更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:
根据本发明的方法得到的式(I)的化合物可用于合成阿戈美拉汀或式 (II)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺:
阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理性质。
实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。
已经在欧洲专利EP 0 447 285和EP 1 564 202中对阿戈美拉汀、其制备以及其在治疗中的应用进行了描述。
考虑到该化合物的药用价值，能够从经济的且容易获得的原料起始、以一种有效的合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。
专利说明书EP 0 447 285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步骤来制备阿戈美拉汀。然而，当转化为工业工模时，该方法的实施很快出现了困难。
文献描述了从8-氨基-萘-2-醇起始经5个步骤制备7-甲氧基-萘-1-甲醛 (Kandagatla等人,Tetrahedron Lett.2012,53,7125-7127)。还描述了从7- 甲氧基-四氢萘酮起始经4个步骤制备7-甲氧基-萘-1-甲醛(Garipati等人, Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,1421-1426)。然而，7-甲氧基-1-四氢萘酮和8-氨基-萘-2-醇是昂贵的原料，因此对新的合成途径、尤其是从较低成本的试剂起始的新的合成途径的探索仍在继续。
申请人继续其研究，并开发了一种新的工业合成方法，这种方法从较低成本、且更容易获得的原料起始，以可重现的方式并且不需要进行费力的纯化获得了阿戈美拉汀，所获得的阿戈美拉汀具有与其作为药物活性成分的应用相符的纯度。
更尤其是，本申请人现已开发了一种新的工业合成方法，该方法使得使用7-甲氧基-萘-2-醇作为原料、以可重现的方式、且无需费力的纯化地获得7-甲氧基-萘-1-甲醛成为可能。这种新的原料具有以下优点：简单且可容易地以较低成本大量获得该原料。7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入——以工业观点而言该步骤总是成为问题。
更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:
其特征在于使用式(III)的7-甲氧基-萘-2-醇进行反应
在式(III)的化合物的1位进行甲酰化反应，得到式(IV)的化合物:
将该式(IV)化合物进行磺酰化反应，得到式(V)的化合物:
其中R表示-CH3、-(CH2)2-CH3、-CF3或甲苯基；
该式(V)的化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应，得到式 (I)的化合物，其以固体形式被分离。
式(III)的化合物是商购可得的或技术人员使用常规的或文献中描述的化学反应容易获得的。
R优选地表示-CH3或甲苯基。
在本发明的方法中，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括：在苯胺的存在下原甲酸乙酯起作用，随后水解得到的中间体亚胺。
在本发明的方法中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括通过磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用进行的磺酰化步骤。在一个优选的实施方案中，该磺酰化步骤通过磺酰氯、尤其是甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的作用进行。
在本发明的方法中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在过渡金属和还原剂的存在下的脱氧步骤。
优选地，过渡金属为镍、钯或铂。所述过渡金属可以是盐形式或单质形式。优选地，所述过渡金属盐为镍盐或钯盐、更优选钯盐。
有利地，还原剂为氢化物诸如硼氢化钠或氢化铝锂；或氨基硼烷诸如二甲胺硼烷；或烷氧基硅烷诸如二甲氧基甲基硅烷；或烷基硅烷诸如三乙基硅烷；或碱土金属诸如镁；或H2。优选地，还原剂为H2，其直接以其气态形式使用或可通过分解甲酸铵间接获得。还原剂优选为通过分解甲酸铵得到的H2。
根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在镍、尤其是镍盐以及氢化物、优选硼氢化钠的存在下的脱氧步骤。
根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在钯和H2的存在下的脱氧步骤。
根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在钯和碱土金属、优选镁的存在下的脱氧步骤。
有利地，将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物的反应在二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯中进行、更优选在二甲基甲酰胺中进行。
优选地，将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物的反应在25℃至110℃进行、更尤其在40℃至95℃进行。
根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在过渡金属、还原剂和配体的存在下的脱氧步骤。
所述配体可以是膦配体或二氨基碳烯配体、更优选膦配体、且更具体而言，为1,3-双(二苯膦基)丙烷或(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基磷烷)((9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane))。
对于所述工业合成方法而言，一个有利的变通方案包括：进行式(IV) 的化合物转化来直接形成式(I)的化合物，所述磺酰化反应和所述脱氧反应 (在过渡金属的存在下)作为"一锅法"操作进行。
该方法由于以下原因尤其有利:
-其使得从简单和低成本原料起始、以工业规模、良好收率得到式(I)的化合物成为可能；
-其使得避免芳构化反应成为可能，因为起始物质内存在萘环系统；
-其使得从7-甲氧基-萘-2-醇起始、以减少的步骤得到阿戈美拉汀成为可能。
根据本发明的方法得到的式(V)的化合物是新的化合物，且在阿戈美拉汀和式(I)的化合物的合成中可用作中间体。
优选地式(V)的化合物为以下化合物:
-4-甲基苯磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯；
-甲磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯。
随后将由此得到的式(I)的化合物进行一系列的常规的化学反应(例如: 将醛还原为伯醇，氰化、还原并乙酰化得到的伯胺)，得到式(II)的阿戈美拉汀。
下文的实施例阐述本发明但不以任何方式限制本发明。
为恰当地验证该反应路线，将合成中间体进行系统分离并表征。然而，通过限制分离的中间体的数量来相当大地优化操作是可能的。
通过常规波谱技术确认所述化合物的结构:质子NMR(s＝单峰；d＝双峰；dd＝双双峰)；碳NMR(s＝单峰；d＝双峰；q＝四重峰)。
实施例1:7-甲氧基萘-1-甲醛
2-羟基-7-甲氧基萘-1-甲醛
将7-甲氧基-萘-2-醇(3.5g；20.11mmol)、原甲酸乙酯(3.51mL；21.12 mmol)和苯胺(1.83mL；20.11mmol)加入装备有冷凝器的烧瓶中。在回流下搅拌20小时并冷却后，将固体在2M盐酸的乙醇溶液(20mL)中研磨。在60℃搅拌30分钟并冷却后，通过过滤收集固体，然后用水洗涤，通过与乙醇一起共沸蒸馏而干燥，并未经任何其他纯化地直接使用(2.95g； 73％)。
13.17(s,1H)；10.74(s,1H)；7.88(d, J＝9.1Hz,1H)；7.69(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝2.4Hz,1H)；7.07(dd, J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.97(d,J＝9.1Hz,1H)；3.95(s,3H)。
4-甲基苯磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯
向以上步骤A的产物(1g；4.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(826μL；5.94mmol)和甲苯磺酰氯(0.99g；5.2mmol)。搅拌24 小时后，将溶剂蒸发掉，然后将残余物溶于水/乙酸乙酯的混合液中。将有机相用稀盐酸溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，得到粗制的产物，通过从热的乙酸乙酯中再结晶将其纯化，得到标题产物(1.132g；65％)。
147-148℃。
10.41(s,1H)；8.68(d,J＝2.6Hz, 1H)；7.95(d,J＝8.9Hz,1H)；7.74(d,J＝8.2Hz,2H)；7.72(d,J＝8.9Hz, 1H)；7.33(d,J＝8.2Hz,2H)；7.19(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H)；7.15(d,J＝ 8.9Hz,1H)；3.93(s,3H)；2.45(s,3H)。
190.3(d)；161.5(s)；154.3(s)；146.4 (s)；136.4(d)；132.8(s)；131.5(s)；130.3(2x d)；129.9(d)；128.6(2x d)； 127.8(s)；121.5(s)；120.1(d)；118.6(d)；104.1(d)；55.6(q)；21.9(q)。
7-甲氧基萘-1-甲醛
将以上步骤B的产物(356mg；1mmol)、醋酯钯(4.5mg；0.02mmol)、1,3-双(二苯膦基)丙烷(8.2mg；0.02mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺 (556μL；4mmol)和甲酸(150μL；4mmol)加入烧瓶中，所述烧瓶置于烘箱中，并用氩气净化。将烧瓶置于加热至90℃的加热浴中达1.5小时。冷却后，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并将有机相用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经中性氧化铝过滤来纯化，得到标题产物(139mg；75％)。
65-67℃。
10.29(s,1H)；8.75(d, J＝2.6Hz,1H)；7.99(d,J＝8.1Hz,1H)；7.9(d,J＝7.1Hz,1H)；7.77(d,J ＝8.9Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.1和7.1Hz,1H)；7.23(dd,J＝8.9和2.6Hz, 1H)；3.98(s,3H)。
194.1(d)；160.7(s)； 138.3(d)；135.1(d)；132.2(s)；130.2(s)；129.9(d)；129.3(s)；122.5(d)； 119.8(d)；103.6(d)；55.6(q)。
实施例2:7-甲氧基萘-1-甲醛
甲磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯
向实施例1的步骤A中得到的化合物(300mg；1.485mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(250μL；1.782mmol)和甲磺酰氯(120 μL)。搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉，并将残余物溶于乙酸乙酯/水的混合液中。将有机级分用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂，无需纯化得到洁净的标题产物(416mg；95％)。
10.74(s,1H)；8.72(d,J＝2.4Hz, 1H)；8.03(d,J＝8.9Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.36(d,J＝8.9Hz, 1H)；7.22(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；3.97(s,3H)；3.32(s,3H)。
190.4(d)；161.6(s)；153.2(s)；136.8 (d)；133.1(s)；130.0(d)；128.0(s)；121.6(s)；120.3(d)；118.2(d)；104.0 (d)；55.7(q)；38.5(q)。
7-甲氧基萘-1-甲醛
根据实施例1的步骤C中描述的方法，从以上步骤A的产物起始且在 90℃反应4小时，而不是1.5小时，得到标题产物(84％)，。
65-67℃。
10.29(s,1H)；8.75(d, J＝2.6Hz,1H)；7.99(d,J＝8.1Hz,1H)；7.9(d,J＝7.1Hz,1H)；7.77(d,J ＝8.9Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.1和7.1Hz,1H)；7.23(dd,J＝8.9和2.6Hz, 1H)；3.98(s,3H)。
194.1(d)；160.7(s)； 138.3(d)；135.1(d)；132.2(s)；130.2(s)；129.9(d)；129.3(s)；122.5(d)； 119.8(d)；103.6(d)；55.6(q)。
实施例3:7-甲氧基萘-1-甲醛
在用氩气净化的烧瓶中，将氢化钠(60％；17mg；0.415mmol)分若干批加入7-甲氧基-萘-2-醇(70mg；0.35mmol)在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。在环境温度搅拌30分钟后，然后分若干批加入甲苯磺酰氯(190.5 mg；0.36mmol)。在环境温度搅拌4小时后，加入1,3-双(二苯膦基)丙烷(7.1 mg；0.017mmol)、醋酯钯(3.9mg；0.073mmol)、三乙胺(192μL；1.38mmol) 和甲酸(150μL；4mmol)，并将该反应混合液在90℃加热1.5小时。冷却后，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并将有机相用1M盐酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经中性氧化铝过滤(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(61.6mg；95％)。
65-67℃。