,63.6mmol,Eq:1.00)在DMF(100ml)的溶液中加入2-甲基-2-硝基丙基甲磺酸酯(16g,81.1mmol,Eq:1.28)和碳酸铯(41.7g,127mmol,Eq:2)。然后将反应混合物在60℃搅拌68小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(200mL)，并用1N的NaOH溶液(100mL)、水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，得到16g(92％)所需产物，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。2-(4-溴-苯氧基)-1,1-二甲基-乙基胺向1-溴-4-(2-甲基-2-硝基丙氧基)苯(9.5g,34.7mmol,Eq:1.00)在甲醇(50ml)的溶液中加入氯化铵(14.8g,277mmol,Eq:8)在水(150mL)中的溶液和锌(13.6g,208mmol,Eq:6)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并浓缩。将残余物在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)之间分配。收集有机层，并用饱和NaHCO3(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，得到6g(71％)所需产物，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。[2-(4-溴-苯氧基)-1,1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯向1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-胺(6g,24.6mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.66g,44.2mmol,Eq:1.8)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,5％至50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到3.6g(43％)所需产物，为无色油状物。[2-(4-溴-苯氧基)-1,1-二甲基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯0℃下向1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(3.5g,10.2mmol,Eq:1.00)在DMF(20ml)的溶液中加入氢化钠(529mg,13.2mmol,Eq:1.3,)。将反应混合物加温至室温，并搅拌30分钟。加入碘甲烷(1.73g,761μl,12.2mmol,Eq:1.2)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物加热至60℃，并搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。收集有机层，并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至35％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到1.4g(38％)所需产物，为无色油状物。{1,1-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-胺在密封瓶中，将1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.5g,1.4mmol,Eq:1.00)、4,4,4′,4′,5,5,5′-七甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.00g,4.19mmol,Eq:3)和乙酸钾(685mg,6.98mmol,Eq:5)与1,4-二噁烷(6ml)混合，得到无色溶液。将反应混合物用氩气鼓入5分钟。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(102mg,140μmol,Eq:0.10)，在80℃密封加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,12％甲醇/二氯甲烷)，得到0.18g(42％)所需产物，为褐色固体。{1,1-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯向N,2-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙-2-胺(0.18g,590μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(515mg,2.36mmol,Eq:4)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,5％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到0.17g(71％)产物，为无色油状物。{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-1,1-二甲基-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物128)在微波瓶中，将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(90mg,252μmol,Eq:1.00)、甲基(2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(164mg,404μmol,Eq:1.6)和3M的K2CO3(168μL,505μmol,Eq:2)溶液与1,4-二噁烷(0.5mL)和二甲氧基乙烷(0.5mL)混合，得到溶液。将其用氩气脱气5分钟，并加入四(三苯基膦)钯(0)(44.9mg,38.9μmol,Eq:0.154)。将反应混合物于128℃微波加热3小时。将反应混合物用水/乙酸乙酯＝15mL/40mL分配。收集有机层，将水层用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经SFC并随后经制备型HPLC纯化，得到8mg(5.7％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:555.2(M+H)+方法73-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物129)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4g,18.2mmol,Eq:1.00)在四氢呋喃(60ml)的溶液中加入三苯基膦(5.01g,19.1mmol,Eq:1.05)和3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.39g,21.8mmol,Eq:1.2)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(4.82g,19.1mmol,Eq:1.05)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。加完后，将反应混合物缓慢加温至室温，并搅拌72小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1N的NaOH溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到1.4g(19％)所需产物，为白色固体。3-(4’-氨基-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在密封瓶中，将4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(823mg,3.00mmol,Eq:1.1)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,2.73mmol,Eq:1.00)和2M的Na2CO3溶液(3.14ml,6.27mmol,Eq:2.3)与二噁烷(15.00mL)混合，得到混悬液，并用氩气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(485mg,420μmol,Eq:0.154)。将其在100℃密封加热20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％至40％的乙酸乙酯/己烷)，得到0.7g(54％)所需产物，为浅黄色油状物。3-(6’-氯-4’-异硫氰酸基-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向3-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,1.49mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(6mL)的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(795mg,4.46mmol,Eq:3)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加温至室温，并搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％至45％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.58g(76％)所需产物，为白色泡沫。(Z)-3-(2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.58g,1.13mmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(15ml)的溶液中加入氰胺一钠(86.9mg,1.36mmol,Eq:1.2)和甲醇(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后加入碘甲烷(411mg,181μl,2.89mmol,Eq:2.56)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,20％至80％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.54g(84％)所需产物，为白色固体。3-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物129)将(Z)-3-(2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.54g,949μmol,Eq:1.00)和肼(304mg,298μl,9.49mmol,Eq:10)在无水乙醇(10ml)中的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,1％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到0.49g(94％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:553.1(M+H)+N*3*-[6-氯-4’-(哌啶-3-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物130)向化合物129，3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.49g,886μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入新鲜制备的HCl溶液(从将1.5mL乙酰氯加入15mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/乙醚研磨。收集固体，并用乙醚洗涤，干燥，得到0.38g(88％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:453.0(M+H)+N*3*-{6-氯-4’-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物131)向化合物130,N3-(2-氯-4′-(哌啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(56mg,114μmol,Eq:1.00)在甲醇(4mL)的溶液中加入3,3-二甲基丁醛(34.4mg,343μmol,Eq:3)和氰基硼氢化钠(36.0mg,572μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，然后加入饱和NaHCO3调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入新鲜制备的HCl溶液(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。收集所得固体，并用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到28mg(43％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:537.1(M+H)+N*3*-[6-氯-4’-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物132)向化合物130，N3-(2-氯-4′-(哌啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(70mg,143μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入甲醛(37％水溶液)(34.8mg,32.0μl,429μmol,Eq:3)和氰基硼氢化钠(44.9mg,715μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50mL)，然后加入饱和NaHCO3调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至12％7NNH3在甲醇中的溶液/二氯甲烷)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入新鲜制备的0.5mL的HCl溶液(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。收集形成的沉淀，并用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到11mg(15％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:467.0(M+H)+实施例10N*3*-{6-氯-2-三氟甲基-4’-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基氧基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物133)向化合物130，N3-(2-氯-4′-(哌啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(80mg,163μmol,Eq:1.00)在甲醇(5ml)的溶液中加入3,3,3-三氟丙醛(45.8mg,409μmol,Eq:2.5)和氰基硼氢化钠(51.4mg,817μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并随后加入饱和NaHCO3调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至10％甲醇在氯甲烷中的溶液)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入新鲜制备的1mL的HCl溶液(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。收集所得固体，并用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到52mg(54％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:549.0(M+H)+方法6{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(化合物134){2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.5g,6.82mmol,Eq:1.00)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入三苯基膦(1.88g,7.16mmol,Eq:1.05)和2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g,6.82mmol,Eq:1.00)。将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.81g,7.16mmol,Eq:1.05)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。加完后，将反应混合物缓慢加温至室温，并搅拌60小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释(50mL)，并用1N的NaOH溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,己烷/乙酸乙酯＝60/40)，得到1.0g(40％)所需产物，为白色固体。{2-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(化合物134)在微波瓶中，将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(0.36g,1.01mmol,Eq:1.00)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(587mg,1.62mmol,Eq:1.6)和3M的K2CO3(673μl,2.02mmol,Eq:2)与1,4-二噁烷(2.00mL)和二甲氧基乙烷(2mL)混合，得到溶液。将其用氩气脱气5分钟，并加入四(三苯基膦)钯(0)(180mg,155μmol,Eq:0.154)。将反应混合物于128℃微波加热3小时。将反应混合物用水/乙酸乙酯＝15mL/40mL分配。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至8％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。将包含所需产物的流分浓缩，并进一步用SFC纯化，得到0.15mg(29％)所需产物，为黄色固体。MS+m/z:513.1(M+H)+N*3*-[4’-(2-氨基-乙氧基)-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物135)室温下向化合物134，2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.14g,273μmol,Eq:1.00)在甲醇(2mL)的溶液中加入新鲜制备的HCl溶液(从将0.5mL乙酰氯加入5mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，并随后真空浓缩。将残余物在甲醇/甲基叔丁基醚中研磨，得到0.115g(94％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:413.0(M+H)+N*3*-{6-氯-4’-[2-(3,3-二甲基-丁基氨基)-乙氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物136)向化合物135，N3-(4′-(2-氨基乙氧基)-2-氯-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(45mg,100μmol,Eq:1.00)在甲醇(3mL)的溶液中加入3,3-二甲基丁醛(20.1mg,200μmol,Eq:2)和氰基硼氢化钠(18.9mg,300μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并随后加入饱和NaHCO3调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至10％7N的甲醇/二氯甲烷)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在二氯甲烷(0.5mL)的溶液中加入新鲜制备的HCl溶液(从将0.1mL乙酰氯加入1mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。收集所得固体，用甲基叔丁基醚洗涤，并干燥，得到12mg所需产物，为白色固体。MS+m/z:497.1(M+H)+N*3*-(4’-{2-[二-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-乙氧基}-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物137)向化合物135，N3-(4′-(2-氨基乙氧基)-2-氯-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(45mg,100μmol,Eq:1.00)在甲醇(3mL)的溶液中加入3,3-二甲基丁醛(20.1mg,200μmol,Eq:2)和氰基硼氢化钠(18.9mg,300μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL),并随后加入饱和NaHCO3调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至10％7N的甲醇/二氯甲烷)，得到15mg(26％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:581.2(M+H)+方法74-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物138)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3g,13.6mmol,Eq:1.00)在四氢呋喃(45.0ml)的溶液中加入三苯基膦(3.75g,14.3mmol,Eq:1.05)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.12g,20.4mmol,Eq:1.5)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(3.61g,14.3mmol,Eq:1.05)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。加完后，将反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌20小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。随后将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1N的NaOH溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到3.0g(55％)所需产物，为白色固体。4-(4’-氨基-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在密封瓶中，将4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(1g,3.64mmol,Eq:1.00)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.91g,4.74mmol,Eq:1.3)和2M的Na2CO3(3.64ml,7.29mmol,Eq:2)与1,4-二噁烷(15.00mL)混合，得到混悬液。将其用氩气脱气5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(505mg,437μmol,Eq:0.12)。将反应混合物在100℃搅拌20小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水/乙酸乙酯＝50mL/200mL稀释。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到0.7g(41％)所需产物，为浅黄色油状物。4-(6’-氯-4’-异硫氰酸基-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯0℃下向4-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,1.49mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(6mL)的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(795mg,4.46mmol,Eq:3)。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后加温至室温，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％至45％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.35g(46％)所需产物，为白色泡沫。(Z)-4-(2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.85g,1.66mmol,Eq:1.00)在二甲氧基乙烷(22.0ml)的溶液中加入氰胺一钠(127mg,1.99mmol,Eq:1.2)和甲醇(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(602mg,265μl,4.24mmol,Eq:2.56)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,20％至80％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.73g(77％)所需产物，为白色固体。4-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6’-氯-2’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物138)将(Z)-4-(2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g,1.28mmol,Eq:1.00)和肼(411mg,403μl,12.8mmol,Eq:10)在乙醇(15ml)中的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,1％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到0.64g(90％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:553.1(M+H)+N*3*-[6-氯-4’-(哌啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物139)向化合物138，4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.64g,1.16mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入新鲜制备的HCl溶液(从将1mL乙酰氯加入10mL甲醇中制备)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/二氯甲烷研磨，得到0.5g(88％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:453.0(M+H)+N*3*-{6-氯-2-三氟甲基-4’-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧基]-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物140)向化合物139，N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(80mg,163μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中加入3,3,3-三氟丙醛(45.8mg,409μmol,Eq:2.5)和氰基硼氢化钠(51.4mg,817μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，随后加入饱和NaHCO3溶液调整pH>7。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在甲醇(2mL)的溶液中加入新鲜制备的1mL的HCl溶液(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。收集所得固体，用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到53mg(55％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:549.0(M+H)+N*3*-{6-氯-4’-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物141)甲磺酸2-甲磺酰基-乙基酯0℃下向2-(甲基磺酰基)乙醇(2g,16.1mmol,Eq:1.00)和三乙胺(2.45g,3.37ml,24.2mmol,Eq:1.5)在二氯甲烷(30ml)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.21g,1.51ml,19.3mmol,Eq:1.2)。然后将反应混合物加温至室温，并搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并随后用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.7g(21％)所需产物，为无色油状物。N*3*-{6-氯-4’-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物141)向化合物139，N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(80mg,163μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(3mL)的混悬液中加入2-(甲基磺酰基)乙基甲磺酸酯(99.2mg,490μmol,Eq:3)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(106mg,142μl,817μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至13％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到白色固体，为游离胺。向游离胺在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入新鲜制备的1mL的HCl溶液(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。过滤所得固体，并用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到23mg(24％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:559.0(M+H)+N*3*-{6-氯-4’-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物142)甲磺酸3-甲磺酰基-丙基酯0℃下向3-(甲基磺酰基)丙-1-醇(0.25g,1.81mmol,Eq:1.00)和三乙胺(275mg,378μl,2.71mmol,Eq:1.5)在二氯甲烷(3.00ml)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(249mg,169μl,2.17mmol,Eq:1.2)。随后将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并随后用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到0.25g(64％)所需产物，为无色油状物。N*3*-{6-氯-4’-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物142)向化合物139，N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(80mg,163μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(3.00ml)的混悬液中加入3-(甲基磺酰基)丙基甲磺酸酯(106mg,490μmol,Eq:3)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(106mg,142μl,817μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入DMF(3mL)。将反应混合物在80℃加热5小时。将其用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至13％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到游离胺，为白色固体。向游离胺在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入新鲜制备的1mL的HCl(从将0.3mL乙酰氯加入3mL甲醇中来制备)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后真空浓缩。将残余物用甲醇/甲基叔丁基醚研磨。过滤所得固体，用甲基叔丁基醚洗涤，并干燥，得到17mg(17％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:573.0(M+H)+N*3*-{6-氯-4’-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物143)甲磺酸2-甲氧基-乙基酯0℃下向2-甲氧基乙醇(2.5g,32.9mmol,Eq:1.00)和三乙胺(4.99g,6.87ml,49.3mmol,Eq:1.5)在二氯甲烷(30mL)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(4.52g,3.07ml,39.4mmol,Eq:1.2)。将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并随后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％至100％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到3g(59％)所需产物，为无色液体。N*3*-{6-氯-4’-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-三氟甲基-联苯-4-基}-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物143)向化合物139，N3-(2-氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(60mg,123μmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(2mL)的混悬液中加入2-甲氧基乙基甲磺酸酯(56.7mg,368μmol,Eq:3)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(79.2mg,107μl,613μmol,Eq:5)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入DMF(3mL)。将反应混合物在80℃加热5小时。将其用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％至13％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到9mg(14％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:511.1(M+H)+方法1N*3*-(2-氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物144)2-氯-4-硝基联苯用氩气冲扫3颈的250-mL圆底烧瓶。同时，在用氩气冲扫的同时装入2-氯-1-碘-4-硝基苯(1.00g,3.53mmol,Eq:1.00)、苯基硼酸(4646.3mg,38.1mmol,Eq:10.8)和四(三苯基膦)钯(0)(412mg,357μmol,Eq:0.101)。全部经注射器加入甲苯(30mL)、乙醇(6.0mL)和2M碳酸钠溶液(7.06mL,14.1mmol,Eq:4.0)。将该混合物回流(～95℃)18小时；同时HPLC确定反应完全。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用120g柱在Intelliflash280上纯化；以76mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱2分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经30分钟；放置5.5分钟，得到780mg(94.6％)2-氯-4-硝基联苯，为浅黄色固体。2-氯联苯-4-胺用氩气冲扫装有2-氯-4-硝基联苯(780mg,3.34mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶。将铁(930.4mg,16.7mmol,Eq:4.99)和氯化铵(1.79g,33.4mmol,Eq:10)装入反应瓶中。加入甲醇(30mL)和水(15mL)，然后将冷凝器安装到该烧瓶中。将该混合物加热至回流(～85℃)。5小时后，HPLC确认全部起始原料已经被消耗。冷却至室温过夜。经硅藻土垫过滤该反应混合物，同时用大量甲醇冲洗。浓缩该滤液。然后用乙酸乙酯处理该固体，并过滤。将滤液浓缩。得到660mg(97％产率)的2-氯联苯-4-胺，为褐色油状物。2-氯-4-异硫氰酸基联苯用氩气冲扫装有2-氯联苯-4-胺(660mg,3.24mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶。加入二氯甲烷(15mL)和1,1′-硫代羰基二咪唑(866mg,4.86mmol,Eq:1.5)，然后在室温下搅拌。1.5小时后，HPLC：反应完全。用二氯甲烷稀释，并在硅藻土上浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装到硅藻土上；用己烷洗脱2分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经10分钟。得到690mg(87％)的2-氯-4-异硫氰酸基联苯，为澄清、无色油状物。(Z)-甲基N-2-氯联苯-4-基-N′-氰基异硫脲用氩气冲扫50-mL圆底烧瓶。将氰胺(87.6mg,2.08mmol,Eq:2.06)装入烧瓶中，随后装入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(3.04mL,1.52mmol,Eq:1.5)。室温下搅拌几分钟，然后用甲醇(10mL)稀释。搅拌15分钟后，加入2-氯-4-异硫氰酸基联苯(248.8mg,1.01mmol,Eq:1.00)。45分钟后，HPLC检测无起始原料剩余。加入碘甲烷(159mg,0.07mL,1.12mmol,Eq:1.11)，并在室温下搅拌3天。析出固体。将反应瓶放入冰箱～45分钟，然后滤出固体。空气干燥～45min后，分离69mg(23％)的(Z)-甲基N-2-氯联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。N*3*-(2-氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物144)将(Z)-甲基N-2-氯联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(69mg,229μmol,Eq:1.00)装入50-mL圆底烧瓶中，并用氩气冲扫。加入乙醇(10mL)和肼(102mg,0.10mL,3.19mmol,Eq:13.9)。回流～1.5小时，然后移去一等份，并且HPLC：无起始原料剩余。冷却至室温过夜。用乙醇稀释该混合物，并在硅藻土上浓缩。用12g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以32mL/min仅收集峰值9mL流分(0.5min/CV)；用2％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用2％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱1分钟；从2％升至8％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经10分钟；在8％保持1分钟。得到59mg(90％)的N*3*-(2-氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。该产物包含少量甲醇杂质。MS计算值C14H12ClN5[(M+H)+]286.1，实测值286.0。方法1N*3*-(2-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物145)2-氯-4′-氟-4-硝基联苯用氩气冲扫3颈250-mL圆底烧瓶。在用氩气冲扫的同时装入2-氯-1-碘-4-硝基苯(1.0g,3.53mmol,Eq:1.00)、4-氟苯基硼酸(739mg,5.28mmol,Eq:1.5)和四(三苯基膦)钯(0)(409.5mg,354μmol,Eq:0.100)。经注射器加入甲苯(30mL)、乙醇(6mL)和2.0M碳酸钠溶液(7.06mL,14.1mmol,Eq:4.0)。将该混合物加热至回流(～95℃)。6小时后，HPLC确认全部起始原料已经被消耗。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用1N盐酸和饱和氯化钠溶液处理。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用120g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以40mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱4分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经60分钟。得到827mg(93％)的2-氯-4′-氟-4-硝基联苯，为浅黄色固体。2-氯-4′-氟联苯-4-胺用氩气冲扫装有2-氯-4′-氟-4-硝基联苯(827mg,3.29mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶。将铁(934.6mg,16.7mmol,Eq:5.09)、氯化铵(1.76g,32.9mmol,Eq:10.0)、甲醇(30mL)和水(15mL)加入反应瓶中。在烧瓶上安装冷凝器，并加热至回流。1.5小时后，HPLC检测反应完全。将该混合物冷却至室温过夜。经硅藻土垫过滤该反应混合物，用大量甲醇冲洗。浓缩该滤液。该浓缩物包含氯化铵；洗涤，并用乙酸乙酯洗涤并过滤。浓缩该滤液，得到705mg(89％)的2-氯-4′-氟联苯-4-胺，为褐色油状物。2-氯-4’-氟-4-异硫氰酸基联苯用氩气冲扫装有2-氯-4′-氟联苯-4-胺(703mg,3.17mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶，然后加入二氯甲烷(15mL)，随后加入1,1′-硫代羰基二咪唑(848mg,4.76mmol,Eq:1.5)。45分钟后，HPLC确认起始原料已经被消耗。室温下搅拌经过周末。用二氯甲烷稀释该反应混合物，然后在硅藻土上浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装到硅藻土上；用己烷洗脱2分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经10分钟。得到738mg(88％)的2-氯-4’-氟-4-异硫氰酸基联苯，为白色固体。(Z)-甲基N-2-氯-4′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲用氩气冲扫5-mL圆底烧瓶。在氩气冲扫下将氰胺(79.7mg,1.9mmol,Eq:2.0)装入烧瓶中。加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(2.9mL,1.45mmol,Eq:1.53)，并在室温下搅拌～15分钟。同时，用氩气冲扫50-mL圆底烧瓶。在用氩气冲扫的同时将2-氯-4’-氟-4-异硫氰酸基联苯(249.9mg,948μmol,Eq:1.00)装入50-mL圆底烧瓶。加入甲醇(7mL)，并开始搅拌。将氰胺混合物经注射器加入该异硫氰酸酯混合物中。室温下搅拌～1小时。HPLC确认起始原料被消耗。加入碘甲烷(227mg,0.10mL,1.6mmol,Eq:1.69)，并在室温下搅拌过夜。观察到固体析出过夜。将反应混合物放入冰箱中30分钟，然后滤出固体。得到93.1mg(31％)的(Z)-甲基N-2-氯-4′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。N*3*-(2-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物145)将(Z)-甲基N-2-氯-4′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(93mg,291μmol,Eq:1.00)装入50-mL圆底烧瓶中，并用氩气冲扫。加入乙醇(10mL)和肼(123mg,0.12mL,3.82mmol,Eq:13.1)。回流～1h，然后移去一等份，并且HPLC：无起始原料剩余。冷却至室温，然后用乙醇稀释该混合物，并在硅藻土上浓缩。用12g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以32mL/min仅收集峰值9mL流分(0.5min/CV)；用2％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用2％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱1分钟；从2％升至10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经14.5分钟；得到86.3mg(98％)的N*3*-(2-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C14H11ClFN5[(M+H)+]304.1，实测值303.9.方法1N*3*-(2-氯-2′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物146)2-氯-2′-氟-4-硝基联苯用氩气冲扫3颈250-mL圆底烧瓶的同时，装入2-氯-1-碘-4-硝基苯(1.0g,3.53mmol,Eq:1.00)、2-氟苯基硼酸(801.5mg,5.73mmol,Eq:1.62)、四(三苯基膦)钯(0)(410mg,355μmol,Eq:0.101)、甲苯(30mL)、乙醇(6mL)和2.0M碳酸钠(7.06mL,14.1mmol,Eq:4.0)。将该混合物回流过夜。18小时后，HPLC显示全部起始原料已经被消耗。将该混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用120g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以40mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱4分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经60分钟；在15％持续4分钟。得到802mg(93％)的2-氯-2′-氟-4-硝基联苯，为浅黄色固体。2-氯-2′-氟联苯-4-胺用氩气冲扫装有2-氯-2′-氟-4-硝基联苯(788mg,3.13mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶。装入铁(881.7mg,15.8mmol,Eq:5.04)和氯化铵(1.68g,31.3mmol,Eq:10)，然后加入甲醇(30mL)和水(15mL)。加热至回流。4小时后，HPLC显示反应完全。将该混合物冷却至室温，然后将该混合物经硅藻土垫过滤，并用大量甲醇冲洗。浓缩该滤液，但该残余物包含氯化铵。用乙酸乙酯洗涤该固体，然后过滤。浓缩该滤液，得到715mg(82％产率，具有至少80％纯度)的2-氯-2′-氟联苯-4-胺，为油状物。2-氯-2’-氟-4-异硫氰酸基联苯用氩气冲扫装有2-氯-2′-氟联苯-4-胺(700mg,3.16mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶。加入二氯甲烷(20mL)和1,1′-硫代羰基二咪唑(851.5mg,4.78mmol,Eq:1.51)，并在室温下搅拌。6小时后，取出一个等分试样，并且进行HPLC:无起始原料剩余。用二氯甲烷稀释该混合物，并在硅藻土上浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装到硅藻土上；用己烷洗脱2分钟；从0％升至15％二氯甲烷/己烷，历经10分钟。得到685mg(82％)的2-氯-2’-氟-4-异硫氰酸基联苯，为澄清、无色油状物。(Z)-甲基N-2-氯-2′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲用氩气冲扫25-mL圆底烧瓶。将氰胺(334.1mg,7.95mmol,Eq:3.06)装入烧瓶中，然后加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(7.79mL,3.9mmol,Eq:1.5)。室温下搅拌15分钟。同时，在用氩气冲扫下将甲醇(20mL)加入装有2-氯-2’-氟-4-异硫氰酸基联苯(685mg,2.6mmol,Eq:1.00)的100mL圆底烧瓶。将该氰胺混合物经注射器加入异硫氰酸酯混合物中。室温下搅拌1小时。此时HPLC显示全部起始原料消耗。加入碘甲烷(738mg,0.325mL,5.2mmol,Eq:2.00)，并在室温下搅拌过夜。在上午，观察到白色固体已经沉淀。滤出该固体，并在硅藻土上将滤液浓缩。HPLC显示该固体是纯的产物；得到385mg(46％)的(Z)-甲基N-2-氯-2′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。将滤液用80g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以40mL/min仅收集峰值28mL流分；用10％乙酸乙酯/己烷平衡；干装到硅藻土上；用10％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；升至60％乙酸乙酯/己烷，历经20分钟；在60％持续7.25分钟。得到另外203mg(25％)的(Z)-甲基N-2-氯-2′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。合并固体，得到587mg(71％产率)的(Z)-甲基N-2-氯-2′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。N*3*-(2-氯-2′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物146)将乙醇(20mL)和肼(581mg,0.569mL,18.1mmol,Eq:10.0)加入装有(Z)-甲基N-2-氯-2′-氟联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(580mg,1.81mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。将该混合物回流～2小时。HPLC显示反应完全。将该混合物冷却至室温。转移至较大烧瓶中，并在硅藻土上浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以16mL/min仅收集峰值28mL流分；用1％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装到硅藻土上；将该化合物载入后其立即在柱上析出，并引起非常大的反压；逐渐加入5％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，并使溶剂停留在柱上以溶解该化合物；用5-10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱，历经22分钟。在70℃干燥枪中过夜除去全部甲醇后，得到414mg(75.2％)的N*3*-(2-氯-2′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C14H11ClFN5[(M+H)+]304.1，实测值303.9。N*3*-(2-氯-3′,4′-二氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物147)用氩气冲扫15-mL密封管。在用氩气冲扫下加入N3-(4-溴-3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100.5mg,348μmol,Eq:1.00)、3,4-二氟苯基硼酸(110.0mg,697μmol,Eq:2.00)、碳酸钾(195.1mg,1.41mmol,Eq:4.05)、四(三苯基膦)钯(0)(80.5mg,69.7μmol,Eq:0.200)和二噁烷(4mL)。在氩气中密封并加热至120℃。23小时后，将该混合物冷却至室温。HPLC显示大部分起始原料被消耗。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用快速色谱预纯化；用制备型HPLC纯化。冷冻干燥除去乙酸盐后，得到27.4mg(24％)的N*3*-(2-氯-3′,4′-二氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C14H10ClF2N5[(M+H)+]322.1，实测值321.9。N*3*-(2-氯-3′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物148)用氩气冲扫15-mL密封管。在氩气冲扫下加入N3-(4-溴-3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100.3mg,348μmol,Eq:1.00；3-氟苯基硼酸(91.9mg,657μmol,Eq:1.89)、碳酸钾(198.8mg,1.44mmol,Eq:4.14)、四(三苯基膦)钯(0)(80.5mg,69.7μmol,Eq:0.200)和二噁烷(4mL)。在氩气中密封，并加热至120℃。23小时后，将该混合物冷却至室温。HPLC显示大部分起始原料被消耗。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用快速色谱预纯化，然后经制备型HPLC纯化。冷冻干燥除去乙酸盐后，得到34.8mg(24％)的N*3*-(2-氯-3′-氟-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C14H11ClFN5[(M+H)+]304.1，实测值303.9。N*3*-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物149)用氩气冲扫15-mL密封管的同时，装入N3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100.8mg,313μmol,Eq:1.00；苯基硼酸(75.6mg,620μmol,Eq:1.98)、碳酸钾(214mg,1.55mmol,Eq:4.95)、四(三苯基膦)钯(0)(74.0mg,64.0μmol,Eq:0.205)和二噁烷(2.0mL)。加热至120℃，并搅拌18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并用HPLC和LC/MS检测：无起始原料剩余，且实测产物质量为主峰。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。经快速柱色谱纯化该粗物质(5–10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵))，然后经制备型HPLC纯化。将得到的物质转移至带有条形码的瓶中，用氢氧化铵处理，因为其是乙酸盐。冷冻干燥。得到22.5mg(22％)的N*3*-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C15H12F3N5[(M+H)+]320.1，实测值320.0。N*3*-(2′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物150)用氩气冲扫15-mL密封管的同时，向反应瓶中装入N3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100.4mg,312μmol,Eq:1.00；,2-氟苯基硼酸(88.8mg,635μmol,Eq:2.04)、碳酸钾(213.9mg,1.55mmol,Eq:4.97)、四(三苯基膦)-钯(0)(74.7mg,64.6μmol,Eq:0.207)和二噁烷(2mL)。在120℃加热18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并用HPLC和LC/MS检测：无起始原料剩余，且实测产物质量为主峰。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。经快速柱色谱纯化该粗物质(5–10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵))，然后经制备型HPLC纯化。得到的物质转移至带有条形码的瓶中，用氢氧化铵处理，因为其是乙酸盐。冷冻干燥。得到22.4mg(21％)的N*3*-(2′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C15H11F4N5[(M+H)+]338.1，实测值307.9。N*3*-(4′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物151)用氩气冲扫15mL密封瓶的同时，向反应瓶中装入N3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(101.0mg,314μmol,Eq:1.00、4-氟苯基硼酸(88.3mg,631μmol,Eq:2.01)、碳酸钾(214.7mg,1.55mmol,Eq:4.95)、四(三苯基膦)-钯(0)(78.0mg,67.5μmol,Eq:0.215)和二噁烷(2mL)。在120℃加热18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并用HPLC和LC/MS检测：无起始原料剩余，且实测产物质量为主峰。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。经快速柱色谱纯化该粗物质(5–10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵))，然后经制备型HPLC纯化。得到的物质转移至带有条形码的瓶中，用氢氧化铵处理，因为其是乙酸盐。冷冻干燥。得到30.7mg(29％)的N*3*-(4′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C15H11F4N5[(M+H)+]338.1，实测值307.9.N*3*-(3′,4′-二氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物152)用氩气冲扫15-mL密封管的同时，向反应瓶中装入N3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(100.3mg,311μmol,Eq:1.00)、3,4-二氟苯基硼酸(98.1mg,621μmol,Eq:1.99)、碳酸钾(216.5mg,1.57mmol,Eq:5.03)、四-(三苯基膦)钯(0)(74.8mg,64.7μmol,Eq:0.208)和二噁烷(2mL)。在120℃加热18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并用HPLC和LC/MS检测：无起始原料剩余，且实测产物质量为主峰。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。经快速柱色谱纯化该粗物质(5–10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵))，然后经制备型HPLC纯化。得到的物质转移至带有条形码的瓶中，用氢氧化铵处理，因为其是乙酸盐。冷冻干燥。得到24.4mg(22％)的N*3*-(3′,4′-二氟-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为灰白色固体。MS计算值C15H10F5N5[(M+H)+]356.1，实测值305.9。N*3*-(2′-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物153)用氩气冲扫的同时，将N3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(151.4mg,470μmol,Eq:1.00)、2-氯苯基硼酸(146.7mg,938μmol,Eq:2.00)、碳酸钾(265.0mg,1.92mmol,Eq:4.08)、四(三苯基膦)钯(0)(111.7mg,96.7μmol,Eq:0.206)和二噁烷(3mL)装入15-mL密封瓶中。密封该反应瓶，并在123℃下加热过夜。18小时后，HPLC显示反应完全。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用50g球形硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以40mL/min仅收集峰值9mL流分；用1％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用1％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱4分钟；从1％升至6％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经38分钟；在6％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)保持18分钟。得到57.2mg(33.3％)的N*3*-(2′-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为浅黄色固体。MS计算值C15H11ClF3N5[(M+H)+]354.1，实测值353.9。N*3*-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物154)2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-胺用氩气冲扫装有冷凝器和橡胶隔片的2颈10-mL圆底烧瓶。在氩气的冲扫下将4-溴-3-氯苯胺(1.0g,4.84mmol,Eq:1.00；来自Oakwood)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(1.16g,5.81mmol,Eq:1.2)、四(三苯基膦)钯(0)(567mg,491μmol,Eq:0.101)、甲苯(20mL)、2M碳酸钠(9.7mL,19.4mmol,Eq:4.01)和乙醇(4mL)装入反应瓶中。在110℃加热过夜。在上午，HPLC显示大部分起始原料被消耗。用～200mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤(注意：缓慢的层分离)；用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用80g硅胶柱纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用10％乙酸乙酯/己烷平衡；干装；用10％乙酸乙酯/己烷洗脱4分钟；从10％升至40％，历经24分钟；在40％保持2分钟；从40％升至60％乙酸乙酯/己烷，历经12分钟。得到1.10g(78％)的2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-胺，为橙色固体。1HNMR显示在芳香区域的未知杂质，为低的宽峰。2-氯-4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)联苯用氩气冲扫装有2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-胺(1.10g,3.9mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶。将起始原料溶于二氯甲烷(45mL)中，然后加入1,1′-硫代羰基二咪唑(1.0g,5.61mmol,Eq:1.44)。室温下搅拌～2小时；HPLC显示无起始原料。用二氯甲烷稀释，并在硅藻土上浓缩。用80g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱2分钟；从0％升至40％乙酸乙酯/己烷，历经33分钟；在40％维持7分钟。得到1.02g(81％)的2-氯-4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)联苯，为白色固体。(Z)-甲基N-2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲用氩气冲扫100mL圆底烧瓶，然后将氰胺(265mg,6.3mmol,Eq:2.0)装入烧瓶中。室温下一次加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(7.56mL,3.78mmol,Eq:1.2)。搅拌15小时。同时，将甲醇(30mL)和甲苯(10mL)加入装有起始原料2-氯-4-异硫氰酸基-4′-(甲基磺酰基)联苯(1.02g,3.15mmol,Eq:1.00)的250mL圆底烧瓶。将氰胺混合物经注射器转移至异硫氰酸酯混合物中。室温下搅拌1.5小时，然后加入碘甲烷(447mg,197μL,3.15mmol,Eq:1.00)，并在室温下搅拌过夜。HPLC和LC/MS显示反应完全。在冰箱中放置2小时，然后过滤并用冷却的甲醇冲洗。将该固体空气干燥2小时。得到813mg(68％)的(Z)-甲基N-2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为灰白色固体。N*3*-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物154)将乙醇(20mL)加入装有(Z)-甲基N-2-氯-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(813mg,2.14mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。加入肼(408mg,0.4mL,12.7mmol,Eq:5.96)，并加热至95℃。4小时后，HPLC显示无起始原料剩余。冷却至室温。真空除去溶剂。得到778mg(98％)的N*3*-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C15H14ClN5O2S[(M+H)+]364.1，实测值363.9。N*3*-(2,2′-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物155)2,2′-二氯联苯-4-胺用氩气冲扫装有冷凝器、玻璃塞子和橡胶隔片的3颈100-mL圆底烧瓶。在氩气冲扫的同时，将4-溴-3-氯苯胺(1.0g,4.84mmol,Eq:1.00；来自Oakwood)、2-氯苯基硼酸(914mg,5.84mmol,Eq:1.21)、四(三苯基膦)钯(0)(563.6mg,488μmol,Eq:0.101)、甲苯(20mL)、乙醇(4mL)和2M碳酸钠(10mL,20.0mmol,Eq:4.13)装入反应瓶中。在110℃加热过夜。18小时后，HPLC显示部分起始原料剩余。将反应混合物冷却至室温，并加入更多2-氯苯基硼酸(450mg,2.88mmol,Eq:0.594)和四(三苯基膦)钯(0)(280mg,0.242mmol,Eq:0.050)。将该混合物加热至110℃。6小时后，HPLC显示反应完全。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用80g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱2分钟；从0％升至25％乙酸乙酯/己烷，历经20分钟；在25％维持12分钟。得到1.09g(91％)的2,2′-二氯联苯-4-胺，为黄色油状物，将其缓慢结晶为深黄色固体。2,2′-二氯-4-异硫氰酸基联苯用氩气冲扫装有2,2′-二氯联苯-4-胺(1.09g,4.58mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶。室温下一次加入二氯甲烷(40mL)和1,1′-硫代羰基二咪唑(1.14g,6.41mmol,Eq:1.4)。搅拌经过周末。TLC在1:1乙酸乙酯/己烷下确认起始原料已经被消耗。用二氯甲烷稀释该反应混合物，然后在硅藻土上浓缩。用80g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用100％己烷洗脱2分钟；从0％升至10％乙酸乙酯/己烷，历经20分钟。得到956mg(74％)的2,2′-二氯-4-异硫氰酸基联苯，为澄清、无色油状物。(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,2′-二氯联苯-4-基)异硫脲在氩气的冲扫下，将氰胺(295mg,7.02mmol,Eq:2.06)装入25-mL圆底烧瓶中。加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(8.19mL,4.09mmol,Eq:1.2)，并搅拌15分钟。同时，将甲醇(20mL)加入装有2,2′-二氯-4-异硫氰酸基联苯(956mg,3.41mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶。将该氰胺混合物经注射器转移至起始原料混合物中。室温下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(969mg,0.427mL,6.83mmol,Eq:2.00)，并在室温下搅拌过夜。HPLC和LC/MS显示反应完全。在冰箱中放置2小时，然后过滤并用冷却的甲醇冲洗。空气干燥该固体2小时。得到675mg(59％)的(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,2′-二氯联苯-4-基)异硫脲，为白色固体。N*3*-(2,2′-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物155)将乙醇(20mL)加入装有(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,2′-二氯联苯-4-基)异硫脲(675mg,2.01mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。加入肼(322mg,0.315mL,10.0mmol,Eq:5.00)，并回流下加热(95℃)。3小时后，HPLC显示全部起始原料已经被消耗。真空除去溶剂。在干燥箱中于50℃下高真空干燥过夜。得到622.6mg(97％)的N*3*-(2,2′-二氯-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C14H11Cl2N5[(M+H)+]320.0，实测值319.9。N*3*-(2-氯-2′-氟-4′-甲基硫基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物156)2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-胺用氩气冲扫2颈100-mL圆底烧瓶(装有冷凝器)。用氩气冲扫的同时，将4-溴-3-氯苯胺(500.6mg,2.42mmol,Eq:1.00)、2-氟-4-(甲硫基)苯基硼酸(728.8mg,3.92mmol,Eq:1.62)、四(三苯基膦)钯(0)(561.2mg,486μmol,Eq:0.200)、甲苯(12mL)、乙醇(2.4mL)和2M碳酸钠(6.0mL,12.0mmol,Eq:4.95)装入圆底烧瓶中。在95℃加热过夜。加热～19小时后，HPLC显示大部分起始原料被消耗。再加热5小时后，但HPLC显示相同。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥过夜。过滤，并在硅藻土上浓缩。用80g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以53mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱2分钟；从0％升至25％乙酸乙酯/己烷，历经26分钟；在25％维持7分钟。得到514mg(79％)的2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-胺，为黄色油状物。(2′-氯-2-氟-4′-异硫氰酸基联苯-4-基)(甲基)硫烷将二氯甲烷(10mL)加入装有2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-胺(510mg,1.9mmol,Eq:1.00)的50-mL圆底烧瓶中，并开始搅拌。将1,1′-硫代羰基二咪唑(511mg,2.87mmol,Eq:1.51)在室温下一次加入该混合物中。搅拌1.5小时，并用HPLC检测，起始原料已经被消耗。用二氯甲烷稀释，并在硅藻土上浓缩。用60g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以40mL/min仅收集峰值28mL流分；用己烷平衡；干装；用己烷洗脱2分钟；从0％升至15％乙酸乙酯/己烷，历经20分钟。10分钟后停止运行，因为产物已在6％乙酸乙酯/己烷下洗脱。得到317mg(51％产率)的(2′-氯-2-氟-4′-异硫氰酸基联苯-4-基)(甲基)硫烷，为无色油状物。甲基N-2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲在氩气冲扫的同时，向10-mL圆底烧瓶中装入氰胺(76.2mg,1.81mmol,Eq:1.8)。将0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(2.11mL,1.06mmol,Eq:1.05)加入圆底烧瓶中，并在室温下搅拌～15分钟。同时，在氩气冲扫下将甲醇(10mL)和甲苯(5.00mL)加入装有(2′-氯-2-氟-4′-异硫氰酸基联苯-4-基)(甲基)硫烷(312mg,1.01mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。将氰胺混合物于起始原料混合物经注射器转移混合。室温下搅拌～50分钟，然后加入碘甲烷(286mg,126μL,2.01mmol,Eq:2.0)，并在室温下搅拌。1小时后，固体开始析出。另外20分钟后，其显示固体停止析出。滤出固体，并用冷却的甲醇洗涤。空气干燥约20分钟。得到139mg(36％产率)所需产物，为白色固体。将滤液放入冰箱中6天。滤出所得固体，并得到78.8mg所需产物，为白色固体。得到总共217.8mg(59.2％)的甲基N-2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲，为白色固体。N*3*-(2-氯-2′-氟-4′-甲基硫基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物156)将乙醇(10mL)和肼(60.9mg,59.6μL,1.9mmol,Eq:5.00)加入装有甲基N-2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(139mg,380μmol,Eq:1.00)的50-mL圆底烧瓶。回流加热2小时。HPLC确认全部起始原料已经被消耗。冷却至室温。浓缩并得到白色泡沫，将其再次溶于甲醇中，并在配衡烧瓶中再次浓缩。得到130mg(93％)的N*3*-(2-氯-2′-氟-4′-甲基硫基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C15H13ClFN5S[(M+H)+]350.1，实测值349.9。N3-(2-氯-2′-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物157)将N3-(2-氯-2′-氟-4′-(甲硫基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(120mg,343μmol,Eq:1.00；化合物156)和甲醇(5mL)装入50-mL圆底烧瓶中。将该混合物在60℃加热20小时；HPLC和LC/MS显示仅有砜产物。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释，并滤出该固体。将滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经制备型HPLC纯化。得到17.1mg(13％)的N3-(2-氯-2′-氟-4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，为浅黄色固体。MS计算值C15H13ClFN5O2S[(M+H)+]382.0，实测值381.9。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-3-甲酰胺(化合物158)用氩气冲扫的同时，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(202.9mg,628μmol,Eq:1.00)、3-氨基甲酰基苯基硼酸(163.3mg,990μmol,Eq:1.58)、碳酸钾(349.7mg,2.53mmol,Eq:4.03)、四(三苯基膦)钯(0)(110.0mg,95.2μmol,Eq:0.152)和二噁烷(3.0mL)装入15-mL密封瓶中。密封该反应瓶，并在120℃加热20小时。将该混合物冷却至室温，取出一个等分试样(同时用氩气冲扫)，并用HPLC检测：反应未完全。用氩气冲扫的同时加入水(0.83mL)，再密封，并在120℃加热20小时。HPLC显示全部起始原料被消耗。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用23g球形硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以32mL/min仅收集峰值9mL流分；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱2分钟；从4％升至10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经15分钟；在10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)保持13分钟。得到92.6mg(41％)的4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-3-甲酰胺，为黄色固体。MS计算值C15H12Cl2N6O[(M+H)+]363.0，实测值362.9。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-甲酰胺(化合物159)用氩气冲扫的同时，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201.1mg,623μmol,Eq:1.00)、4-氨基甲酰基苯基硼酸(205mg,1.25mmol,Eq:2.0)、碳酸钾(348.3mg,2.52mmol,Eq:4.05)、四(三苯基膦)钯(0)(112mg,96.9μmol,Eq:0.156)和二噁烷(3mL)装入15-mL密封瓶中。密封该反应瓶，并在120℃下加热20小时。将该混合物冷却至室温，取出一个等分试样(同时用氩气冲扫)，并用HPLC检测：反应未完全。用氩气冲扫的同时加入水(0.83mL)，再密封，并在120℃下加热20小时。HPLC显示无起始原料剩余。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用23g球形硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以32mL/min仅收集峰值9mL流分；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱2分钟；从4％升至10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经15分钟；在10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)维持9分钟。得到39.1mg(47％)的4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-甲酰胺，为黄色固体。MS计算值C15H12Cl2N6O[(M+H)+]363.0，实测值362.9。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(化合物160)用氩气冲扫15-mL密封瓶的同时，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(250mg,774μmol,Eq:1.00)、4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)苯基硼酸(379mg,1.55mmol,Eq:2.0)、碳酸钾(535mg,3.87mmol,Eq:5.0)和四(三苯基膦)钯(0)(179mg,155μmol,Eq:0.2)加入反应瓶中。将该密封瓶抽真空，然后再充入氩气(2x)。加入二噁烷(5mL)和水(0.5mL)，然后在氩气中密封该反应混合物。在120℃加热5小时:TLC在10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)中显示大部分起始原料。在120℃下加热3天。TLC显示起始原料，但LC/MS显示主要斑点为产物。将反应混合物转移至250-mL圆底烧瓶，并真空除去溶剂。加入乙酸乙酯、水和饱和氯化铵溶液。转移至分液漏斗，振摇，并过滤(因为大量不溶物质)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并在硅藻土上浓缩。用40g小颗粒尺寸(15-40μm)的硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以35mL/min仅收集峰值9mL流分；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用4％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)洗脱3分钟；从4％升至10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)，历经21分钟；在10％维持21分钟。得到70mg(20％)的4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为浅褐色固体。MS计算值C16H16Cl2N6O3S[(M+H)+]443.0，实测值442.9。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(化合物161)用氩气冲扫15-mL密封瓶，并加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,841μmol,Eq:1.00)、4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)-苯基硼酸(311mg,1.27mmol,Eq:1.51)和四(三苯基膦)钯(0)(167mg,145μmol,Eq:0.172)。将该瓶抽真空，并再充入氩气(3x)。加入二噁烷(2.5mL)、1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)和3M碳酸钾溶液(1.20mL,3.6mmol,Eq:4.28)，然后抽真空～15秒，并再充入氩气(2x)。将该混合物在130℃加热18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并经TLC在10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)下检测。TLC显示仅有起始原料；LC/MS显示无起始原料剩余，且主峰是产物。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水洗涤。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机相，并用50％饱和氯化钠溶液洗涤。分离各层，并用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在硅藻土上浓缩。用24g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；以35mL/min仅收集峰值9mL流分(～1.5min/CV)；用2％甲醇/乙酸乙酯(含有1％氢氧化铵)平衡；干装；用2％甲醇/乙酸乙酯(含有1％氢氧化铵)洗脱3分钟；从2％升至10％甲醇/乙酸乙酯(含有1％氢氧化铵)，历经24分钟；在10％甲醇/乙酸乙酯(含有1％氢氧化铵)维持11分钟。得到106mg(25％)的4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为黄色固体。MS计算值C17H16ClF3N6O3S[(M+H)+]477.1，实测值476.9。2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-乙醇(化合物162)用氩气冲扫15-mL密封瓶，并加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(211.7mg,594μmol,Eq:1.00)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)乙醇(270mg,865μmol,Eq:1.46)和四(三苯基膦)钯(0)(135.7mg,117μmol,Eq:0.198)。将该瓶抽真空，并再充入氩气(2x)。加入二噁烷(2.0mL)、1,2-二甲氧基乙烷(2.00mL)和3M碳酸钾溶液(0.8mL,2.4mmol,Eq:4.04)。将氩气鼓入反应混合物中几分钟，然后将该混合物在130℃加热18小时。冷却至室温，取出一个等分试样，并经TLC在10％甲醇/二氯甲烷(含有1％氢氧化铵)下检测。TLC显示起始原料剩余；LC/MS显示无起始原料剩余，且两个主峰是脱溴的起始原料和产物。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用50％饱和氯化铵溶液洗涤，然后用50％饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在硅藻土上浓缩。用快速色谱预纯化(4–10％甲醇/乙酸乙酯(含有1％氢氧化铵))得到36mg，将其进一步经制备型-HPLC纯化。得到15mg(5.5％)的2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基]-乙醇，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)位移:11.41(宽单峰,1H),9.49(宽单峰,1H),8.08(s,1H),7.87-8.03(m,3H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),6.05(宽单峰,2H),4.94(宽单峰,1H),3.69(d,J＝5.3Hz,2H),3.46-3.60(m,2H)。无MS数据。方法64-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物163)4-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯0℃下向氯磺酸(34.9g,300mmol)中缓慢加入3-溴苯甲醚(18.7g,100mmol)并保持低温。将该混合物在0℃搅拌1小时，随后逐滴加入碎冰(800ml)中，得到混悬液。将其过滤，得到白色固体，将其经快速色谱纯化(硅胶,80g,4％EtOAc在己烷中的溶液)，得到1:2的所需产物和异构体2-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯的混合物(2.5g,9％产率)。滤液用EtOAc萃取(3x150ml)。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体，为1:3的所需产物和异构体2-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯的混合物(6.06g,21％产率)。4-4-溴-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向2-溴-4-甲氧基苯-1-磺酰氯和4-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.5g,5.25mmol)的1:3的混合物和Et3N(1.46ml,10.5mmol)在THF(20.0ml)中的溶液中加入4-氨基-1-Boc-哌啶(2.81g14.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x40ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物和异构体的1:3混合物。4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(4-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲基叔丁酯和异构体(2.98g,6.63mmol)的1:3混合物、二(频哪醇基)二硼(3.37g,13.3mmol)和乙酸钾(1.95g,19.9mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(291mg,398μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,20％-40％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(2x10ml)，得到黄色胶状物，为所需产物和杂质的混合物(1g,～1:2比率)。4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物163)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol)、4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(995mg,841μmol)和3MK2CO3(374μl,1.12mmol)在二噁烷(2.6ml)和DME(2.6ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(130mg,112μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc(3ml/8ml)之间分配，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,40g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(73mg,20％产率)。MS+m/z:546(M+H-100)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′,6′-二氯联苯-4-磺酰胺(化合物164)将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,中间体1)、4-(叔丁基氨基磺酰基)苯硼酸(318mg,1.24mmol,Combi-blocks)和3MK2CO3(454μl,1.36mmol)在DME(1.33ml)和二噁烷(1.33ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(71.6mg,61.9μmol)。将其在微波炉中于125℃下加热2小时。将反应混合物用MeOH/EtOAc(1/5)稀释，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(92mg,33％产率)。MS+m/z:455(M+H)+方法64′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物165)4-溴-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺向2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基胺(1.04g,8.22mmol,Oakwood)和DIPEA(1.26g,1.71ml,9.78mmol)在CH2Cl2(20.0ml)的溶液中加入4-溴苯磺酰氯(2g,7.83mmol)。将反应物在室温下搅拌4天，用1NHCl溶液(1x25ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物(245mg,9％产率)。4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺将4-溴-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺(240mg,693μmol)、二(频哪醇基)二硼(352mg,1.39mmol)和乙酸钾(204mg,2.08mmol)在二噁烷(4.00ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50.7mg,69.3μmol)。将反应混合物在105℃加热18小时，在EtOAc(15ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。将合并的有机溶液用稀释的NaHCO3溶液洗涤(2x10ml)，用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,10％-30％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(1x)，得到白色固体，为所需产物(212mg,78％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物165)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺(220mg,559μmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(78mg,67.5μmol)。将其在128℃下微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc(3ml/8ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(62.1mg,27％产率)。MS+m/z:543(M+H)+方法64-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物166)4-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向1-Boc-哌嗪(342mg,1.84mmol,Aldrich)和5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(500mg,1.75mmol,Combi-Blocks)在CH2Cl2(20.0ml)的混合物中加入DIPEA(566mg,765μl,4.38mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，并用0.5NHCl(2x10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将其用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到白色固体，为所需产物(720mg,94％产率)。4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯将4-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(710mg,1.63mmol)、二(频哪醇基)二硼(828mg,3.26mmol)和乙酸钾(480mg,4.89mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(70mg,95.7μmol)。将反应混合物在105℃加热18小时，将其在EtOAc(25ml)和10％NaHCO3(15ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,10％-30％EtOAc在己烷中的溶液)，得到白色固体，为所需产物(596mg,68％产率)。4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物166)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(240mg,673μmol)、4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(585mg,1.21mmol)和3MK2CO3(449μl,1.35mmol)在DME(1.3ml)和二噁烷(1.3ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(124mg,108μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(130.6mg,31％产率)。MS+m/z:632(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物167)4-溴-N-(反式-4-羟基-环己基)-2-甲氧基-苯磺酰胺将4-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯和异构体2-溴-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(800mg,2.8mmol)的1:2混合物和Et3N(709mg,976μl,7.00mmol)与THF(12.0ml)混合。加入反式-4-氨基环己醇(565mg,4.9mmol)。将反应物室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥，浓缩，并用己烷研磨(1x)，得到白色固体，为所需产物和异构体的混合物(1.5g,98％产率)。N-(反式-4-羟基-环己基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺将4-溴-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲氧基苯磺酰胺和异构体(1.5g,4.12mmol)的1:2混合物、二(频哪醇基)二硼(2.09g,8.24mmol)和乙酸钾(1.21g,12.4mmol)在二噁烷(21.4ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(181mg,247μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物用EtOAc稀释(35ml)，并用10％NaHCO3洗涤(2x20ml)。将有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,80g,2％-7％MeOH在DCM中的溶液)，并随后用己烷研磨(2x10ml)，得到浅褐色固体，为所需产物和异构体副产物的混合物(335mg,约1:3比率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物167)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(180mg,505μmol)、N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(332mg,808μmol)和3MK2CO3(337μl,1.01mmol)在二噁烷(1ml)和DME(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(87.5mg,75.7μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(16.9mg,6％产率)。MS+m/z:561(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物168)5-溴-2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺向5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(500mg,1.75mmol)和Et3N(195mg,268μl,1.93mmol)在THF(10ml)的溶液中加入4-氨基四氢吡喃(266mg,2.63mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥，并真空浓缩。将粗物质用己烷研磨(1x20ml)，得到白色固体，为所需产物(325mg,53％产率)。2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(464mg,1.83mmol)、5-溴-2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺(320mg,914μmol)和乙酸钾(269mg,2.74mmol)在二噁烷(7ml)中的混合物用氩气脱气，并加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50mg,68.3μmol)。将反应物在105℃下加热18小时，在EtOAc(15ml)和10％NaHCO3(10ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其用己烷，然后用DCM/MeOH/己烷研磨，得到褐色固体，为所需产物(208mg,57％产率)。将来自研磨的溶液浓缩，经快速色谱纯化(硅胶,24g,20％-70％EtOAc在己烷中的溶液)，得到白色固体，为所需产物(90mg,25％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物168)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(160mg,449μmol)、2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(285mg,718μmol)和3MK2CO3(299μl,898μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(75.0mg,64.9μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(75mg,31％产率)。MS+m/z:547(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-环丙基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物169)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸(162mg,673μmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(80mg,69.2μmol)。将其在125℃微波加热3小时，并随后将其在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-8％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(5.3mg,2.53％产率)。MS+m/z:473(M+H)+N3-(2-氯-4′-(吡咯烷-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物170)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、(4-二羟硼基苯基)(吡咯烷-1-基)砜(268mg,1.05mmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH稀释，过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。经超流体色谱进一步纯化，得到灰白色固体，为所需产物(56mg,27％)。MS+m/z:487(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物171)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(298mg,1.05mmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热2小时，随后再加热2小时。将反应混合物用MeOH稀释,过滤，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)。经反相HPLC进一步纯化，得到白色泡沫，为TFA盐(5.5mg)。将其在EtOAc/5％Na2CO3之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x5ml)，并将合并的有机溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(2.4mg,1.3％产率)。MS+m/z:433(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(3-羟基环丁基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物172)4-溴-N-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺向3-氨基环丁醇盐酸化物(120mg,971μmol)和DIPEA(740mg,5.73mmol)在CH2Cl2(5ml)的溶液中加入4-溴苯磺酰氯(248mg,971μmol,Fluka)。将反应物在室温下搅拌过夜，用0.5NHCl溶液(2x5ml)、水(6ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,12g,2％-5％MeOH在DCM中的溶液)，得到透明胶状物，为顺式和反式异构体的混合物。经超流体进一步纯化，得到所需产物(107mg,36％产率)。N-(3-羟基环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将4-溴-N-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺(103mg,336μmol)、二(频哪醇基)二硼(171mg,673μmol)和乙酸钾(99.0mg,1.01mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(24.6mg,33.6μmol)。将反应物在105℃加热18，在EtOAc(7ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,2％-5％MeOH在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x)，得到白色固体，为所需产物的顺式和反式异构体混合物(88.5mg,90％纯度，67％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(3-羟基环丁基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物172)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(86.8mg,243μmol)、N-(3-羟基环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(86mg,243μmol)和3MK2CO3(162μl,487μmol)在DME(0.6ml)和二噁烷(0.6ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(45mg,38.9μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)，得到浅褐色固体，为所需产物的顺式和反式混合物(23mg,19％产率)。MS+m/z:503(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-3-羟基环丁基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物173)反相HPLC分离化合物172，得到标题化合物，为反式:顺式异构体的78:22混合物。NMRNOE试验确认结构。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(顺式-3-羟基环丁基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物174)HPLC分离化合物172MS+m/z:537(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物175)N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(819mg,3.22mmol)、5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(500mg,1.61mmol,Combi-Blocks)和乙酸钾(475mg,4.84mmol)在二噁烷(7ml)中的混合物用氩气脱气，并加入[1,1′]双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(80mg,109μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(15ml)和10％NaHCO3(10ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥,过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,20％-60％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(1x)，得到白色固体，为所需产物(550mg,95％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物175)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(271mg,757μmol)和3MK2CO3(280μL,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(75.0mg,64.9μmol,Eq:0.154)。将反应混合物在128℃微波加热3小时，在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)，得到浅褐色泡沫，为所需产物(41.2mg,19％产率)。MS+m/z:507(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物176)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,701μmol)、N-叔丁基3-二羟硼基苯磺酰胺(397mg,1.54mmol,Combi-Blocks)和3MK2CO3(514μl,1.54mmol)在DME(1.2ml)和二噁烷(1.2ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(162mg,140μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH稀释,过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。用MeOH重结晶，得到白色固体，为所需产物(54mg,16％产率)。MS+m/z:489(M+H)+N3-(2-氯-4′-甲氧基-3′-(吗啉代磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物177)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-甲氧基-3-(吗啉-4-基-磺酰基)苯硼酸(203mg,673μmol,Combi-Blocks)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(90.0mg,77.9μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时，并将其在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用NaS2O4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(球形硅胶,24g,3.5％-8％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色泡沫，为所需产物(37.4mg,16％产率)。MS+m/z:533(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(化合物178)4-(4-溴-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向2-溴-4-甲氧基苯-1-磺酰氯和4-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.5g,5.25mmol)的1:3混合物和Et3N(1.06g,1.46ml,10.5mmol)在THF(20.0ml)的溶液中加入4-氨基-1-Boc-哌啶(2.81g,14.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x40ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到白色固体，为所需产物和异构体的1:3混合物(2.98g,95％产率)。4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(4-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和异构体的1:3混合物(2.98g,6.63mmol)、二(频哪醇基)二硼(3.37g,13.3mmol)和乙酸钾(1.95g,19.9mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(291mg,398μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,80g,20％-40％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(2x10ml)，得到黄色胶状物，为所需产物和副产物1:2混合物(1g)。4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol)、4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(995mg,841μmol)和3MK2CO3(374μl,1.12mmol)在二噁烷(2.6ml)和DME(2.6ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(130mg,112μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,40g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到固体，为所需产物(73mg,20％产率)。MS+m/z:546(M+H-100)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(化合物178)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(552mg,0.5ml,7.03mmol)，得到溶液。将该溶液用冰浴冷却，并向溶液中加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,69.7μmol)在MeOH(3ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用乙醚(2x2ml)和DCM(3x1ml)研磨，得到灰白色固体，为所需产物(42mg,定量产率)。MS+m/z:546(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物179)4-溴-N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺将4-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯和2-溴-4-甲氧基苯-1-磺酰氯的1:3混合物(2.0g,7.0mmol)和Et3N(886mg,1.22ml,8.76mmol)与THF(40ml)混合，并加入叔丁基胺(1.02g,1.48ml,14.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x40ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物和异构体的1:3混合物(1.85g,82％产率)。N-叔丁基-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将4-溴-N-叔丁基-2-甲氧基苯磺酰胺和2-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺的1:3混合物(1.8g,5.6mmol)、二(频哪醇基)二硼(2.84g,11.2mmol)和乙酸钾(1.35g,13.8mmol)与二噁烷(25.7ml)混合。将其用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(245mg,335μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(球形硅胶,80g,10％-25％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(2x10ml)，得到白色固体，为所需产物(301mg,58％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-3-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物179)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(180mg,505μmol)、N-叔丁基-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(298mg,808μmol)和3MK2CO3(337μl,1.01mmol)在二噁烷(1ml)和DME(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(90mg,77.9μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水(3ml/8ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(88mg,95％)。MS+m/z:519(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物180)2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(573mg,2.25mmol)、5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(300mg,1.13mmol,Combi-Blocks)和乙酸钾(332mg,3.38mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物用氩气脱气，并加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(49.5mg,67.6μmol)。将反应混合物在105℃加热18小时，并在EtOAc(15ml)和10％NaHCO3(10ml)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,20％-60％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(1x)，得到白色固体，为所需产物(294mg,80％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物180)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(281mg,898μmol)和3MK2CO3(374μl,1.12mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(100mg,86.5μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)，得到浅褐色固体，为所需产物(66mg,25％产率)。MS+m/z:463(M+H)+N3-(2-氯-4′-(异丙基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物181)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(240mg,1.05mmol,Combi-Blocks)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将反应混合物在125℃微波加热3小时，用MeOH稀释，过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色泡沫(32mg,16％产率)，为所需产物。MS+m/z:460(M+H)+N3-(2-氯-4′-甲氧基-3′-(哌嗪-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物182)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(552mg,0.5ml,7.03mmol)，得到溶液。将该溶液用冰浴冷却，并向其中加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg,134μmol,实施例7)在MeOH(3ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌3小时，浓缩至残余物，并用乙醚(3x6ml)研磨，得到白色固体，为所需产物(75mg,98％产率)。MS+m/z:532(M+H)+N3-(2-氯-4′-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物183)1-(4-溴苯基磺酰基)-4,4-二氟哌啶向4-溴苯-1-磺酰氯(0.6g,2.35mmol,Aldrich)在THF(10ml)的溶液中加入4,4-二氟哌啶盐酸化物(407mg,2.58mmol,Aldrich)，然后加入Et3N(832mg,1.15ml,8.22mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物(717mg,89％产率)。4,4-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶将二(频哪醇基)二硼(1.05g,4.12mmol)、1-(4-溴苯基磺酰基)-4,4-二氟哌啶(700mg,2.06mmol)和乙酸钾(606mg,6.17mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(75.3mg,103μmol)。将反应混合物在105℃加热18小时，在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)，并将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,20％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(2x10ml)，得到白色固体，为所需产物(604mg,76％产率)。N3-(2-氯-4′-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物183)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol)、4,4-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶(348mg,898μmol)和3MK2CO3(374μl,1.12mmol)在二噁烷(1ml)和DME(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(100mg,86.5μmol)。将反应物在125℃微波加热3小时，并随后将其在水和EtOAc之间分配(5ml/15ml)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(61mg,20％产率)。MS+m/z:537(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物184)4-溴-N-(反式-4-羟基-环己基)-苯磺酰胺向4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol,Aldrich)和Et3N(594mg,5.87mmol)在THF(20ml)的溶液中加入反式-4-氨基环己醇(541mg,4.7mmol,Combi-Blocks)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x40ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物。将残余物用己烷(1x)研磨，得到白色固体，为所需产物(1.27g,97％产率)。N-(反式-4-羟基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(1.06g,4.19mmol)、4-溴-N-反式-4-羟基环己基)苯磺酰胺(700mg,2.09mmol)和乙酸钾(617mg,6.28mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(80mg,109μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,2％-5％MeOH在DCM中的溶液)，得到浅褐色固体，为所需产物(778mg,97％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物184)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(180mg,505μmol)、N-(反式-4-羟基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(308mg,808μmol)和3MK2CO3(337μl,1.01mmol)在二噁烷(1ml)和DME(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(87.5mg,75.7μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)，得到黄色固体，为所需产物(80mg,30％产率)。MS+m/z:531(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N,N-二甲基-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物185)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸频哪醇酯(262mg,841μmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热1.5小时。将反应混合物在EtOAc(10ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x8ml)。合并的有机溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,23g,4％-7％MeOH在DCM中的溶液)。经超流体色谱进一步纯化，得到白色粉末，为所需产物(20.3mg,10％产率)。MS+m/z:537(M+H)+N-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)甲磺酰胺(化合物186)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基硼酸(200mg,873μmol,Combi-Blocks)和3MK2CO3(309μl,926μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1.2ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH和EtOAc稀释并过滤。将滤液用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色泡沫，为所需产物(34.8mg,18％产率)。MS+m/z:461(M+H)+N3-(2-氯-4′-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物187)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,841μmol)、2-(4-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(475mg,1.68mmol)和3MK2CO3(617μl,1.85mmol)在DME(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(194mg,168μmol)。将其在127℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(5ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(4x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩至残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(99.4mg,27％产率)。MS+m/z:432(M+H)+N3-(2-氯-4′-(环丙基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物188)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(环丙基磺酰基)苯基硼酸(128mg,568μmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1.2ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(5ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机溶液干燥并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色泡沫，为所需产物(28.8mg,15％产率)。MS+m/z:458(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺(化合物189)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(188mg,1.05mmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热3.5小时。将反应物用MeOH稀释，过滤并将滤液真空浓缩。经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到黄色粉末，为所需产物(60.8mg,35％产率)。MS+m/z:411(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物190)5-溴-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲氧基苯磺酰胺向反式-4-氨基环己醇(424mg,3.68mmol,Combi-Blocks)和DIPEA(1.13g,1.53ml,8.76mmol)在CH2Cl2(20ml)的溶液中加入5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(1.0g,3.5mmol,Combi-Blocks)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤，将有机溶液用Na2SO4干燥,过滤，并浓缩，用己烷研磨(2x)，得到白色固体，为所需产物(1.14g,89％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(反式-4-羟基环己基)-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物190)将二(频哪醇基)二硼(214mg,841μmol)、5-溴-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲氧基苯磺酰胺(153mg,421μmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、乙酸钾(124mg,1.26mmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在二噁烷(2ml)和DME(2ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(72.9mg,63.1μmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.8mg,42.1μmol)。将反应物在145℃微波加热2小时。将反应混合物在EtOAc(7ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,2％-10％MeOH在DCM中的溶液)，并经超流体色谱进一步纯化，得到白色泡沫，为所需产物(26.1mg,95％纯度，11％产率)。MS+m/z:561(M+H)+1-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吖丁啶-3-醇(化合物191)1-(4-溴苯基磺酰基)吖丁啶-3-醇向氮杂环丁烷-3-醇(300mg,4.1mmol)和DIPEA(632mg,4.89mmol)在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入4-溴苯磺酰氯(1g,3.91mmol,Fluka)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl溶液(1x25ml)、水(40ml)和盐水(30ml)洗涤。将其用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％-4％MeOH在DCM中的溶液)。从EtOAc/己烷中重结晶，得到白色固体，为所需产物(0.205g,18％产率)。1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶-3-醇将1-(4-溴苯基磺酰基)吖丁啶-3-醇(285mg,976μmol)、二(频哪醇基)二硼(495mg,1.95mmol)和乙酸钾(287mg,2.93mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(71.4mg,97.6μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物在EtOAc(15ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％-3％MeOH在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x)，得到褐色油状物，为所需产物(0.430g,75％纯度，97％产率)。1-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)吖丁啶-3-醇(化合物191)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶-3-醇(214mg,631μmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(90.0mg,77.9μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应物在水和EtOAc之间分配(3ml/8ml)，并分离各层。将水溶液用EtOAc萃取(3x5ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-10％MeOH在DCM中的溶液)，得到浅褐色固体，为所需产物(64mg,31％产率)。MS+m/z:489(M+H)+N3-(2-氯-3′-(吡咯烷-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物192)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(236mg,926μmol,Combi-Blocks)和3MK2CO3(309μl,926μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH稀释，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)，并经超流体色谱进一步纯化。从乙腈中重结晶得到白色固体，为所需产物(44mg,22％产率)。MS+m/z:487(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-4-(三氟甲氧基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物193)5-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰氯向氯磺酸(48.3g,415mmol,aldrich)中缓慢加入1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10g,41.5mmol,Oakwood)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入碎冰(600ml)中，并随后用乙醚萃取(3x150ml)。将合并的有机溶液用水(1x200ml)和盐水(1x100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物。将残余物悬浮于DCM/氯仿(50/50ml)中，并过滤。将滤液浓缩，得到浅黄色油状物，为所需产物(12.53g,88％产率)5-溴-N-叔丁基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(900mg,2.65mmol)和Et3N(536mg,739μl,5.3mmol)在THF(25ml)的溶液中加入叔丁基胺(291mg,3.98mmol,Aldrich)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x40ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩，并用己烷研磨(2x)，得到白色固体，为所需产物(0.7g,70产率)。N-叔丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(938mg,3.69mmol)、5-溴-N-叔丁基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(695mg,1.85mmol)和乙酸钾(544mg,5.54mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(100mg,137μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物在EtOAc(30ml)和10％NaHCO3(10ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,10％-20％EtOAc在己烷中的溶液)，并用己烷研磨(1x)，得到白色固体，为所需产物(0.27mg,34％产率)。N3-(2-氯-3′-(吡咯烷-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物193)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、N-叔丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(265mg,626μmol)和K2CO3(280μl,841μmol)在二噁烷(2.6ml)和DME(2.6ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(80mg,69.2μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应物在水和EtOAc之间分配(5ml/15ml)，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。经HPLC进一步纯化(含有0.075％TFA)，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(42mg,20％产率)。MS+m/z:573(M+H)+1-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-4-醇(化合物194)1-(4-溴-苯磺酰基)-哌啶-4-醇向哌啶-4-醇(1.09g,10.8mmol,Aldrich)和DIPEA(2.14ml,12.2mmol)在CH2Cl2(50ml)的溶液中加入4-溴苯磺酰氯(2.5g,9.78mmol,Fluka)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl溶液(1x25ml)、水(40ml)和盐水(30ml)洗涤,干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物(3.07g,98％产率)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-醇将1-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-4-醇(400mg,1.25mmol)、二(频哪醇基)二硼(793mg,3.12mmol)和乙酸钾(490mg,5.00mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(91.4mg,125μmol)。将反应物在105℃加热24小时.将反应物在EtOAc(15ml)和水(5ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％-3％MeOH在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x)，得到灰白色固体，为所需产物(235mg,51％产率)。1-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-4-醇(化合物194)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-醇(235mg,640μmol)和3MK2CO3(280μl,841μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(90mg,77.9μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(5ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-10％MeOH在DCM中的溶液)。从乙腈中重结晶，得到浅褐色固体，为所需产物(64mg,29％产率)。MS+m/z:517(M+H)+N3-(2-氯-3′-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物195)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(210mg,1.05mmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热3小时。将反应物用MeOH稀释，过滤，并将滤液浓缩，并随后经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色粉末，为所需产物(37.5mg,20.6％产率)。MS+m/z:432(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-N-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物196)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、3-(N-叔丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸(251mg,926μmol)和3MK2CO3(309μL,926μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应物用MeOH稀释，过滤，并将滤液浓缩，并随后经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(46.5mg,22％产率)。MS+m/z:503(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物197)4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,701μmol)、N-叔丁基3-二羟硼基苯磺酰胺(397mg,1.54mmol)和3MK2CO3(514μl,1.54mmol)在DME(1.2ml)和二噁烷(1.2ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(162mg,140μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应物用MeOH稀释，过滤，并将滤液浓缩，并随后经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。从甲醇中重结晶得到白色固体，为所需产物(54mg,16％产率)。MS+m/z:489(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物197)向4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-N-叔丁基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(23mg,47.0μmol)在CH2Cl2(1ml)的混悬液中加入TFA(1.48g,1ml,13.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用乙醚(2x3ml)研磨，得到白色固体，为所需产物(21.2mg,82％产率)。MS+m/z:433(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N,N-二甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺(化合物198)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、3-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯硼酸(241mg,1.05mmol)和3MK2CO3(351μl,1.05mmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在125℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH稀释，并过滤。将滤液浓缩，并将快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(43.1mg,22％产率)。MS+m/z:461(M+H)+N-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基)甲磺酰胺(化合物199)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、(3-甲磺酰基氨基甲基苯基)硼酸(193mg,841μmol)和3MK2CO3(309μl,926μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(5ml/8ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥,过滤，并真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。从DCM/己烷中重结晶，得到浅黄色固体，为所需产物(37.5mg,19.3％产率)。MS+m/z:461(M+H)+(方法A)4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(化合物200)4-氨基-2-氯-6-三氟甲基-苯甲酸叔丁基酯将4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(1.0g,3.64mmol,APAC)、4-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸(1.05g,4.74mmol,Combi-Blocks)和2MNa2CO3(3.64ml,7.29mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(421mg,364μmol)。将其在100℃加热24小时。将反应物在EtOAc(30ml)和水(15ml)之间分配，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(2x15ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,5％-25％EtOAc/己烷)，得到橙色油状物，为所需产物。(1.7g，75％纯度，94％产率)。2-氯-4-异硫氰酸基-6-三氟甲基-苯甲酸叔丁基酯0℃下向4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(1.35g,3.63mmol)在CH2Cl2(18.0ml)的混悬液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(777mg,4.36mmol,Chem-ImpexIntl,Inc.)。将反应物在0℃搅拌30分钟，并随后在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,2％-10％DCM/己烷)，得到无色油状物，为所需产物(1.006g,67％产率)。(Z)-2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯向2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(1.0g,2.42mmol)在DME(12ml)的溶液中加入氰胺一钠(232mg,3.62mmol)，然后加入MeOH(2ml)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，并加入碘甲烷(686mg,4.83mmol)。继续再搅拌2小时，并随后将反应混合物在EtOAc和水(40ml/30ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机溶液用盐水洗涤(1x20ml),用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到白色泡沫，为所需产物(1.11g,85％纯度，83％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(化合物200)向(Z)-2′-氯-4′-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(1.11g,2.01mmol)在乙醇(15ml)的混悬液中加入肼(643mg,630μl,20.1mmol)，并将反应物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，并经快速色谱纯化(硅胶,40g柱,3％-8％MeOH在DCM中的溶液)，得到白色固体，为所需产物(0.67g,73％产率)。MS+m/z:454(M+H)+N3-(2-氯-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物201)将苯基硼酸(34.2mg,280μmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(50mg,140μmol)和3M三碱基磷酸钾单水合物(250μl,750μmol)在乙腈(1ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22.9mg,28.0μmol)。将该混合物在110℃微波加热20分钟。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(5ml/5ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x5ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(0.75％TFA)，得到褐色粉末，为所需产物(6mg,9％产率)。MS+m/z:354(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(化合物202)向4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酸叔丁酯(化合物200)(150mg,331μmol,实施例45)在DCM(4ml)的混悬液中加入TFA(1.27ml,16.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并用DCM(2x5ml)、己烷(2x5ml)研磨，得到白色固体，为所需产物(155mg,91％产率)。MS+m/z:398(M+H)+N3-(2-氯-4′-甲氧基-3′-(吡咯烷-1-基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物203)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(150mg,421μmol)、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(264mg,926μmol)和3MK2CO3(309μl,926μmol)在DME(1ml)和二噁烷(1.2ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97.2mg,84.1μmol,)。将其在128℃微波加热3小时。将反应混合物用MeOH稀释，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,3％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(60.2mg,28％产率)。MS+m/z:517(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺盐酸化物(化合物204)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(552mg,0.5ml,7.03mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，并加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg,271μmol,实施例49)在MeOH(3ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用DCM(3x)研磨，得到白色固体，为所需产物(154mg,97％产率)。MS+m/z:546(M+H)+3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物205)3-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲基-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯向4-溴苯-1-磺酰氯(1.3g,5.09mmol,Aldrich)和1-BOC-3-氨基-3-甲基氮杂环丁烯(995mg,5.34mmol,A&CPharmtech)在THF(10ml)的溶液中加入Et3N(1.42ml,10.2mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥并浓缩，得到浓稠油状物，为所需产物(2.01g,～90％纯度，88％产率)。3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯将二(频哪醇基)二硼(2.26g,8.88mmol)、3-(4-溴苯基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,4.44mmol)和乙酸钾(1.31g,13.3mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(162mg,222μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,1％-6％MeOH在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x20ml)，得到浅褐色固体，为所需产物(1.63g,81％产率)。3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物205)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(400mg,1.12mmol)、3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(812mg,1.8mmol)和K2CO3(748μl,2.24mmol)在二噁烷(2.5ml)和DME(2.5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(194mg,168μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(10ml/15ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到浅褐色固体，为所需产物(205mg,30％产率)。MS+m/z:502(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物206)4-溴-N-(1-甲基环丙基)苯磺酰胺向4-溴苯-1-磺酰氯(1g,3.91mmol,Aldrich)和Et3N(1.36ml,9.78mmol)在THF(20ml)的溶液中加入1-甲基环丙胺盐酸化物(477mg,4.69mmol,Matrix)，并将反应物室温下搅拌3天.将反应混合物用1NHCl溶液(2x15ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物(0.99g,87％产率)。N-(1-甲基环丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将二(频哪醇基)二硼(1.72g,6.75mmol)、4-溴-N-(1-甲基环丙基)苯磺酰胺(0.98g,3.38mmo)和乙酸钾(994mg,10.1mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(148mg,203μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,0％-4％MeOH在DCM中的溶液)。用己烷重结晶，得到白色固体，为所需产物(0.681g。60％产率)。4′-氨基-2′-氯-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺将4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(250mg,911μmol,APAC)、4-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)苯基硼酸(290mg,1.14mmol)和2MNa2CO3(911μl,1.82mmol)在二噁烷(8ml)中的混合物用氩气脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(105mg,91.1μmol)。将反应物在105℃加热18小时。将反应混合物在EtOAc(20ml)和水(10ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机溶液用盐水洗涤(20ml)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,24g,20％-35％EtOAc在己烷中的溶液)，得到浅黄色固体，为所需产物(135mg,37％产率)。2′-氯-4′-异硫氰酸基-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺0℃下向4′-氨基-2′-氯-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(130mg,321μmol)在CH2Cl2(4ml)的溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(68.7mg,385μmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，并随后在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,5％-30％EtOAc/己烷)，得到白色固体，为所需产物(104mg,73％产率)。(Z)-甲基N-2-氯-4′-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲向2′-氯-4′-异硫氰酸基-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(100mg,224μmol)在DME(3ml)的溶液中加入氰胺一钠(21.5mg,336μmol)，然后加入MeOH(1ml)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，并加入碘甲烷(63.5mg,28.0μl,448μmol)。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩至小体积，并加入乙腈(2ml)和水(20ml)，得到混悬液。将该混悬液过滤，得到白色固体，为所需产物(78mg,69％产率)。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1-甲基环丙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物206)向(Z)-甲基N-2-氯-4′-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(76mg,151μmol)在乙醇(2ml)的混悬液中加入肼(48.4mg,47.4μl,1.51mmol)，并将反应物在70℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,12g,柱,4％-7％MeOH在DCM中的溶液)，得到白色固体，为所需产物(54mg,73％产率)。MS+m/z:487(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(化合物207)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(552mg,0.5ml,7.03mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，并加入3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(155mg,257μmol,实施例52)在MeOH(3ml)的溶液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用DCM(2x1ml)研磨，得到白色固体，为所需产物(138mg,99％产率)。MS+m/z:502(M+H)+4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(化合物208)4-(4-溴苯基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯向4-溴苯-1-磺酰氯(1.1g,4.31mmol,Aldrich)和4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯(1.0g,4.71mmol,Anichem产品列表)在THF(20ml)的溶液中加入Et3N(1.36ml,9.78mmol)，并将反应物室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥并浓缩，得到白色固体，为所需产物(1.85g,90％纯度，90％产率)。4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯将二(频哪醇基)二硼(1.96g,7.72mmol)、4-(4-溴苯基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(1.85g,3.86mmol)和乙酸钾(1.14g,11.6mmol)在二噁烷(30.0ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(141mg,193μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应混合物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥,过滤，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,1％-6％MeOH在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x20ml)，得到浅褐色固体，为所需产物(2.6g)。4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(化合物208)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(400mg,1.12mmol)、7-(叔丁氧基(甲氧基)甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷(1.11g,2.24mmol)和K2CO3(748μl,2.24mmol)在二噁烷(2.5ml)和DME(2.5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(194mg,168μmol)。将反应物在128℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(10ml/15ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3.5％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，并冷冻干燥，得到黄色泡沫，为所需产物(121mg,17％产率)。MS+m/z:528(M+H-100)+2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物209)2-(4-溴苯基磺酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯向4-溴苯-1-磺酰氯(1.3g,5.09mmol,Aldrich)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(975mg,1.0ml,5.6mmol,Chem-ImpexIntl,Inc.)在THF(25ml)的溶液中加入Et3N(1.29g,1.77ml,12.7mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥并浓缩，得到残余物。将残余物经快速色谱纯化(硅胶,40g,1％-5％MeOH在DCM中的溶液)，得到褐色固体，为所需产物(2.0g,定量产率)。甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯将二(频哪醇基)二硼(2.45g,9.66mmol)、2-(4-溴苯基磺酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.9g,4.83mmol)和乙酸钾(1.42g,14.5mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(177mg,242μmol)。将反应物在105℃下加热18小时。将反应物在EtOAc(35ml)和0％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥,过滤，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,10％-30％EtOAc在DCM中的溶液)，并用己烷研磨，得到白色固体，为所需产物(1.87g,88％产率)。2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物209)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,701μmol)、甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.14mmol)和K2CO3(467μl,1.4mmol)在二噁烷(1.5ml)和DME(1.5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(122mg,105μmol)。将反应物在125℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(10ml/15ml)，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,4％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色固体，为所需产物(107mg,26％产率)。MS+m/z:490(M+H-100)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1-异丙基-3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(化合物210)向4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(20mg,37.1μmol,实施例54)在甲醇(1ml)的混悬液中加入丙酮(8.63mg,10.9μl,149μmol)和乙酸(13.4mg,12.8μl,223μmol)，然后加入氰基硼氢化钠(4.67mg,74.3μmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并过滤，得到白色固体，为所需产物(12.3mg,57％产率)。MS+m/z:544(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(1-异丙基-3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺；与三氟乙酸化合(化合物211)向4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(20mg,37.1μmol,实施例54)在甲醇(1ml)的混悬液中加入丙酮(8.63mg,149μmol)和乙酸(13.4mg,223μmol)，然后加入氰基硼氢化钠(4.67mg,74.3μmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc(4ml)和10％NaHCO3(2ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x2ml)。将合并的有机溶液浓缩，得到残余物。用反相HPLC纯化，并冷冻干燥，得到白色泡沫，为所需产物(23mg,80％产率)。MS+m/z:544(M+H)+3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物212)3-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯向5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.45g,5.08mmol)和1-Boc-3-氨基-3-甲基吖丁啶(1.0g,5.37mmol)在THF(25ml)的溶液中加入Et3N(1.03g,1.42ml,10.2mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.5NHCl溶液(2x20ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到白色固体，为所需产物(1.91g,86％产率)。3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯将二(频哪醇基)二硼(2.22g,8.73mmol)、3-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g,4.36mmol)和乙酸钾(1.29g,13.1mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(160mg,218μmol)。将反应物在100℃加热18小时。将反应物在EtOAc(35ml)和10％NaHCO3(20ml)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,40g,15％-30％EtOAc在DCM中的溶液)，并用己烷研磨(2x)，得到白色固体，为所需产物(1.91g,90％产率)。3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(化合物212)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(400mg,1.12mmol)、3-(2′-氯-4-甲氧基-4′-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g,1.8mmol)和3MK2CO3(748μl,2.24mmol)在二噁烷(2.5ml)和DME(2.5ml)中的混合物用氩气脱气，并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(194mg,168μmol)。将反应物在125℃微波加热3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配(10ml/15ml)，并分离各层。将水层用EtOAc萃取(3x10ml)。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶,24g,3.5％-7％MeOH在DCM中的溶液)。进一步经超流体色谱纯化，得到白色泡沫，为所需产物(194mg,27％产率)。MS+m/z:532(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(2-(甲基氨基)乙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺盐酸化物(化合物213)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(442mg,400μl,5.63mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，并加入2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(65mg,110μmol,实施例56)在MeOH(1ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用乙醚(2x1ml)研磨，得到灰白色固体，为所需产物(60mg,99％产率)。MS+m/z:489.9(M+H)+N3-(4′-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基磺酰基)-2-氯-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺盐酸化物(化合物214)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(442mg,400μl,5.63mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，并加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-4-基磺酰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(82mg,131μmol,实施例55)在MeOH(3ml)的溶液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用乙醚(2x1ml)研磨，得到灰白色固体，为所需产物(72mg,98％产率)。MS+m/z:528(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(3-甲基吖丁啶-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺盐酸化物(化合物215)向无水MeOH(5ml)中迅速加入乙酰氯(552mg,500μl,7.03mmol)。将所得溶液用冰浴冷却，并加入3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)-3-甲基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,221μmol,实施例59)在MeOH(1ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至残余物，并用乙醚(2x1ml)研磨，得到灰白色固体，为所需产物(123mg,97％产率)。MS+m/z:532(M+H)+4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺(化合物216)N-叔丁基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺将5-溴-N-叔丁基-2-甲氧基苯磺酰胺(966mg,3mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(761mg,3mmol)、乙酸钾(900mg,9.17mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(100mg,0.137mmol)在5mL的1,4-二噁烷中的混合物鼓入氮气，并将该混合物在瓶中密封，并在微波炉中于150℃加热30分钟。将反应物用乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷,40g柱)，得到960mg(87％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.20(s,9H)1.35(s,12H)4.87(宽单峰,3H)7.01(d,J＝8.29Hz,1H)7.95(dd,J＝8.29,1.51Hz,1H)8.38(d,J＝1.51Hz,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺(化合物216)向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,0.56mmol)在DME和1,4-二噁烷的混合物(1:1,各2ml)的搅拌过的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.043mmol)、碳酸钾(233mg,1.68mmol)在0.5mL水中的溶液和N-叔丁基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(207mg,0.56mmol)。将反应混合物鼓入氮气，并随后在微波炉于140℃加热3小时。将残余物用30mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将有机萃取物用硫酸钠干燥，除去溶剂。将残余物经色谱(3-9％甲醇/二氯甲烷)在24克硅胶柱上分离，并进一步经SFC设备纯化，得到50mg(17.2％)产物。MS+m/z:519(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.96(s,3H)6.04(宽单峰,2H)7.06(s,1H)7.25(d,J＝8.67Hz,1H)7.41(d,J＝8.67Hz,1H)7.50(s,1H)7.87-8.16(m,2H)9.43(s,1H)11.37(s,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-三氟甲氧基-2′-三氟甲基联苯-4-磺酸叔丁基酰胺(化合物217)4-溴-N-叔丁基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺向4-溴-2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(680mg,2mmol)在二氯甲烷(5mL)的搅拌过的溶液中加入2-甲基丙-2-胺(146mg,2mmol)，然后加入三乙胺(0.30mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物色谱纯化，得到430mg(57％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.24(s,9H)3.36(d,J＝7.16Hz,3H)4.65(s,1H)7.28(s,9H)7.50-7.67(m,2H)7.93(d,J＝8.67Hz,1H)N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-三氟甲氧基苯磺酰胺将4-溴-N-叔丁基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(430mg,1.14mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(90mg,0.123mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(290mg,1.14mmol)和KOAc(337mg,3.43mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物用N2冲扫，然后在瓶中密封，并在130℃加热30分钟。除去溶剂，并将残余物经色谱分离(20-40％EtOAc/己烷)，得到476mg(98％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.19-1.28(m,9H)1.37(s,12H)2.52-2.58(m,1H)4.67(s,1H)7.65-7.88(m,2H)8.04(d,J＝7.72Hz,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-3-三氟甲氧基-2′-三氟甲基联苯-4-磺酸叔丁基酰胺(化合物217)将4-溴-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(中间体1)(250mg,0.70mmol)、N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(297mg,0.70mmol)和碳酸钠(227mg,2.1mmol)在DME/1,4-二噁烷(5ml,1:1)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)中的混合物用氮气冲扫，并在密封瓶中密封，在微波炉中于140℃加热3小时。将反应物用乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)稀释。将有机层用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残余物经色谱纯化，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到40mg(10％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:573.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.91-6.66(m,2H)7.39(s,1H)7.43(d,J＝8.29Hz,1H)7.77(s,1H)7.89-7.90(m,0H)7.96(s,1H)8.03(d,J＝8.10Hz,1H)8.06(s,1H)9.64(s,1H)11.32-11.88(m,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物218)5-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺室温下向5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.29g,4.52mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.504g,5.65mmol)在二氯甲烷(10mL)的搅拌过的溶液中加入三乙胺(0.5mL,363mg,3.6mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用2NHCl(10mL)和硫酸氢钠(10mL)连续洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥，并蒸发，得到1.21g(79％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.15(s,6H)3.47(s,2H)4.00(s,3H)5.20(宽单峰,1H)6.94(d,J＝8.67Hz,1H)7.64(d,J＝10.74Hz,1H)8.05(d,J＝2.07Hz,1H)N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺将5-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(1.1g,3.25mmoL)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.991g,3.90mmol),钯二茂铁二氯甲烷复合物(80mg,0.109mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物用微波反应器在130℃加热30分钟。将反应物用盐水(20mL)稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合并萃取物，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物装入硅胶柱内，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到520mg(42％)所需产物，为白色固体。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物218)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,0.701mmol)、N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(338mg,0.877mmol)、碳酸钾(291mg,2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg,0.087mmol)在DME/1.4-二噁烷(1:1)(4mL)和水(0.2mL)中的混合物在微波反应器在于135℃加热3小时。将该混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经色谱在硅胶柱上(24g,2-7％)分离，得到不纯的产物，将其再次在SFC设备上纯化，得到46mg(12％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:535.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.96(d,J＝10.36Hz,6H)3.17(d,J＝5.84Hz,2H)3.96(s,3H)4.90(t,J＝5.75Hz,1H)6.04(s,2H)6.60(s,1H)7.27(d,J＝8.67Hz,1H)7.42(d,J＝8.85Hz,1H)7.50(s,1H)7.86-8.17(m,2H)9.43(s,1H)11.37(s,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基酰胺(化合物219)向装有DME(5mL)的密封瓶中加入饱和碳酸钠(0.5mL)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(104mg,0.292mmol)、4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基硼酸(90.0mg,0.35mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(36mg,0.0438mmol)。将反应混合物用N2冲扫，然后密封，并在115℃加热2小时。将该混合物用EtOAc萃取(3x10mL)，并用硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，得到残余物，将其经色谱在12g硅胶柱上分离，得到所需产物和杂质的混合物。将该混合物在HPLC上分离(25-100％,0.1％TFA)，得到22mg(15％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:488.9(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.09(s,9H)6.26(宽单峰,2H)7.41(d,J＝8.29Hz,2H)7.60(s,1H)7.87(d,J＝8.29Hz,2H)7.96(s,1H)8.06(s,1H)9.56(宽单峰,1H)11.59(s,1H)N*3*-[2,6-二氯-4′-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物220)向N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(122mg,0.378mmol)和4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(193mg,0.755mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(50mg,0.16mmol)和10％Na2CO3(0.5mL)的搅拌过的溶液中加入DME(6mL)，并将该混合物脱气，并在115℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于2mL6％MeOH/CH2Cl2中，装入硅胶柱，用5％MeOH/CH2Cl2溶液洗脱，得到22mg(13％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:452.9(M+H)+4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物221)4-(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.14g,3.99mmol)在二氯甲烷(8mL)的搅拌过的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(840mg,4.19mmol)和三乙胺(0.565mL,3.99mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1NHCl洗涤，并将该萃取物用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经色谱分离(20-40％EtOAc/己烷)，得到1.5g(84％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:393.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.3(m,2H),1.36(s,9H)1.43-1.59(m,2H)1.99(s,2H)2.65-2.90(m,2H)3.11-3.34(m,1H)3.91(s,3H)7.21(d,J＝9.04Hz,1H)7.58(d,J＝7.91Hz,1H)7.80(s,2H)4-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg,1.16mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(338mg,1.33mmol)、乙酸钾(341mg,3.47mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(90mg,0.123mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物鼓入氮气，并随后将该混合物在130℃用微波反应器加热30分钟。除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2.5mL)，在硅胶柱上洗脱(24g,20-50％EtOAc/己烷)，得到402mg(70％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.23-1.31(m,2H)1.36(s,12H)1.44(s,9H)1.72(d,J＝10.17Hz,2H)2.80(t,J＝11.68Hz,5H)3.16-3.44(m,2H)3.79-3.94(m,2H)4.02(s,3H)4.84(d,J＝7.16Hz,1H)7.03(d,J＝8.29Hz,1H)7.99(d,J＝8.29Hz,1H)8.37(s,1H)4-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物221)将4-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(374mg,0.753mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(269mg,0.753mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(86mg,0.074mmol)和碳酸钾(312mg,2.26mmol)在1,4-二噁烷/DME/水(1:1:0.25,4.5mL)中的混合物鼓入氮气，并将该混合物用微波炉在140℃加热3小时。将该混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3x7mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于2mL二氯甲烷中，并在24g硅胶柱中在Combiflash设备上洗脱。收集所需部分，并除去溶剂。将粗产物在SFC上进一步纯化，得到42mg(9％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:546.0(M-boc)+4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基酰胺；与三氟乙酸化合(化合物222)向4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(24mg,0.037mmol)在二氯甲烷(3mL)的搅拌过的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将该残余物冷冻干燥，得到22mg(90％)所需产物，为白色固体。22mg(89.7％)。MS+m/z:588.0(M+41)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.39-1.90(m,4H)2.76-3.01(m,2H)3.04-3.26(m,2H)3.27-3.51(m,1H)4.0(s,3H)5.87-6.62(br,2H)7.21-7.37(d,1H)7.42-7.49(m,1H)7.52(s,1H)7.79(d,J＝7.72Hz,1H)7.95(s,1H)8.04(s,1H)8.13-8.34(m,1H)8.36-8.62(m,1H)9.56(s,1H)10.99-12.01(br,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(化合物223)4-溴-N-叔丁基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯磺酰胺向4-溴-N-叔丁基苯磺酰胺(810mg,2.77mol)在DMF(10mL)的溶液中逐滴加入碳酸钾(972mg,6.93mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(804mg,3.47mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC指示仅部分完成。加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(400mg,1.73mmol)和碳酸钾(450mg,3.26mmol)，并再搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取(3x10mL)。除去溶剂，得到980mg(95％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.36(s,9H)4.07-4.30(m,2H)7.63-7.70(m,2H)7.72-7.80(m,2H)N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯磺酰胺将4-溴-N-叔丁基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(748mg,2mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(508mg,2.0mmol)、乙酸钾(829mmol,6mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(90mg,0.123mmol)在装有1,4-二噁烷(4.5mL)的密封瓶中混合。将该混合物在130℃在微波反应器中搅拌30分钟。将反应混合物加入水(15mL)中，并用EtOAc萃取(3x10mL)。除去溶剂，得到粗产物，将其经色谱用2-5％甲醇/DCM洗脱分离，得到356mg(43％)所需产物。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.34(s,9H)1.39(s,12H)4.06-4.35(m,2H)7.85-7.91(m,2H)7.92-7.98(m,2H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸叔丁基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(化合物223)将N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(250mg,0.59mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(212mg,0.59mmol)、碳酸钾(3eq,276mg,1.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg)在DME/1,4-二噁烷(1:1,4mL)和水(0.5mL)中的混悬液用氮气冲扫，并在密封瓶中密封。将反应混合物在140℃下加热3.5小时，然后倒入水/EtOAc的混合物(1:1,各10mL)中。分离有机层，干燥，并浓缩。将粗的残余物经色谱用硅胶柱在combiflash上(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到73mg(22％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:571.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.25(s,9H)4.43(q,J＝8.79Hz,2H)6.08(宽单峰,2H)7.49(d,J＝8.10Hz,2H)7.93(d,J＝8.29Hz,2H)7.99(s,1H)8.10(s,1H)9.51(s,1H)11.42(宽单峰,1H)N*3*-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吖丁啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物224)1-(4-溴-苯磺酰基)-3,3-二氟-吖丁啶将4-溴苯-1-磺酰氯(840mg,3.29mmol)、3,3-二氟吖丁啶盐酸化物(426mg,3.29mmol)和三乙胺(1.83mL,13.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物倒入1NHCl(30mL)，并用DCM萃取(2x10mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.01g(98％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm4.20(t,J＝11.96Hz,4H)7.75(s,4H)3,3-二氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基]-吖丁啶将1-(4-溴苯基磺酰基)-3,3-二氟吖丁啶(770mg,2.47mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(752mg,2.96mmol)、乙酸钾(726mg,7.4mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(100mg,0.137mmol)在装有二噁烷(5mL)的密封瓶中混合。向该混合物鼓入氮气，并随后在130℃下加热30分钟。将反应物用水(10mL)稀释，并用EtOAC萃取(3x7mL)。除去溶剂，得到粗产物，将其在combiflash设备上纯化(2-5％甲醇/DCM)，得到825mg(93％)所需产物，为浅褐色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.30(s,12H)4.08(t,J＝11.87Hz,4H)7.77(d,J＝8.29Hz,2H)7.95(d,J＝8.10Hz,2H)N*3*-[6-氯-4′-(3,3-二氟-吖丁啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物224)将3,3-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶(667mg,1.86mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(662mg,1.86mmol)、碳酸钾(3eq,276mg,1.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)悬浮于4mL的DME/1,4-二噁烷(1:1)中。加入0.5mL的水，并将该混合物用氮气冲扫，并在密封瓶中密封。将反应物在140℃下加热3.5小时，然后倒入水/EtOAc的混合物(1；1,各10mL)中。将该混合物充分振摇，并分离有机层。除去溶剂，并将残余物经色谱用硅胶柱在Combiflash上分离(5％甲醇/二氯甲烷)，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到162mg(17％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:509.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.31(t,J＝12.72Hz,4H)5.92-6.37(m,2H)7.59(d,J＝8.10Hz,2H)7.99(d,J＝7.91Hz,3H)8.10(s,1H)9.55(s,1H)11.27-11.66(m,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(氰基-环丙基)-酰胺(化合物225)5-溴-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺向5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.89g,6.63mmol)、1-氨基环丙腈(544mg,6.63mmol)在二氯甲烷(10mL)的搅拌过的溶液中加入Et3N(0.92mL,6.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物用1NHCl稀释，并分离有机层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱分离，得到380mg(17％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.31-1.49(m,2H)1.62-1.77(m,2H)4.06(s,3H)5.75(s,1H)7.01(d,J＝8.85Hz,1H)7.74(dd,J＝8.67,2.45Hz,1H)8.11(d,J＝2.26Hz,1H)N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺将4-溴-N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(520mg,1.16mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(338mg,1.33mmol)、乙酸钾(341mg,3.47mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(90mg,0.123mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物鼓入氮气，并随后在130℃下用微波炉加热30分钟。将反应物用10％碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x7mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物经色谱纯化，得到300mg(69％)所需产物，为白色固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.26(s,6H)1.36(m,8H)1.61-1.70(m,2H)4.09(s,3H)5.75(s,1H)7.09(d,J＝8.29Hz,1H)8.07(d,J＝7.16Hz,1H)8.42(s,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(氰基-环丙基)-酰胺(化合物225)向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(236mg,0.66mmol)、N-(1-氰基环丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(250mg,0.66mol)和碳酸钾在DME/THF的混合物(4mL,1:1)中的搅拌过的混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)，然后加入0.5mL水。将该混合物用氮气冲扫并密封，在微波炉中于140℃下加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，并将该萃取物用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经色谱在硅胶柱上纯化(20g,5％MeOH/CH2Cl2)，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到43mg(12％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:528.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.04-1.39(m,4H)3.96(s,3H)6.05(宽单峰,2H)7.31(d,J＝8.67Hz,1H)7.50(d,J＝9.04Hz,1H)7.55(s,1H)7.96(s,1H)8.06(s,1H)8.61-9.09(m,1H)9.45(s,1H)11.38(s,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物226)4-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺向4-溴苯-1-磺酰氯(1.5g,5.87mmol)在二氯甲烷(10mL)的搅拌过的溶液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(576mg,6.46mmol)和三乙胺(594mmol,5.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用1NHCl溶液洗涤，并分离有机层，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色固体，将其用于下一步骤。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.17(s,6H)3.47(宽单峰,2H)5.08(s,1H)7.58-7.71(m,2H)7.79(d,J＝8.48Hz,2H)N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺将4-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺(700mg,2.27mmol)和4-4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(600mg,1.96mmol)和乙酸钾(669mg,6.81mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在140℃下微波加热25分钟。将该混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，并将该萃取物用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物经色谱在硅胶柱(40g)上分离，并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到610mg(76％)固体。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.11-1.36(m,18H)3.52(s,2H)4.86(s,1H)7.75(d,J＝8.10Hz,2H)8.03(d,J＝8.29Hz,2H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-2′-三氟甲基-联苯-4-磺酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物226)向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,0.56mmol)在DME和1,4-二噁烷(1:1,各2ml)混合物中的搅拌过的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.043mmol)、碳酸钾(233mg,1.68mmol)和N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(219mg,0.617mmol)。将反应混合物鼓入氮气，并随后在微波炉于140℃加热3小时。将反应物用水(30mL)洗涤，并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗的残余物经色谱在24克硅胶柱上分离(3-9％甲醇/二氯甲烷)，得到72mg(25％)所需产物。MS+m/z:505.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.00(s,6H)3.22(d,J＝5.84Hz,2H)4.77(t,J＝5.84Hz,1H)6.05(宽单峰,2H)7.36-7.44(m,2H)7.88(d,J＝8.29Hz,2H)7.96(宽单峰,1H)8.07(s,1H)8.30(s,1H)9.47(s,1H)11.38(s,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物227)向4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-磺酰胺三氟乙酸盐(15mg,0.0275mmol)在THF/饱和NaHCO3的混合物(2mL,比率:1:1)的搅拌过的混悬液中加入乙酸酐(3mg,0.029mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x5mL)，并将萃取物合并，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到12mg(74％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:588.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.39-1.90(m,4H)1.90-2.0(s,3H)2.76-3.01(m,2H)3.04-3.26(m,2H)3.27-3.51(m,1H)3.9-4.0(s,3H)6.0-6.1(b,2H)7.2-7.3(d,J＝7.72Hz,1H)7.40-60(m,3H)8.04(s,1H)7.90-8.0(s,1H)8.14-8.10(s,1H)9.46(s,1H)10.99-12.01(br,1H)N*3*-[6-氯-4′-(丙烷-2-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物228)向N3-(2-氯-4′-(异丙基磺酰基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(46mg,0.1mmol)在乙腈/水混合物(3:1,1.5mL)的混悬液中加入KOH(5.6mg,0.1mmol和水(1mL)。将该溶液冷却至-78℃并冷冻干燥，得到49.5mg(100％)所需产物。MS+m/z:459.90(M+H)+损失K+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.17(d,J＝6.78Hz,6H)3.42-3.61(m,1H)5.66-6.43(br,2H)7.53(d,J＝8.10Hz,2H)7.91(d,J＝8.29Hz,3H)8.05-8.22(m,1H)8.99-9.87(br,1H)N*3*-(6-氯-3′-异丙氧基-4′-甲氧基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物229)向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,0.701mmol)在DME/1,4-二噁烷混合物(1:1,4mL)的搅拌过的混悬液中加入3-异丙氧基-4-甲氧基苯基硼酸(177mg,0.841mmol)、碳酸钾(291mg,2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，并将萃取物用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经色谱在硅胶柱上分离(20g,5％MeOH/CH2Cl2)，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到45mg(15％)灰白色固体。MS+m/z:442(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.22(t,J＝5.84Hz,6H)3.79(s,3H)4.31-4.64(m,1H)6.03(宽单峰,2H)6.62-6.81(m,2H)6.98(d,J＝8.10Hz,2H)7.80-8.08(m,2H)9.35(s,1H)11.36(宽单峰,1H)N*3*-(4′-叔丁氧基-6-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物230)向N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(250mg,0.70mmol)、4-叔丁氧基苯基硼酸(204mg,1.05mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)和碳酸钾(295mg,2.1mmol)在DME/1,4-二噁烷(1:1,4mL)的混悬液中加入水(0.5mL)。将反应混合物用氮气冲扫，在密封瓶中密封，并在140℃加热3.5小时。将该混合物倒入水/EtOAc的混合物(1；1,各10mL)中，并分离有机层。除去溶剂，并将残余物经色谱用硅胶柱在Combiflash上分离(5％甲醇/二氯甲烷)，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到42mg(14％)纯的白色固体。MS+m/z:425.88(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.33(s,9H)6.03(s,2H)6.81-7.24(m,4H)7.78-7.97(m,1H)7.97-8.13(m,1H)9.37(s,1H)11.35(s,1H)N*3*-(6-氯-4′-甲氧基-2,3′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物231)将四(三苯基膦)钯(0)(86mg,0.074mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(280mg,0.785mmol)、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基硼酸(207mg,0.942mmol)和碳酸钠(250mg,2.36mmol)在DME/1,4-二噁烷的1:1混合物(4mL)的混合物中鼓入氮气，并密封，在微波炉中于140℃加热3小时。将该混合物用乙酸乙酯(7mL)处理，并用水分配。干燥有机层，并除去溶剂。将残余物经色谱在硅胶柱上分离(24g,2-7％甲醇/二氯甲烷)，得到粗产物，将其经SFC纯化，得到99mg(28％)白色固体。MS+m/z:451.90(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.95(s,3H)6.01-6.50(m,2H)7.32(d,J＝8.85Hz,1H)7.40(s,1H)7.48(d,J＝8.29Hz,1H)7.95(d,J＝2.07Hz,1H)8.04(d,J＝1.88Hz,1H)9.56(s,1H)11.25-12.02(m,1H)N*3*-[6′-氯-4,4″-双-(吡咯烷-1-磺酰基)-[1,1′；2′,1″]三联苯基-4′-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物232)将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(122mg,0.378mmol)和4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(193mg,0.755mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(50mg,0.16mmol)和10％Na2CO3(0.5mL)在DME(6mL)中的溶液脱气，并在115℃搅拌3小时。将该混合物冷却，并将该混合物用水(10mL)处理，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于2mL6％MeOH/CH2Cl2，并装入硅胶柱上，并用5％MeOH/CH2Cl2溶液洗脱，得到10mg(4％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:628(M+H)+N*3*-[6-氯-4′-(3-氟-吖丁啶-1-磺酰基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物233)向3-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吖丁啶(280mg,0.82mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(293mg,0.82mmol)、碳酸钾(3当量,340mg,2.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)在DME/1,4-二噁烷(1:1,4mL)的混悬液中加入水(0.5mL)。将反应混合物鼓入氮气,在密封瓶中密封，并在140℃加热3.5小时。将该混合物倒入水/EtOAc(1:1,各10mL)中，充分振摇，并分离有机层。除去溶剂，并将残余物经色谱用硅胶柱在Combiflash设备上分离(5％甲醇/二氯甲烷)，得到粗产物，将其经SFC进一步纯化，得到120mg(30％)纯的白色固体。MS+m/z:491(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.61-3.89(m,2H)4.02-4.27(m,2H)5.02-5.44(m,1H)6.08(宽单峰,2H)7.58(d,J＝8.10Hz,2H)7.93(d,J＝8.29Hz,2H)8.00(s,1H)8.11(s,1H)9.53(s,1H)11.42(宽单峰,1H)4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；与三氟乙酸化合(化合物234)4-(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.14g,3.99mmol)在二氯甲烷(8mL)的搅拌过的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(Aldrich,840mg,4.19mmol)和三乙胺(0.565mL,3.99mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1NHCl洗涤，并将该萃取物用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物经色谱分离(20-40％EtOAc/己烷)，得到1.5g(84％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:393.0(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.3(m,2H),1.36(s,9H)1.43-1.59(m,2H)1.99(s,2H)2.65-2.90(m,2H)3.11-3.34(m,1H)3.91(s,3H)7.21(d,J＝9.04Hz,1H)7.58(d,J＝7.91Hz,1H)7.80(s,2H)4-[(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(5-溴-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(740mg,1.65mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(764mg,3.29mmol)和碳酸钾(683mg,4.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液搅拌24小时。将该混合物倒入水(25ml)中，并用乙醚萃取(3x10mL)。将萃取物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到660mg(75％)所需产物，为灰白色固体。4-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(5-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(650mg,1.22mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(311mg,1.22mmol)、乙酸钾(360mg,3.66mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(90mg,0.123mmol)在装有1,4-二噁烷(4.5mL)的密封瓶中混合。将该混合物在140℃在微波中搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(15mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残余物经色谱分离(1.5-5％MeOH/DCM)，得到220mg(31％)所需产物，为浅褐色固体。4-[[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-6′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基]-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在装有4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.38mmol)、N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(136mg,0.38mmol)、碳酸钾(3当量,53mg,1.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg,0.069mmol)在DME/1,4-二噁烷(1:1,4mL)中的混悬液的密封瓶中加入水(0.5mL)。反应混合物通入氮气，并在140℃加热3.5小时。将混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc萃取(3x7mL)。将萃取物用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物经SFC纯化，得到5mg(2％)所需产物。4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-6′-氯-4-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯-3-磺酸哌啶-4-基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；与三氟乙酸化合(化合物234)将4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5mg)溶于30％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液(3mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙腈/水的混合物中，并冷冻干燥，得到5mg(98％)所需产物，为白色粉末。MS+m/z:628.0(M+H)+4,4-二氟环己烷甲酸[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-酰胺(化合物235)向15mL微波瓶中加入(中间体1)(70.7mg,198μmol,Eq:1.15),4,4-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(63mg,172μmol,Eq:1.00)和Pd(Ph3P)4(19.9mg,17.2μmol,Eq:0.1)在二噁烷(4ml)中的溶液和1MNa2CO3(517μl,517μmol,Eq:3)。将该混合物用氩气冲扫，将该瓶封盖，并在135℃微波加热90分钟。用甲醇稀释，并经硅藻土过滤。将滤液抽干(stripped)，并将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,0％-10％MeOH在DCM中的溶液)。将该不纯的物质干燥为浅黄色粉末，并经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱再次纯化。将该物质在45℃真空干燥过夜，得到24mg(27％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:515/517。(M+1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸1-叔丁基-吖丁啶-3-基酯(化合物236)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(47.1mg,132μmol,Eq:1.15)、1-叔丁基吖丁啶-3-基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(43mg,115μmol,Eq:1.00)和Pd(Ph3P)4(13.3mg,11.5μmol,Eq:0.1)在二噁烷(2.5ml)中的溶液和Na2CO3(345μl,345μmol,Eq:3)。将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热60分钟。用甲醇稀释并过滤。将滤液抽干，并将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,24g,0％-10％MeOH在DCM中的溶液)。将不纯的物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱再次纯化。将该物质在45℃真空干燥过夜，得到4mg(7％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:522/524。(M+1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸丙基酯(化合物237)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(97.0mg,272μmol,Eq:1.00)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸丙基酯(83mg,272μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(266mg,816μmol,Eq:3)在正丁醇(2.5ml)和水(500μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(22.2mg,27.2μmol,Eq:0.1),将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于甲醇，过滤，并真空干燥。将粗物质用热MeOH研磨，并过滤。将滤液抽干，并将粗物质经制备型HPLC纯化(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱再次纯化。将分离的物质经快速色谱再次纯化(硅胶,40g,0％-15％EtOH在DCM中的溶液)，得到5mg(4％)所需产物，为无色油状物。MS+m/z:455/457。(M+1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸丙基酯(化合物238)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(99.2mg,278μmol,Eq:1.00)、3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺(100mg,278μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(272mg,835μmol,Eq:3)在正丁醇(2.5ml)和水(500μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(22.2mg,27.2μmol,Eq:0.1)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于甲醇，过滤并真空干燥。将粗物质用热甲醇研磨并过滤。将滤液抽干，并将粗物质经制备型HPLC纯化(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱再次纯化。将分离的物质经制备型HPLC再次纯化，得到6mg(4％)所需产物，为白色固体。MS-m/z:507/509。(M-1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸(化合物239)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(136mg,380μmol,Eq:1.00)、4-(四氢-2H-噻喃-4′-甲酰氨基-4′-基)苯基硼酸(113mg,380μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(372mg,1.14mmol,Eq:3)在正丁醇(2.5ml)和水(500μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF(31.1mg,38.0μmol,Eq:0.1)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于甲醇，过滤并真空干燥。粗物质用热甲醇研磨并过滤。滤液抽干，将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％-15％EtOH在DCM中的溶液)。将该不纯的产物经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱再次纯化，得到4mg(2％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:529/531。(M+1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-2-(1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-乙酰胺(化合物240)按照与化合物235类似的方法制备，除了在步骤1中用2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺代替4,4-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺，得到37mg(19％)所需物质，为浅黄色固体。MS-m/z:541.8/543.9。(M-1)[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’-氯-6’-三氟甲基-联苯-4-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺(化合物241)按照与化合物235类似的方法制备，除了在步骤1中用2-吗啉代-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺代替4,4-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺，得到15mg(16％)所需物质，为灰白色固体。MS-m/z:494/496。(M-1)N-[4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-4-基]-甲磺酰胺(化合物242)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体3)(92mg,271μmol,Eq:1.00)、4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸(58.2mg,271μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(220mg,676μmol,Eq:2.5)在正丁醇(3ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(22.1mg,27.1μmol,Eq:0.1)，并将该混合物用氩气冲扫。将反应物在135℃下微波加热30分钟。将反应物用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并将该混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC纯化(20％ACN:0.3％TFA在水中的溶液至100％ACN)，得到11mg(9％)所需物质，为浅褐色固体。MS-m/z:428.9。(M-1)N-[4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-3-基]-甲磺酰胺(化合物243)按照与化合物242类似的方法制备，除了用3-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到4mg(7％)所需物质，为浅褐色固体。MS-m/z:428.9。(M-1)N5-[6,3-二氟-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物244)按照与化合物242类似的方法制备，除了用3-氟苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到27mg(40％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:356.0。(M+1)N5-[6,4’-二氟-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物245)按照与化合物242类似的方法制备，除了用4-氟苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到30mg(50％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:356.0(M+1)N5-[6-氟-2,4’-双-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物246)按照与化合物242类似的方法制备，除了用4-三氟甲基苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到17mg(24％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:405.9。(M+1)N5-[6-氟-4’-甲基-2-三氟甲基联苯-4-基]-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物247)按照与化合物242类似的方法制备，除了用4-甲基苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到12mg(23％)所需物质，为白色固体。MS+m/z:352.0。(M+1)4′-(5-氨基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基氨基)-6’-氟-2’-三氟甲基-联苯-43-甲酸甲基酰胺(化合物248)按照与化合物242类似的方法制备，除了用3-(甲基氨基甲酰基)-苯基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到4mg(4％)所需物质，为无色泡沫。MS+m/z:395.0。(M+1)N5-(3-氟-4-萘-2-基-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物249)按照与化合物242类似的方法制备，除了用萘-2-基硼酸代替4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸，得到29mg(57％)所需物质为灰白色固体。MS+m/z:387.9。(M+1)4,4-二氟环己烷甲酸[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯-联苯-4-基]-酰胺(化合物250)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、4,4-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(227mg,622μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(608mg,1.87mmol,Eq:3)在正BuOH(3.00ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(50.8mg,62.2μmol,Eq:0.1)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于MeOH，过滤，并在加热中真空抽干残余的BuOH。将该深褐色油状固体真空干燥过夜。将粗物质用热MeOH研磨。将褐色固体过滤，并用MeOH洗涤。将滤液抽干，并经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经16分钟洗脱纯化。将纯化后的物质与分离的固体合并，在45℃真空干燥过夜，得到32.8mg(11％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:481/483。(M+1)N-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯-联苯-4-基]-异丁酰胺(化合物251)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、4-异丁酰胺基苯基硼酸(155mg,747μmol,Eq:1.2)和Cs2CO3(608mg,1.87mmol,Eq:3)在正BuOH(3.00ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(50.8mg,62.2μmol,Eq:0.1)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于MeOH，过滤并浓缩。将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到71mg(28％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:405.0/407.0。(M+1)N-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯-联苯-3-基]-异丁酰胺(化合物252)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00),)、3-异丁酰胺基苯基硼酸和Cs2CO3(303mg,929μmol,Eq:3)在正BuOH(2ml)和水(400μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(25.3mg,31.0μmol,Eq:0.1)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液溶于MeOH，过滤并浓缩。将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到34mg(27％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:405/407。(M+1)N-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯-联苯-4-磺酸酰胺(化合物253)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(392mg,1.21mmol,Eq:1.00)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(412mg,1.46mmol,Eq:1.2)和PdCl2(DPPF)(49.6mg,60.7μmol,Eq:0.05)在二噁烷(3.00ml)中的溶液和1MNa2CO3(2mL)。将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在150℃微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到68mg(14％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:398.9/400.9。(M+1)5-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯苯基-1,3-二氢吲哚-2-酮(化合物254)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(161mg,622μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(507mg,1.56mmol,Eq:2.5)在正BuOH(3.00ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μmol,Eq:0.08)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化，得到23mg(10％)所需产物，为灰白色固体。MS-m/z:372.9/374.9。(M-1)5-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯苯基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(化合物255)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(162mg,622μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(507mg,1.56mmol,Eq:2.5)在正BuOH(3.00ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF(40.7mg,49.8μmol,Eq:0.08)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到14mg(6％)所需产物，为浅褐色固体。MS+m/z:373.8/375.9。(M+1)6-[4’-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2’,6’-二氯苯基-1,3-二氢吲哚-2-酮(化合物256)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(161mg,622μmol,Eq:1.00)和Cs2CO3(507mg,1.56mmol,Eq:2.5)在正丁醇(3.00ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μmol,Eq:0.08),将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在135℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，将粗物质经制备型HPLC纯化(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到29mg(12％)所需产物，为浅黄色固体。MS-m/z:372.9/374.9(m-1)N-3-[3’,5’-二氯苯基-4’-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物257)向15mL微波瓶中加入N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(201mg,622μmol,Eq:1.00)、1H-吲唑-5-基硼酸(121mg,747μmol,Eq:1.2)和Cs2CO3(507mg,1.56mmol,Eq:2.5)在二噁烷(3ml)和水(600μl)中的溶液。加入PdCl2(DPPF)(40.7mg,49.8μmol,Eq:0.08)，将该混合物用氩气冲扫，将瓶封盖，并在120℃下微波加热30分钟。用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将粗物质经制备型HPLC(0.1％TFA在水中的溶液/0.1％TFA在AcCN中的溶液)95％-10％TFA在水中的溶液历经25分钟洗脱纯化。真空干燥过夜，得到56mg(25％)所需产物，为灰白色固体。MS-m/z:359.9/362.0。(M-1)N3-2′,6′-二氯联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物258)2′,6′-二氯联苯-4-基-胺在100mL圆底烧瓶中，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(4.15g,18.9mmol,Eq:1.5)、2-溴-1,3-二氯苯(2.85g,12.6mmol,Eq:1.00)和NaOH(2.52g,63.1mmol,Eq:5)与DME(50ml)和水(50.0ml)混合，得到浅褐色浑浊溶液。加入Pd(Ph3P)4(729mg,631μmol,Eq:0.05)，将反应物抽真空并充入氩气。将该黄色溶液加热至90℃，并搅拌19小时。将反应物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。合并有机层，用水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化(硅胶,80g,0％-20％EtOAc在庚烷中的溶液)，得到1.62g(54％)所需产物，为黄色油状物。MS+m/z:237.9/240.0(M+1)2′,6′-二氯-4’-异硫氰酸基-联苯在250mL圆底烧瓶中，将2′,6′-二氯联苯-4-胺(1.62g,6.8mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(680mg,6.8mmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(10ml)和水(10.0ml)混合，得到浅褐色两相溶液。冷却至0℃，并加入硫光气(859mg,573μl,7.47mmol,Eq:1.1)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌过夜。TLC指示起始原料全部损耗。将反应混合物用二氯甲烷稀释，分离，并将水层用二氯甲烷再萃取(1x25mL)。合并有机层，用H2O(1x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将该深橙色油状物在25℃下真空干燥1小时。该油状物不经进一步纯化直接使用。N-氰基-N′-2′,6′-二氯联苯-4-基-氨基亚氨基硫代甲基氢碘酸甲基酯在250mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯-4′-异硫氰酸基联苯(1.841g,6.57mmol,Eq:1.00)与MeOH(12ml)混合，得到橙色混悬液。加入氰胺钠(421mg,6.57mmol,Eq:1.00)，并将反应物在氩气中于25℃下搅拌1.5小时。加入碘甲烷(1.87g,822μl,13.1mmol,Eq:2)，该反应物在5分钟内变为浅黄色混悬液。将该混合物在氩气中于25℃下搅拌44小时。过滤该混悬液，并将滤饼用甲醇洗涤。将产物真空干燥，得到1.74g(79％)所需产物，为灰白色粉末。MS+m/z:335.9/337.9(M+1)N3-2′,6′-二氯联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物258)在250mL圆底烧瓶中，将N-氰基-N′-2′,6′-二氯联苯-4-基-氨基亚氨基硫代甲基氢碘酸甲基酯(1.74g,5.17mmol,Eq:1.00)与乙醇(25ml)混合，得到灰白色混悬液。加入肼单水合物(2.59g,2.52ml,51.7mmol,Eq:10)，并将反应混合物加热至70℃持续1.5小时。浓缩至～5ml，用水(20ml)稀释，并搅拌20分钟。过滤，并将滤饼用水(～50ml)洗涤。将该固体在45℃真空干燥过夜，得到1.61g(97％)所需产物，为白色粉末。MS+m/z:320.0/321.9(M+1)N*5*-[3,5-二氯-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物259)将(E)-偶氮-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.08g,4.1mmol)加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.03,4.1mmol)和三苯基膦(902mg,4.1mmol)在THF(30mL)的溶液中。搅拌5分钟后，加入3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg,3.73mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将所得浆体过滤，并减压从滤液中除去全部挥发物。经柱色谱(5:1己烷:EtOAc)分离几乎纯形式的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。通过将该几乎纯的产物溶于EtOAc中并用1MNaOH洗涤两次、用盐水洗涤一次，以除去残余的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚。将有机相用MgSO4干燥。过滤，然后减压除去挥发物，得到纯的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(279mg,18.6％)。N*5*-[3,5-二氯-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物259)将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,0.64mmol)、N5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(208mg,0.64mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M,757μL,1.51mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(74.5mg,64.5mmol)。随后将反应混合物密封，并加热至135℃持续72小时。将反应混合物冷却，启封，并倒入饱和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。减压除去挥发物，得到褐色固体，从其中经柱色谱(15％EtOH在CHCl3中的溶液)分离得到3-[4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色泡沫。将该泡沫溶于10％HCl在CH3OH中的溶液，并搅拌1小时。蒸发挥发物，然后用乙醚研磨，得到N*5*-[3,5-二氯-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体(47mg,14％)。MH+＝419.03-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物260)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、3-(羟基甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(851mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.85g(48.1％)油状物。MH+390.03-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物260)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(241mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。将反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，从其中得到油状物{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物261)甲基-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(796mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.80g(46.7％)油状物。{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(化合物261)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和甲基-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(234mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。将反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(28mg,9.2％)。MH+493.0N*3*-[2,6-二氯-4′-(哌啶-4-基氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺,HCl盐(化合物262)在25mL圆底烧瓶中，室温下将1mL乙酰氯加入10mLMeOH中，将该溶液冷却至室温，加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,77.0μmol)中，将反应物在室温下搅拌2小时，滤出固体，得到产物28mg(80％),MH+419.0。N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺,HCl盐(化合物263)在25mL圆底烧瓶中，室温下将1mL乙酰氯加入10mLMeOH中，将该溶液冷却至室温,加入2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(23mg,46.6μmol)中,将反应物在室温下搅拌2小时，滤出固体，得到产物16mg(80％),MH+393.0。N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-吡咯烷-2-基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺,HCl盐(化合物264)在25mL圆底烧瓶中，室温下将1mL乙酰氯加入10mLMeOH中，将该溶液冷却至室温，加入2-(2-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg,56.2μmol)，将反应物在室温下搅拌2小时，滤出固体，得到产物25mg(95％),MH+433.0。N*3*-[2,6-二氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物265)在25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg,96.3μmol)与CH2Cl2(10.0ml)混合，得到浅黄色溶液，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌1小时，浓缩该溶液，加入CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3洗涤，滤出该固体，得到产物35mg(88％),MH+418.9。2-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物266)2-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(978mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.8g(42％)油状物。2-{2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物266)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(258mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入混悬液中。将反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(37mg,11.2％)。MH+534.0(R)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物267)(R)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、N-boc-l-脯氨醇(915mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.8g(46％)油状物。(R)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物267)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,841μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(97.2mg,84.1μmol,Eq:0.1)和(R)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(407mg,1.01mmol,Eq:1.2)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(465mg,3.37mmol,Eq:4)加入该混悬液中。将反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(40mg,8.6％)。MH+553.04-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物268)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(915mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.7g(38％)油状物。MH+403.94-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物268)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(45mg,14％)。MH+519.0N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物269)二甲基-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-胺在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(405mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.19g(14％)油状物。MH+292.1N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物269)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙胺(180mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(12.8mg,5％)。MH+406.9N*3*-[6-氯-4′-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物270)在25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(73mg,132μmol)与CH2Cl2(10.0ml)混合，得到浅黄色溶液，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌1小时，浓缩该溶液，加入CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3洗涤，滤出该固体，得到产物50mg(84％),MH+453.0。N*3*-[2,6-二氯-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺,HCl盐(化合物271)在25mL圆底烧瓶中，室温下将1mL乙酰氯加入10mLMeOH，将该溶液冷却至室温，(S)-3-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′二氯联苯-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg,89μmol)，将反应物在室温下搅拌2小时，滤出固体，得到产物15mg(38％),MH+404.9。N*3*-[2,6-二氯-4′-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物272)在25mL圆底烧瓶中，将(R)-2-((4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′二氯联苯-4-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg,135μmol)与CH2Cl2(10.0ml)混合，得到浅黄色溶液，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌1小时，浓缩该溶液，加入CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3洗涤，滤出该固体，得到产物33mg(58％),MH+418.9。(S)-3-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物273)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(241mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(53mg,16.9％)。N*3*-[2,6-二氯-4′-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物274)2-[4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(2.5g,9.54mmol,Eq:1.05)、(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(1.2g,9.09mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2g,9.09mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.4g,9.54mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到1.4g(46.1％)油状物。MH+335.0N*3*-[2,6-二氯-4′-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物274)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(500mg,1.55mol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(179mg,155μmol,Eq:0.1)和2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(517mg,1.55mmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(10ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(856mg,6.19mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(80mg,11.5％)。MH+449.9(R)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物275)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(500mg,1.55mmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(179mg,155μmol,Eq:0.1)和(R)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(937mg,2.32mmol,Eq:1.5)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(856mg,6.19mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(80mg,10％)。MH+518.9[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯(化合物276)[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将碳酸铯(5.92g,18.2mmol,Eq:2.00)、2-溴乙酸叔丁基酯(2.13g,10.9mmol,Eq:1.20)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2g,9.09mmol,Eq:1.00)与DMF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物搅拌过夜。加入CH2Cl2(50mL)，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥有机层，将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物2.5g(82％)[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙酸叔丁基酯(化合物276)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(400mg,1.24mol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(143mg,124μmol,Eq:0.1)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁基酯(828mg,2.48mmol,Eq:2.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(10ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(685mg,4.95mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(90mg,16.1％)。MH+449.8(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物277)(S)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.57g,6.00mmol,Eq:1.05)、(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.15g,5.71mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.26g,5.71mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.51g,6.00mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到1.4g(60％)油状物。(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物277)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(300mg,841μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(97.2mg,84.1μmol,Eq:0.1)和(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(407mg,1.01mmol,Eq:1.2)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(465mg,3.37mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(80mg,17.2％)。MH+553.1N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物278)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(172mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(30mg,12.3％)。MH+393.92-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、2-甲氧基乙醇(346mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.60g(48％)油状物。N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物278)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(172mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(30mg,12.3％)。MH+393.9N*3*-[6-氯-4′-(吡咯烷-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺,HCl盐(化合物279)在25mL圆底烧瓶中，室温下将1mL乙酰氯加入10mLMeOH中，将该溶液冷却至室温，加入4-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,77.0μmol)，将反应物在室温下搅拌2小时，滤出固体，得到产物17mg(60％),MH+452.9。(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物280)(S)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、N-boc-L-脯氨醇(915mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.84g(46％)油状物。(S)-2-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物280)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(375mg,929μmol,Eq:1.50)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(16mg,5％)。MH+519.0N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物281)4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、2-吗啉代乙醇(596mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.80g(53％)油状物。N*3*-[2,6-二氯-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物281)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(248mg,743μmol,Eq:1.20)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体(18mg,6.5％)。MH+448.93-[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-丙烷-1,2-二醇-二胺(化合物282)在25mL圆底烧瓶中，将化合物274即N3-(2,6-二氯-4′-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(70mg,155μmol)与CH2Cl2(10.0ml)混合，得到浅黄色溶液，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌1小时，浓缩该溶液，加入CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3洗涤，滤出该固体，得到产物54mg(85％),MH+411.7。N*3*-[2,6-二氯-4′-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物283)4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉在100mL圆底烧瓶中，将三苯基膦(1.25g,4.77mmol,Eq:1.05)、3-吗啉代丙-1-醇(596mg,4.54mmol,Eq:1.00)和4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)与THF(25.0ml)混合，得到无色混悬液。将反应物冷却至0℃，加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.2g,4.77mmol,Eq:1.05)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温，并搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.90g(57％)油状物。MH+348.1N*3*-[2,6-二氯-4′-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物283)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(215mg,619μmol,Eq:1.00)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。将反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体73mg,(26％)。MH+462.8N*3*-[2,6-二氯-4′-(吡啶-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物284)2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡啶在50mL圆底烧瓶中，将碳酸铯(2.96g,9.09mmol,Eq:2.00)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1g,4.54mmol,Eq:1.00)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(1.15g,4.54mmol,Eq:1.00)与DMF(20mL)混合，得到浅黄色混悬液。将反应物在室温下搅拌过夜，浓缩该溶液。将该化合物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物1.15g(81％)MH+312.0N*3*-[2,6-二氯-4′-(吡啶-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物284)在15mL密封瓶中，将N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(200mg,619μmol,Eq:1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(71.6mg,61.9μmol,Eq:0.1)和2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吡啶(289mg,929μmol,Eq:1.50)与1,4-二噁烷/H2O＝4/1溶液(6.67ml)混合，得到浅黄色混悬液。将碳酸钾(342mg,2.48mmol,Eq:4)加入该混悬液中。反应混合物用氩气脱气15分钟，并随后加热至140℃过夜。将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物，得到油状物，从其中经柱色谱分离该化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到灰白色固体21mg,(8％)。MH+426.9[4′-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯-联苯-4-基氧基]-乙酸(化合物285)在25mL圆底烧瓶中，将化合物2762-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′,6′-二氯联苯-4-基氧基)乙酸叔丁酯(40mg,89μmol)与CH2Cl2(10.0ml)混合，得到浅黄色溶液，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌1小时，浓缩该溶液，加入CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3洗涤，滤出该固体，得到产物12mg(33％),MH+393.8。N3-(2,6-二氯-4′-氟联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物286)2,6-二氯-4′-氟-4-硝基-联苯将1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(500mg,1.57mmol,Eq:1.00)、4-氟苯基硼酸(330mg,2.36mmol,Eq:1.5)、碳酸钠(420mg,3.96mmol,Eq:2.52)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(112mg,159μmol,Eq:0.101)在甲醇(2mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的溶液置于微波瓶中，并在110度加热30分钟。浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(60gAnalogix,100％己烷至5％EtOAc/己烷)，得到266mg(59％)所需产物，为白色固体。2,6-二氯-4′-氟-联苯-4-基胺将2,6-二氯-4′-氟-4-硝基联苯(647mg,2.26mmol,Eq:1.00)、铁(631mg,11.3mmol,Eq:5)和氯化铵(1.21g,22.6mmol,Eq:10)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应物经硅藻土过滤，并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将该溶液浓缩，并用乙酸乙酯分配。将有机萃取物用水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到579mg(100％)所需产物，为浅黄色胶状油状物。2,6-二氯-4′-氟-4-异硫氰酸基-联苯0℃下向2,6-二氯-4′-氟联苯-4-胺(421mg,1.64mmol,Eq:1.00)在DCM的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(352mg,1.97mmol,Eq:1.2)。将反应混合物逐渐加温至室温过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(40gAnalogix,100％己烷)，得到307mg(63％)所需产物，为无色油状物。(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-4′-氟联苯-4-基)异硫脲将甲醇钠(0.5M在甲醇中的溶液)(2.6mL,1.3mmol,Eq1.21)加入氰胺(50mg,1.19mmol,Eq:1.16)中。15分钟后，将该溶液加入2,6-二氯-4′-氟-4-异硫氰酸基联苯(307mg,1.03mmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中。1小时后，加入碘甲烷(295mg,130μl,2.08mmol,Eq:2.02)，并将反应物于室温下搅拌过夜，得到白色沉淀。将该沉淀过滤，并将固体吸附于硅胶上纯化(24gAnalogix,100％己烷至5％EtOAc/己烷)，得到225mg(62％)所需产物，为黄色固体。N3-(2,6-二氯-4′-氟联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物286)将(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-4′-氟联苯-4-基)异硫脲(220mg,621μmol,Eq:1.00)和肼(204mg,200μl,6.37mmol,Eq:10.3)在无水乙醇(6ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将反应混合物在硅胶上纯化(柱12g,二氯甲烷/甲醇100:0至80:20)。分离一个流分，并真空干燥，得到190mg(77％)所需产物，为含有15％w/w乙酸乙酯的泡沫。MS+m/z:338.0(M+H)+N3-(2,6-二氯-2′-氟联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物287)2,6-二氯-2′-氟-4-硝基-联苯将1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(800mg,2.52mmol,Eq:1.00)、2-氟苯基硼酸(528mg,3.77mmol,Eq:1.5)、碳酸钠(672mg,6.34mmol,Eq:2.52)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(179mg,255μmol,Eq:0.101)在甲醇(4mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液置于微波瓶中，并在110℃加热30分钟。浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(60gAnalogix,100％己烷至5％EtOAc/己烷)，得到575mg(80％)所需产物，为无色油状物。2,6-二氯-2′-氟-联苯-4-基胺将2,6-二氯-2′-氟-4-硝基联苯(575mg,2.01mmol,Eq:1.00)、铁(565mg,10.1mmol,Eq:5.03)和氯化铵(1.085g,20.3mmol,Eq:10.1)在甲醇/水中的溶液在50℃加热过夜。将反应物经硅藻土过滤，并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将该溶液浓缩，并用乙酸乙酯分配。将有机萃取物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗的残余物经色谱分离(40gAnalogix,10至20％EtOAc/己烷)，得到201mg(39％)所需产物，为紫色油状物。2,6-二氯-2′-氟-4-异硫氰酸基-联苯0℃下向2,6-二氯-2′-氟联苯-4-胺(201mg,785μmol,Eq:1.00)在DCM的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(168mg,942μmol,Eq:1.2)。将反应混合物逐渐加温至室温过夜。将反应物浓缩，并经色谱分离(24gAnalogix,100％己烷)，得到179mg(77％)灰白色固体。(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-2′-氟联苯-4-基)异硫脲将甲醇钠(0.5M在甲醇中的溶液)(1.5ml,750μmol,Eq:1.25)加入氰胺(30mg,714μmol,Eq:1.19)中。15分钟后，将该溶液加入2,6-二氯-2′-氟-4-异硫氰酸基联苯(179mg,600μmol,Eq:1.00)在甲醇(5mL)的溶液中。1小时后，加入碘甲烷(182mg,80μl,1.28mmol,Eq:2.13)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将该溶液吸附于硅胶上并纯化(12gAnalogix,85％己烷至45％EtOAc/己烷)，得到50mg(26％)所需产物，为白色固体。N3-(2,6-二氯-2′-氟联苯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物287)将(Z)-甲基N′-氰基-N-(2,6-二氯-2′-氟联苯-4-基)异硫脲(50mg,141μmol,Eq:1.00)和肼(51mg,50μl,1.59mmol,Eq:11.3)在无水乙醇(2ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将反应混合物在硅胶上纯化(柱4g,二氯甲烷/甲醇100:0到80:20)。分离一个流分，并真空干燥，得到40mg(72％)所需产物，为白色固体，含有14％w/w乙酸乙酯。MS+m/z:338.0(M+H)+N*3*-(4′-甲磺酰基-2-五氟硫-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物288)3-五氟硫-4-溴-苯胺向3-五氟硫苯胺(0.3g,1.37mmol,Eq:1.00)在二甲基亚砜(3.5ml)的混合物中分3部分历经3小时加入N-溴琥珀酰亚胺(270mg,1.52mmol,Eq:1.11)。1小时后，将反应混合物在10％亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水(3次)和盐水洗涤，然后吸附于硅胶(1.8g)上，并在硅胶上纯化(柱25g,己烷/乙酸乙酯95:5至60:40)。分离一个流分，并真空干燥，得到209mg(51％)所需产物，为黄色油状物。3-五氟硫-4-溴-异硫氰酸苯向3-五氟硫-4-溴-苯胺(260mg,872μmol,Eq:1.00)和碳酸钙(175mg,1.74mmol,Eq:2)在水(2ml)和二氯甲烷(2.00ml)的冷却的(0℃)混悬液中加入硫光气(110mg,73.3μl,960μmol,Eq:1.1)。反应混合物加温至室温，并剧烈搅拌24小时。加入1NHCl(2.0mL)调整pH至约3，并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附到硅胶(0.8g)上，并在硅胶上纯化(柱11g,己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离一个流分，并真空干燥，得到276mg(93％)所需产物，为无色油状物。(Z)-甲基N-3-五氟硫-4-溴-苯基-N′-氰基异硫脲向3-五氟硫-4-溴-异硫氰酸苯(270mg,794μmol,Eq:1.00)在无水甲醇(3ml)的溶液中加入氰胺一钠(53.4mg,834μmol,Eq:1.05)。将该浅黄色反应溶液在室温下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(225mg,110μl,1.59mmol,Eq:2)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该澄清反应混合物吸附于硅胶(0.8g)上，并在硅胶上纯化(硅胶11g,二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离一个流分，并真空干燥，得到207mg(66％)所需产物，为白色固体。N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺将(Z)-甲基N-3-五氟硫-4-溴-苯基-N′-氰基异硫脲(205mg,517μmol,Eq:1.00)和肼(166mg,162μl,5.17mmol,Eq:10)在无水乙醇(5ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将反应混合物吸附于硅胶(0.8g)上，并在硅胶上纯化(柱12g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到176mg(90％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:380.0(M+H)+N*3*-(4′-甲磺酰基-2-五氟硫-联苯-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物288)向N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(60mg,158μmol,Eq:1.00)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(63.1mg,316μmol,Eq:2)和四(三苯基膦)钯(0)(14.6mg,12.6μmol,Eq:0.08)的混合物中加入脱气的(超声下通入氮气)无水二噁烷(1000μl)和脱气的(超声下通入氮气)碳酸钾2M水溶液(158μl,316μmol,Eq:2)。将该混合物密封，在100℃搅拌16小时。将反应混合物吸附于硅胶(0.6g)上，并在硅胶上纯化(柱12g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到50mg黄色固体。将该固体经反相HPLC进一步纯化，得到11mg(15％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:456.1(M+H)+N-3-[2,6-二氯-4′-(1,1-二氧代-1,6-异噻唑烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物289)2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-异噻唑烷1,1-二氧化物向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3g,13.7mmol,Eq:1.00)在无水二氯甲烷(90ml)和三乙胺(1.66g,2.29ml,16.4mmol,Eq:1.2)的冷却的(冰浴)混合物中缓慢加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(2.55g,1.75ml,14.4mmol,Eq:1.05)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水(3次)，然后用盐水洗涤。随后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到6.19g白色固体。将该白色固体溶于无水二甲基甲酰胺(100ml)中，并冷却至0℃(冰浴)。分4部分(各200mg)历经1小时30分钟加入氢化钠在油中的溶液(800mg,20.0mmol,Eq:1.46)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在乙酸乙酯中稀释，用HCl0.1N、水(3次)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并真空干燥，得到3.3g固体。将该固体在硅胶上纯化(柱120g，二氯甲烷/乙酸乙酯1:0至90:10)。分离一个流分，并真空干燥，得到590mg(13％)所需产物，为白色固体。N-3-[2,6-二氯-4′-(1,1-二氧代-1,6-异噻唑烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物289)向N3-(4-溴-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体2)(100mg,310μmol,Eq:1.00)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-异噻唑烷1,1-二氧化物(150mg,464μmol,Eq:1.5)和四(三苯基膦)钯(0)(28.6mg,24.8μmol,Eq:0.08)的混合物中加入脱气的(超声下通入氮气)无水二噁烷(1.96ml)和脱气的(超声下通入氮气)碳酸钾水溶液(2M,310μl,619μmol,Eq:2)。将反应混合物密封，并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物吸附于硅胶(0.6g)上，并在硅胶上纯化(柱12g,二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到119mg黄色固体。将该黄色固体经反相HPLC进一步纯化(CN柱)。分离一个流分，得到16mg(12％)所需产物，为褐色固体。MS+m/z:439.1(M+H)+N-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺(化合物290)4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺向3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(3.25g,16.6mmol,Eq:1.00)在二甲基亚砜(43.4ml)的混合物中历经2小时30分钟分5批加入N-溴琥珀酰亚胺(3.11g,17.4mmol,Eq:1.05)(每30分钟622mg)。最后一次添加2小时后，将反应混合物在10％亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸钠水溶液、水(3次)和盐水洗涤，然后吸附于硅胶(6g)上，并在硅胶上纯化(柱120g,己烷/乙酸乙酯90:10至65:35)。分离一个流分，并真空干燥，得到4.36g(96％)黄色固体。MS+m/z:275.8(M+H)+N-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺将4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(573mg,2.09mmol,Eq:1.00)、3-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸(529mg,2.46mmol,Eq:1.18)和四(三苯基膦)钯(0)(211mg,183μmol,Eq:0.0875)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的二噁烷(6.87ml)(超声下通入氮气)和脱气的(超声下通入氮气)2M的碳酸钠水溶液(1.83ml,3.66mmol,Eq:1.75)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶(2g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶40g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。分离一个流分，并真空干燥，得到574mg(75mg)所需产物，为黄色固体。MS+m/z:365.0(M+H)+N-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺向N-(4′-氨基-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺(570mg,1.56mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(313mg,3.13mmol,Eq:2)在二氯甲烷(3.38ml)和水(3.38ml)的冷却的(0℃)混悬液中加入硫光气(198mg,131μl,1.72mmol,Eq:1.1)。将反应混合物加温至室温，并剧烈搅拌16小时。加入1NHCl调整pH至约2。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用水、然后用盐水洗涤，并在硅胶上纯化(柱24g,二氯甲烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离一个流分，并真空干燥，得到565mg(89％)所需产物，为无色油状物。(E)-甲基N-2-氯-3′-(甲基磺酰胺基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲向N-(2′-氯-4′-异硫氰酸基-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺(560mg,1.38mmol,Eq:1.00)在无水甲醇(5ml)的溶液中加入氰胺一钠(92.5mg,1.45mmol,Eq:1.05)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(408mg,200μl,2.87mmol,Eq:2.09)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟，然后吸附于硅胶(1g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶24g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至60:40)。分离一个流分，并真空干燥，得到436mg(68％)所需产物，为黄色泡沫。N-(4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-6′-(三氟甲基)联苯-3-基)甲磺酰胺(化合物290)向(E)-甲基N-2-氯-3′-(甲基磺酰胺基)-6-(三氟甲基)联苯-4-基-N′-氰基异硫脲(100mg,216μmol,Eq:1.00)在无水乙醇(1.58ml)的混悬液中加入肼(69.2mg,67.8μl,2.16mmol,Eq:10)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时30分钟，然后吸附于硅胶上(0.5g)，并在硅胶上纯化(柱12g，二氯甲烷/甲醇100:0至75:25)。分离一个流分，并真空干燥，得到86mg(89％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:446.9(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-氟-N-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺(化合物291)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(130mg,365μmol,Eq:1.00)、3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸[849833-86-9](97.0mg,492μmol,Eq:1.35)和四(三苯基膦)钯(0)(37.9mg,32.8μmol,Eq:.09)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的无水二噁烷(1.2ml)(超声下通入氮气)和脱气的(超声下通入氮气)2M碳酸钠水溶液(365μl,729μmol,Eq:2)。将反应混合物密封，并在105℃下搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶(1g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶12g，二氯甲烷/甲醇98:2至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到73mg(47％)所需产物，为褐色固体.MS+m/z:429.0(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-氟-N-甲基-6′-(三氟甲基)联苯-3-甲酰胺(化合物292)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol,Eq:1.00)、4-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸[874219-19-9](149mg,757μmol,Eq:1.35)和四(三苯基膦)钯(0)(64.8mg,56.1μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的无水二噁烷(2ml)(超声下通入氮气)和脱气的(超声下通入氮气)2M碳酸钠水溶液(600μl,1.2mmol,Eq:2.14)。将该混合物密封，并在105℃下搅拌18小时。反应混合物吸附于硅胶(1g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶24g，二氯甲烷/甲醇98:2至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到95mg(40％)所需产物，为褐色固体。MS+m/z:428.9(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-3-氟-N-(2-羟基乙基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺(化合物293)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol,Eq:1.00)、3-氟-4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基硼酸[874289-21-1](172mg,757μmol,Eq:1.35)和四(三苯基膦)钯(0)(64.8mg,56.1μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的无水二噁烷(1.85ml)(超声下通入氮气)和脱气的(超声下通入氮气)2M碳酸钠水溶液(561μl,1.12mmol,Eq:2)。将反应混合物密封，并在105℃下搅拌18小时。反应混合物吸附于硅胶上(1g)，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶24g，二氯甲烷/甲醇97:3至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到106mg(41％)所需产物，为褐色固体。MS+m/z:458.9(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-4-氟-N-(2-羟基乙基)-6′-(三氟甲基)联苯-3-甲酰胺(化合物294)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol,Eq:1.00)、4-氟-3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基硼酸[874219-25-7](172mg,757μmol,Eq:1.35)和四(三苯基膦)钯(0)(64.8mg,56.1μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的无水二噁烷(1.85ml)(超声下通入氮气)和脱气的(超声下通入氮气)2M碳酸钠水溶液(561μl,1.12mmol,Eq:2)。将反应混合物密封，并在105℃下搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶(1g)上，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶24g，二氯甲烷/甲醇97:3至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到99mg(39％)所需产物，为黄色半固体固体。MS+m/z:458.9(M+H)+4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(环氧丙烷-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物295)4-溴-N-(环氧丙烷-3-基)苯磺酰胺向环氧丙烷-3-胺(190mg,2.6mmol,Eq:1.3)和三乙胺(504mg,700μl,4.98mmol,Eq:2.49)在二氯甲烷(10ml)的冷却的(0℃)混合物中加入4-溴苯-1-磺酰氯(511mg,2mmol,Eq:1.00)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用HCl1N、水和盐水洗涤，然后真空浓缩。将残余物吸附于硅胶(1g)上，并在硅胶上纯化(硅胶24g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离一个流分，并真空干燥，得到360mg(62％)所需产物，为白色固体。N-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺将4-溴-N-(环氧丙烷-3-基)苯磺酰胺(360mg,1.23mmol,Eq:1.00)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(782mg,3.08mmol,Eq:2.5)、乙酸钾(544mg,5.55mmol,Eq:4.5)和二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(90.2mg,123μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的(超声下通入氮气)无水二噁烷(8ml)。将该混合物在密封瓶中于80℃下搅拌18小时。反应混合物吸附于硅胶上(2g)，浓缩，并在硅胶上纯化(硅胶40g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离一个流分，并真空干燥，得到347mg(83％)所需产物，为白色固体。4′-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2′-氯-N-(环氧丙烷-3-基)-6′-(三氟甲基)联苯-4-磺酰胺(化合物295)将N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(中间体1)(200mg,561μmol,Eq:1.00)、N-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(257mg,757μmol,Eq:1.35)和四(三苯基膦)钯(0)(64.8mg,56.1μmol,Eq:0.1)的混合物脱气(真空/氮气循环)，然后加入脱气的(超声下通入氮气)无水二噁烷(2ml)和脱气的(超声下通入氮气)2M碳酸钠水溶液(600μl,1.2mmol,Eq:2.14)，并将反应混合物密封，并在100℃下搅拌18小时。将反应混合物吸附于硅胶上(1g)，浓缩，并在硅胶上纯化(柱24g，二氯甲烷/甲醇95:5至65:35)。分离一个流分，并真空干燥，得到130mg黄色固体。将该固体经反相HLPC进一步纯化，得到108mg(39％)所需产物，为灰白色固体。MS+m/z:488.9(M+H)+生物学实施例使用假型HCV颗粒(HCVpp)报告蛋白试验测定化合物的HCVGT1b和GT1a进入抑制活性。用于生成假型病毒颗粒的哺乳动物表达质粒。通过将编码HCV核心蛋白的最后60个氨基酸和HCVE1和E2蛋白所有氨基酸的核酸克隆至pcDNA3.1(+)载体中，构建表达GT1aH77株(ProcNatlAcadSciUSA199794:8738-43)或GT1bCon1株(Science1999285:110-3)的HCVE1和E2包膜蛋白的质粒。表达水疱性口炎病毒的糖蛋白G(VSVG)的质粒pVSV-G来自Clontech(目录号631530)。基于包膜缺陷的pNL.4.3.Luc-R-.E-载体(Virology1995206:935-44)通过进一步删除HIV包膜蛋白的一部分来修饰表达荧火虫荧光素酶报告蛋白基因的HIV包装构建体。在瞬时转染的HEK-293T细胞中假型病毒颗粒的生成。从瞬时转染的HEK-293T细胞(ATCC目录号CRL-573)生成假型HCVGT1a和GT1b颗粒(HCVpp)和假型VSVG颗粒(VSVpp)。为生成HCVpp，用等量的表达HCV包膜蛋白的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶(Polysciences目录号23966)作为转染试剂转染HEK-293T细胞。为生成VSVpp，用等量的表达VSVG的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶转染HEK-293T细胞。转染24小时后，用补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen目录号25030-081)的新鲜的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)替换含转染混合物的细胞培养基。转染后48小时收集上清液，并经无菌的0.45μm过滤器过滤。将上清液的等分试样冷冻，并在-80℃存储直至使用。通过流式细胞仪使用FITC-标记的CD81抗体JS-81(BDBiosciences目录号561956)分选来富集具有高CD81表达水平的Huh7-高CD81细胞以允许更有效的HCV进入。将Huh7-高CD81细胞在杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)中培养。该培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)。将细胞保持在37℃、潮湿的的5％CO2气氛下。在Huh7-高CD81细胞中化合物的HCVpp进入抑制活性的测定。将Huh7-高CD81细胞以8000细胞/孔的细胞密度接种于96孔板中(PerkinElmer,目录号6005660)。将细胞铺于100μl补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I,Invitrogen目录号10569-010)中。使细胞在37℃和5％CO2平衡24小时，在这时加入化合物和假型病毒。在试验当天，将HCVpp等分试样在37℃水浴中解冻，并保持在4℃直至使用。将化合物(或作为对照的介质)在含有2％DMSO和2％青霉素/链霉素的DMEM-GlutamaxTM-I中以3倍系列稀释进行稀释。将每个培养孔中的100μl铺板培养基除去，随后加入50μl化合物稀释液和50μl解冻的HCVpp。在化合物和HCVpp添加72小时后，根据生产商说明使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为，与没有化合物时的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报告蛋白的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量-响应数据的非线性拟合来测定。在Huh7-高CD81细胞中化合物选择性的测定。以与HCVpp检测中的相同的模式，设置Huh7hCD81细胞检测板和化合物稀释液。细胞接种24小时后，将解冻的VSVpp在补充有10％胎牛血清的DMEM-GlutamaxTM-I中稀释800倍。在从培养孔中除去细胞铺板培养基后，将50μl化合物稀释液和50μl稀释的VSVpp加入各孔中。在化合物和HCVpp添加72小时后使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为，与没有化合物时的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报告蛋白的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量-响应数据的非线性拟合来测定。如果最大抑制百分比低于90％且高于70％，则EC50是近似值。在下面的表II中可以找到代表性的试验数据:表II.出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当由随后所附的权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围来确定。本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物都被全部引入本文作为参考用于所有的目的，其程度如同每一篇专利、专利申请或出版物被单独指明引入本文作为参考一样。