本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伊马替尼的合成方法。
背景技术：
伊马替尼，英文名为imatinib,化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺，结构式如下：
其甲磺酸盐商品名为Gleevec，是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的第一个以癌细胞作用机理为理论指导设计的抗癌药物。2001年5月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为口服抗癌新药上市，用于治疗慢性骨髓性白血病。2002年2月，FDA又批准它作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
Novartis申请的美国专利US5521184公开了伊马替尼及其药学上可接受的盐，以及包含伊马替尼在内的通式化合物的制备方法。使得伊马替尼的获得成为可能。在此之后，许多文献和专利对伊马替尼的制备方法进行了不断的探索研究。如CN200710067344.4、CN200810033189.9、CN200780039244.9、CN201010283894.1、CN201010274002.1、WO2008130944、US20060173182等，这些专利从不同途径制备了伊马替尼。
与本发明比较相关的有专利WO2004108699，其制备方法是将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在20～40℃反应，然后采用氯仿萃取3次，合并有机相，5％氢氧化钠水溶液洗涤有机相2次，浓缩后采用乙酸乙酯重结晶得到伊马替尼，操作过程非常繁琐。在此温度范围内进行反应时，副反应明显，反应收率很低(61％)。
其次是文献《伊马替尼合成工艺的改进》(昌盛，陈娜，董金华，沈阳药科大学学报，2010，Vol 27(5)，其公开的方法与WO2004108699类似，在室温下进行反应，需要使用催化剂碘化钾，采用氯仿萃取3次，5％氢氧化钠水溶液洗涤有机相3次，浓缩后采用乙酸乙 酯重结晶得到伊马替尼，其收率为61％。不仅操作繁琐，还需要使用催化剂，并且收率很低。
再其次是《Acid-Base Profiling of Imatinib(Gleevec)and Its Fragments》公开的方法是在乙腈体系中，以4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料，加热回流6小时。之后进行浓缩，冷却至0℃，过滤，使用乙腈进行重结晶得到伊马替尼，收率也很低，仅为68％。
专利CN201110092869.X实施例2公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，以4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料，在-5℃下，加入N-甲基哌嗪，在-5～0℃下反应4小时，把反应液滴加到水和无水乙醇的混合溶剂中析晶得到产品伊马替尼。事实上，该方法经本领域技术人员反复验证，并没有得到产品。
所以，使用4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料制备伊马替尼的方法还存在收率低、操作复杂的缺点。急切需要寻找一种操作简单、收率高、质量好的伊马替尼的制备方法。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种高纯度伊马替尼的制备方法，主要解决现有以4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料制备伊马替尼的方法还存在的收率低、操作复杂的缺点。
本发明所述的高纯度伊马替尼是指反应产物纯度98％以上，精制产物纯度99.9％以上。
术语说明：粒度d(0.5)是指50％的检测样品的粒度。
本发明的技术方案如下：
一种伊马替尼的合成方法，步骤如下：
将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤30μm的碳酸钾，N-甲基哌嗪，60～110℃反应，反应完毕，冷却至室温加水析晶，过滤，干燥得到伊马替尼，纯度大于98.5％。
根据本发明，优选的，所述4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1～1.12；4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺与碳酸钾的摩尔比为1:1～2。
根据本发明，优选的，所述的反应温度为70～90℃。优选反应温度为80℃。
根据本发明，所述的加水析晶是以水为析晶溶剂，加水的量是N，N-二甲基甲酰胺的4～ 7倍体积，优选的，加水的量是N，N-二甲基甲酰胺的4～6倍体积。
本发明伊马替尼的制备方法路线如下：
本发明提供的伊马替尼的制备方法，通过控制碳酸钾的粒度，将以上反应得到的伊马替尼进行精制得纯度99.9％以上的伊马替尼纯品。本发明精制步骤如下：将反应得到的伊马替尼加入到乙醇中，回流溶解，降温至0～5℃，过滤，干燥，得伊马替尼纯品，纯度99.9％以上。收率达到97％以上。降低了后续产品精制的难度，有利于获得高纯度的伊马替尼，最大单个杂质不超过0.05％，而且，操作简单，后处理方便，适合工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例中的4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺原料根据相关文献的方法制得，其他试剂可以市售购得。
实施例1
伊马替尼粗品的制备：将200g化合物4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺加入到1.5L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入64.3g碳酸钾(d(0.5)为30μm)和46.6g N-甲基哌啶，70℃反应，5小时TLC检测反应完全，降至室温，加入7.5L纯化水，过滤，干燥，得到伊马替尼粗品228g,收率99％，纯度98.74％。
伊马替尼粗品的精制：将得到的伊马替尼228g加入到800ml乙醇中，回流溶解，降温至0～5℃，过滤，干燥，得到伊马替尼224.1g,收率97.5％。最大单杂含量为0.04％。
实施例2
伊马替尼粗品的制备：将200g化合物4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺加入到1.8L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入86.9g碳酸钾(d(0.5)为20μm)和51g N-甲基哌啶，80℃反应，4.5小时TLC检测反应完全，降至室温，加10.8L纯化水，过滤，干燥，得到伊马替尼粗品228.5g,收率99.2％，纯度98.76％。
伊马替尼粗品的精制：将得到的伊马替尼228.5g加入到800ml乙醇中，回流溶解，降温至0～5℃，过滤，干燥，得到伊马替尼224.3g,收率97.52％。
实施例3
伊马替尼粗品的制备：将200g化合物4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺加入到2.1L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入96.4g碳酸钾(d(0.5)为20μm)，90℃反应，4小时TLC检测反应完全，降至室温，加10.8L纯化水，过滤，干燥，得到伊马替尼粗品216.1g,收率94.4％，纯度98.25％。
伊马替尼粗品的精制：将得到的伊马替尼216.1g加入到780ml乙醇中，回流溶解，降温至0～5℃，过滤，干燥，得到伊马替尼214.7g,收率93.39％。